文摘
背景和目标很差的结果尽管静脉溶栓(溶)和机械血栓切除术(MT)发生在大约4缺血性中风患者和高物流和经济负担。我们旨在开发和验证一个多变量预测模型来识别徒劳的血管再通治疗(FRTs)患者接受治疗。
方法病人从一个前瞻性收集观察注册一个学术中风中心处理太溶和/或被包括在内。数据集分为训练(N = 1808, 80%)和内部验证(N = 453, 20%)队列。我们使用梯度推动机器学习决策树模型后再归责的32个变量进入预测FRT定义为改良Rankin规模在5 - 6 3个月。我们报告功能的重要性,能力歧视,校准和决策曲线分析。
结果共有2261名患者的年龄中位数(四分位范围)75年(64 - 83年),46%为女性,平均NIH卒中量表9(4-17),仅34%溶,桥接包括太孤单,41%和25%。总的来说,539例(24%)有FRT,通常仅在MT(34%)比独自行动脉(11%)。功能重要性确定临床变量(中风的严重程度、年龄、活跃的癌症,中风发作前的残疾),实验室值(葡萄糖、c反应蛋白、肌酐)成像生物标记(白质hyperintensities)和onset-to-admission时间最重要的预测因子。最后的预测模型是歧视性的3个月FRT(曲线下的面积0.87,95%可信区间0.87 - -0.88)和有很好的校准(荆棘0.12,0.11 - -0.12)。整体性能温和(F1-score 0.63±0.004),和决策曲线分析表明,治疗高意味着净效益低阈值(0.8)。
结论这FRT预测模型可以帮助共享决策和紧急设置识别最相关的特征。尽管它可能特别有用在低资源医疗保健设置,进一步整合多方面的变量有必要进一步提高预测的性能。
术语表
- AIS=
- 急性缺血性中风;
- AUC=
- 曲线下的面积;
- c反应蛋白=
- c反应蛋白;
- FRT=
- 徒劳的血管再通治疗;
- 行=
- 静脉溶栓;
- 毫升=
- 机器学习;
- 太=
- 机械血栓切除术;
- 中华民国=
- 接受者操作特性
即使优秀的机械血栓切除术的疗效(MT)治疗急性缺血性中风的大舰艇(AIS), 5例1的随机对照试验1和1 3例在实际设置2非常贫困的长期结果(改良Rankin规模(夫人)5 - 6 90天),尽管技术上成功的干预。徒劳的干预这个术语是阐明这个问题。3,- - - - - -,5同样,1在5患者接受静脉溶栓(溶)已经非常贫穷的长期结果尽管最好的治疗老年患者的患病率更高。6
鉴于通知共享决策的必要性和高社会和健康治疗的经济负担,需要证明太仍然(成本)有效的徒劳的血管再通治疗高危患者(FRTs)。4,7虽然个别病人的偏好可能不同,中风幸存者的5年质量调整寿命达到5是夫人最小(0.06)。8,- - - - - -,10几个临床和影像相关生物标志物FRT已确定。4,11,- - - - - -,18然而,开发的模型太不足以可靠地告知病人和代理和指导患者个体的决策。19,- - - - - -,22除了先生预测工具,23可用于溶病人发生桥接,没有模型IVT-only病人没有完成血管内试验标准的上下文中了当代太。一个可靠的预测算法来识别患者会有FRT变量可以在基准是失踪。这种算法需要现实地告知病人和代理治疗的潜在风险/效益和促进patient-oriented明智的决定(例如,扣缴最大治疗如果先进的指示状态,病人不愿忍受严重依赖)。此外,因为在一些国家,MT和人才是有限的,24但随着上升的压力和工作量,25可靠的FRT预报可以容纳不断增长的需求,增加了医疗费用。
我们假设的组合几个临床、实验室、成像和工作流变量将使准确预测FRT溶和MT更好的通知后共同决策,甚至可能为了避免徒劳的疗法。此外,我们想要执行的内部验证开发模型,分析最后的临床效用模型,并分析潜在的差异之间的FRT预测患者,没有可检测血管闭塞。
方法
本研究坚持透明报告个人的多变量预测模型诊断或预后判断语句。26,27
我们从注册表包括连续成人患者中诊断和处理和/或太2015年1月至2020年10月,排除患者缺失的结果在3个月(12%,n = 322)。患者缺失的结果有一个稍差预后资料与中风的严重程度更高,更短暂性脑缺血发作史,onset-to-admission更长时间和更频繁的MT(见eTable 1,links.lww.com/WNL/C129完整的比较)。患者接受溶,太孤单,或者一个组合(桥接方法)。在我们的中心,我们有一个自由的方法诊断和/或执行治疗也在边缘太指标如中风严重性较低,远端遮挡,长时间窗口,和中风发作前的障碍(见我们的指南详细的适应症和禁忌症)。28
开发模型的目的是非常贫穷的三个月的前瞻性预测功能结果在AIS患者潜在候选人行动脉和/或太机器学习的用途(ML)算法在急性中风工作流已经发表和提出了图1。29日简而言之,它的目的是通知共享决策与患者和近亲FRT的概率的基础上,决定后诊断和/或太治疗,但是治疗之前已经开始。
行=静脉溶栓;毫升=机器学习;夫人=改良Rankin规模;太=机械血栓切除术。毫升模型输出概率(风险评分)5 - 6夫人基于变量可用之前,血管再通治疗。这些信息提供给病人的治疗医生选择后血管再通和徒劳的血管再通可以作为标记。经允许工作流来自迈耶等人。29日
标准协议的审批、登记和病人同意
当地伦理委员会批准授予(Kantonale Ethikkommission,伯尔尼,瑞士:ID和ID 2020 - 01696 231/2014)放弃同意,参与者符合瑞士法律。
我们随机将最终数据集(n = 2261)的训练集(80%,n = 1808)用于开发和内部验证(20%,n = 453)。流程图显示病人包容和研究设计eFigure 1所示(links.lww.com/WNL/C129)。
临床、实验室、成像和工作流变量被专门的研究人员,收集前瞻性和缺失值完成通过使用临床信息系统。最初,32基线变量被认为是承认,但我们把输入变量(特征),不定期注册超过25%的值时失踪。变量包括肺动脉栓塞下降,高密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、甘油三酯、肌钙蛋白,激活局部血栓形成质。看到eTable 2 (links.lww.com/WNL/C129)功能的完整列表和它们各自的定义。独立变量的选择是基于现有文献在病理生理与FRT合理的联想,并且记录在一个足够高数据质量在我们的机构。
FRT夫人被定义为5 - 6在3个月二歧的结果作为一个二进制目标变量和被认证评估医生在临床的常规检查或认证研究护士通过半结构式电话面试。死亡是评估通过连杆与国家死亡率注册表。陪审员没有瞎了但不知道这个项目的评估。类的FRT夫人不平衡(≥5夫人24%,76% < 5,比3.2:1)。我们估算缺失的数据再(k = 15邻居)归责的规范化数据单独训练和验证。我们归一化特性[0,1]区间min-max正常化。
我们实现了梯度增加(XGBoost分类器)通过Python (3.7.7) scikit学习30.(0.22.1)XGBoost31日(1.2.0 XGBoost分类器)基于以前项目显示,该算法具有良好的整体性能,鲁棒性高。29日
我们使用一个嵌套,分层10倍交叉验证模型发展战略(XGBoost分类器)。29日外循环交叉验证,训练数据集分成10个同样大小的子集。29日九的10个子集用于培训和1进行验证。内循环,执行hyperparameter优化基于最大化F1-score的10倍随机网格搜索使用以前的数据形成9折。29日
进行验证,我们训练有素的ML算法使用嵌套的设置交叉验证的内部循环完成训练数据(10倍随机网格搜索)和生成的ML模型应用于独立的验证数据(n = 453)。29日我们重复这个过程使用不同的随机种子20倍在每次运行算法初始化。
统计分析
我们评估的临床变量的单变量关联FRT在整个队列训练和验证数据分别使用标准的描述性统计:χ2和费舍尔准确测试分类变量,Mann-WhitneyU测试非正态连续或孰大孰小比例变量和Welscht测试独立正态分布数据。我们使用了pmsampsize占据包(占据统计软件:发布16;StataCorp,大学城,TX)所需的最小样本量计算使用40候选预测基于一个假定的结果患病率为25%,新模型的一个下界R2值为0.25。32这导致了最后的1230名患者的样本大小。
我们报告模型歧视、校准、和临床实用程序。的歧视模型的阈值p= 0.5,我们报告精度,还记得,F1-score,准确性,平衡的准确性,特异性,马修相关性。此外,我们报告曲线下的面积(AUC)的接受者操作特征(ROC)和精度平均分数在所有可能的阈值。校准的模型中,我们报告荆棘得分和预期的标定误差基于10箱。我们使用XGBClassifier夏普利值计算功能的重要性。排列特性重要性被定义为减少F1-score通过一个随机特性的值。决策曲线分析33据报道,量化的临床效用模型验证的数据。由于先验概率阈值会有所不同根据医疗资源,我们没有定义一个修复先天的门槛FRT评估净收益的风险。结果报告为均值和CI基于10倍交叉验证(模型开发)。性能验证数据报告为均值±1 SD / 20分不同的随机种子算法初始化。
数据可用性
调查人员可能请求访问匿名个体患者数据包括analysis-ready数据集,数据集规范,后出版。建议使用数据之前,需要通过一个独立的审查小组swissethics.ch /求解,将被批准签署了数据共享协议。
结果
基线特征
最后一组包括2261例:中位数(四分位范围)75岁(64 - 83年),46%为女性,平均NIH卒中量表9 (4-17)。总的来说,仅34%的患者接受了溶,太孤单,41%和25%两种急性血管再通治疗(桥接方法)。FRT总体在24%的病人和更经常发生在患者接受太孤单(34%)与桥接患者相比(26%),早期诊断(11%)。
基线特征的患者在训练和验证集了表1。综上所述,老年,更高的中风严重性,活跃的癌症,和更高的心血管风险预测与FRT有关单变量分析。
歧视毫升的方法很好。性能和结果的完整概述介绍表2。总的来说,歧视预测FRT (AUC 0.87 95%可信区间0.87 - -0.88)和校准(荆棘0.12,0.11 - -0.12)很好,和整体性能温和(F1-score 0.63±0.004)验证数据集(见eFigures 2和3,links.lww.com/WNL/C129,ROC曲线完整模型的推导和验证队列)。
沙普利值特性重要性显示最重要的特征包括临床变量(更高的中风严重性,老年,活跃的癌症,中风发作前的残疾),实验室值(高葡萄糖,高c反应蛋白(CRP),减少血脂异常),成像生物标志物(更多的白质hyperintensities)和onset-to-admission更长时间。所示的功能重要性图2(见eFigures 4和5,links.lww.com/WNL/C129患者的所有功能和没有可检测血管闭塞)。
XGBoost计算(平均10功能排列和20随机初始化的值)。(一)所有病人,(B)检测血管阻塞的患者,和(C)只可检测血管闭塞的病人。看到补充(links.lww.com/WNL/C129为完整的模型和特性)。帧显示10个最重要的变量。署= NIH卒中量表。
病人没有可检测血管闭塞,更高的国际标准化比率和心房纤颤似乎更重要的是,严重程度和活跃而白质高密度癌症似乎不那么重要了。
XGBClassifier决定曲线所示图3。平均净收益p= 0.8是最小的(0.02±0.01),及相关净效益只是出现在先天的门槛更低。净效益这个上下文重分类个体获得的利润结果和错误造成的损失分类个体没有结果。34没有伤害的证据出现在所有阈值。
讨论
多变量预测模型的开发和验证徒劳的溶栓和血栓切除术显示以下主要发现:(1)FRT整体经常发生在1/4的病人和病人接受太孤单(34%)比独自行动脉(11%)。(2)FRT最相关的因素包括临床变量(更高的中风严重性,老年,活跃的癌症,中风发作前的残疾),实验室值(高葡萄糖,高c反应蛋白、肌酐高),成像生物标志物(更多的白质hyperintensities),和onset-to-admission更长时间。(3)的组合几个临床、实验室、神经成像,在基线和工作流变量显示良好的FRT预测歧视。(4)我们的模型将有助于告知共享决策,但其可用性拒绝治疗是不确定的,依赖于医疗资源。(5)之间的FRT预测潜在的差异,没有可检测血管闭塞患者确认。
尽管成功的早期和MT在改善中风的结果,利率的FRT保持相当大的治疗。26得到更多的自由在现实与病人的迹象包括在最初的随机对照研究,35,36对于治疗,有一个逐步转变选择病人取消选择病人。然而,这种发展可能导致FRT增加。尽管溶和EVT要低得多的成本与建立治疗相比,例如,为缓和癌症,治疗带来巨大的物流,经济和伦理挑战急性中风治疗。
这一分析,我们内部已经开发和验证一个多变量预测算法来区分病人可能或不可能临床疗效不佳,尽管有一个非常最好的诊断和治疗和/或太。
FRT在早期诊断患者的低利率可能与这一事实有关病人会议主持人早期诊断标准,没有广泛的出血性变化。在我们的模型中所包含的一些特性已经部分描述之前,14,37,- - - - - -,40但是一些是小说及其相对重要性现在可以估计(图2)。这允许临床医生迅速澄清紧急设置最相关的特征。所有变量被认为是在我们的模型可以在入学或可以在几分钟内获得直到决定执行诊断/ MT。
我们的模型的用途是缺血性中风患者治疗前已经启动,但诊断和治疗的决定和/或太。推导群来自大容量较低的学术中风中心限制执行这些治疗方法。为太明确的迹象,如患者早期严重中风,更新后的清洁先生预测工具23可能是更有用的,但它不能应用于边缘迹象或通知决定IVT-only病人没有完成血管内试验标准。
我们的模型具有良好的歧视和合理的标定,在推导以及验证队列。模型的输出可以用来通知并讨论与病人和/或近亲的高风险可怜的结果,帮助设定切合实际的期望。41然而,在张来武医疗系统,所使用的算法可能不会因为没有病人会被排除在急性血管再通治疗尽管高FRT的机会。此外,假阳性(FRT分类的病人,尽管他们可能获得功能独立)应加权多假阴性分类。换句话说,阳性预测值的FRT算法必须尽可能的规避不适当的循证治疗患者可能受益于早期诊断/ MT。因此,我们提醒同事申请这里的吸引力AUC报道和其他37,42个别患者对临床实用程序不包括患者再灌注疗法。29日然而,没有证据表明伤害由决策曲线分析如图所示。随机对照试验需要澄清是否太的成本效益是保存在高风险患者的结果。
然而,这种情况可能是非常不同的在低收入和中等收入国家获得早期诊断/太有限太设备短缺,诊断和药物治疗,员工或其他障碍。恰当地说,就是我们的模型表现出净效益低概率阈值。这意味着他们可能最有用的设置非常有限的医疗资源。文化认知和个人喜好也可能影响先验截止将选择在一个单独的场景。
此外,这个相当简单的算法提供了证据表明,预测FRT是可能的,当不同的信息来源(临床、实验室、成像、时间度量)相结合。更多和更复杂的信息来源是有前途的添加细化的算法。其中包括缺血性核心体积,43缺血性核心位置,44半影体积,秘密脑梗塞、脑萎缩45咬肌,46和血氧饱和度等尚未占。可靠的识别FRT提前治疗是至关重要的,47这个模型和提出改进可以作为一个起点达到预期用途。然而,最近的一项研究发现,很大一部分太后结果的方差解释变量后唯一已知的治疗决定了挑战的可能性预测FRT紧急设置之前对MT病人最少干预的结果。48关于模型的性能,先前的研究表明,对于大多数列表数据集,不同分析毫升之间的性能差异和传统逻辑回归方法最小的或不存在的。21,29日,37
这种分析的优势包括的大样本大小与质量数据预测容易在紧急情况下获得的。这项研究有一个中心的局限性,回顾注册表可能限制其推广到其他设置。最重要的是,没有任何医学对照组。因此,推断潜在剩余临床效益甚至在病人有高概率FRT是不可能的。此外,12%(322例)的队列已经失踪三个月结果和那些稍差预后资料。此外,一些先进的成像参数如缺血性核心体积,缺血性核心位置,44半影体积和错配组合,49秘密脑梗塞、脑萎缩,45咬肌体积,和血氧饱和度等尚未占。另一个限制是独立变量的选择/可用性,例如,痴呆认知障碍/预行程信息是不可用的。病史信息获得预期在注册表中,包括变量获得住院期间,所以不确定多少预测整合可以在很短的时间内获得在紧急情况下。因此,我们的结果需要被复制的其他团体和即将到来的随机对照试验验证了在这个问题上在几个子组为FRT高风险,如低方面(NCT03805308,NCT03811769)。
总之,FRT经常发生在1 4例,仅在患者接受MT(34%)比独自行动脉(11%)。我们确定临床变量(更高的中风严重性,老年,活跃的癌症,中风发作前的残疾),实验室值(高葡萄糖,高c反应蛋白、肌酐高),成像生物标志物(白质hyperintensities)和时间从onset-to-admission FRT的最相关的预测。预测算法将有助于告知共享决策和设定切合实际的期望。虽然该算法保留治疗的临床效益和可用性与高医疗资源设置在未来的研究中,建立一个可靠的预测算法的发展FRT似乎触手可及,应该把更先进的成像特性的承认。
研究资金
这项研究是由来自瑞士国家科学基金会的资助(批准号320030 l_170060流浪猫),瑞士心脏基金会(批准号FF17033和FF18059)和伯尔尼大学的临床和实验(数字参考咨询网络平台neuroscience-deep表现型和数据集成)。
信息披露
美国费舍尔获得研究经费来自美敦力公司(迅速直接和迅速之外)和为美敦力公司做咨询,Stryker和CSL贝林外提交的工作。j . Gralla获得研究经费来自美敦力公司(迅速直接和迅速之外)和对美敦力公司外部咨询公司提交的工作。m . Goeldlin:从Bangerter-Rhyner-Foundation赠款,瑞士中风协会Mittelbauvereinigung der大学伯尔尼。从辉瑞国会拨款。所有其他作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样作为文章的第二作者。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是穆美利奴,医学博士,硕士,FAAN。
- 收到了2022年1月5日。
- 接受的最终形式2022年4月19日。
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