摘要
我们描述了一个60岁的男子16年的历史步态不平衡和15年的历史健忘的情况。隐伏的发病和缓慢的进展表明这种疾病是退行性的。神经系统检查显示小脑性共济失调、舞蹈症及轻度认知障碍。脑MRI显示小脑萎缩明显，脑干及大脑弥漫性萎缩。基于神经系统的表现，进行了额外的患者访谈和皮肤检查。光敏和雀斑在暴露的地区，这是病人不认识的疾病症状，观察。根据急性和慢性光敏和DNA修复试验结果，作出最终诊断。对于病因不明的小脑性共济失调、舞蹈病和认知功能障碍患者，临床医生应了解患者的光敏史并仔细检查皮肤。
第一节
一位60岁的日本男性，有糖尿病病史，44岁开始出现渐进性步态不平衡，45岁开始出现健忘。患者未过量饮酒，家族史无类似症状或神经退行性疾病，父母无血缘关系。没有听力损失或眼部症状。他的体重是49公斤，身高是156厘米。他没有小头症。患者在简易精神状态检查中获得了28分(满分30分)。他在阿登布鲁克认知测验III(日语，满分100分)中得了86分。1≤88为轻度认知障碍)，分值为:注意和定向，18/18;记忆中,23/26;流利,7/14;语言,24/26;视觉空间技能，14/16。颅神经检查对无眼球震颤和轻度小脑构音障碍的平滑追求破裂具有重要意义。注意到舌头和上肢和下肢的不自主舞蹈运动(视频1)。他的双臂和双腿力量正常。下肢无深反射。他有双侧轻度运动障碍和运动障碍。他的步态正常，但串联行走受损。感觉检查正常。没有龙伯格标志。采用共济失调评定量表，评分为8.5分。
视频1
第一部分:上肢出现不自主舞蹈动作。第二段:右上肢高心率。第三部分:在膝盖到脚跟的测试中，观察到他的右下肢不协调。下载补充短片1通过http://dx.doi.org/10.1212/201065_Video_1
第二节
在本病例中，患者表现为全身性舞蹈病、小脑性共济失调和轻度认知障碍。下肢深层肌腱反射的缺失可能与糖尿病神经病变有关。隐伏的发病和缓慢的进展表明这种疾病是退行性的。虽然成人慢性进行性舞蹈病最常见的原因是亨廷顿病，但小脑性共济失调在成人发病的亨廷顿病患者中并不常见，并提示其他诊断，如脊髓小脑性共济失调(SCA) (SCA1, 2, 3, 7, 8, 12, 17和48)，齿状小脑-白球性萎缩(DRPLA)，神经棘细胞增多症，弗里德赖希共济失调，威尔逊病或线粒体疾病(表格)。2,3.营养缺乏(维生素B1或B12)和传染性病因，如梅毒和艾滋病毒，可能出现类似的表现。虽然副肿瘤综合征也可能表现出类似的症状/体征，但16年的潜伏性发病和缓慢进展使这些疾病不太可能发生。常规血液检查，包括全血细胞计数，以及评估肝功能、肾功能、电解质、甲状腺功能、艾滋病毒状态和梅毒存在的测试均无显著差异。患者维生素B1、维生素B12、血清铜蓝蛋白、肌酸激酶水平正常。外周血涂片未检出棘细胞。HbA1c为6.8%，血糖147 mg/dL。神经传导检查显示感觉轴突多发性神经病。脑MRI示小脑明显萎缩，脑干及大脑弥漫性萎缩(图1)。SCA组的共济失调面板测试诊断，包括SCA1、2、3、6、7、8、12、17和31，以及DRPLA无显著性差异。
第三节
根据不支持的实验室、脑MRI和遗传分析结果，排除了营养缺乏、梅毒、HIV、Wilson病、神经棘细胞增多症、SCAs(1、2、3、7、8和17)和DRPLA。然而，鉴别诊断很广泛，包括线粒体疾病、罕见的SCAs(12和48)、弗里德赖希共济失调和罕见的遗传性疾病，通常发生在儿童时期，如色素干皮病(XP)。2,3.额外记录了对阳光的敏感性。患者承认从童年开始有限的阳光照射后光敏性持续红斑，尽管他没有认识到这种症状是疾病的一个组成部分。皮肤检查发现暴露在阳光下的区域(面部、颈部V区、前臂和手背)有雀斑(图2)。转介皮肤科发现前额基底细胞癌，切除。
患者的面部(A, B)，腿部(C)和手臂(D)照片显示照片暴露区域(箭头)(A, B, D)有雀斑。注意与通常由衣服保护的区域(A, C, D)有明确的界限。
第四节
采用体外培养的皮肤成纤维细胞，在紫外线辐射C (UVC)照射后，通过测量非计划性DNA合成来评估DNA修复能力。它被发现减少到正常细胞的18%。根据急性和慢性光敏症状和DNA修复试验结果，诊断为XP。4根据宿主细胞再激活实验确定XP的遗传互补组为XPF (XPF)，其中只有转染含有XPF cDNA的质粒而不转染其他XP互补组cDNA的质粒后，细胞才恢复紫外线敏感性。新一代测序揭示了3个错义变体ERCC4基因。在检测到的变异中，c.2395C>T [p。一个rg799Trp] has been reported as a pathogenic variant in previous studies of patients with XPF.5,-,8对剩余的2个不确定显著性变异(VUS)对蛋白质结构的影响进行了计算预测。基因C . 2413t >C [p]。年代er805Pro] variant has not been reported in large population cohorts. Several in silico analyses, including polymorphism phenotyping V2 (PolyPhen-2), sorting intolerant from tolerant (SIFT), and Protein Variation Effect Analyzer (PROVEAN), suggest that this variant is benign, damaging, and deleterious, respectively. The gene c.2734G>A [p.Gly912Arg] is present in large population cohorts at a very low frequency. Therefore, its presence through several in silico analyses, including PolyPhen-2, SIFT, and PROVEAN, suggests that this variant is possibly damaging (PolyPhen-2 and SIFT) or neutral (PROVEAN). Based on the clinical and genetic features, we strongly speculate that XPF is caused by compound heterozygous variants of theERCC4c.2395C >t基因，以及这两个VUS中的任何一个。
讨论
XP是一种常染色体隐性遗传的DNA修复疾病，主要以光敏性和皮肤癌易感性为特征。XP分为7个互补组(A-G)和1个变体形式(XP- v)。虽然变体形式与翻译合成缺陷有关，但7个互补基团与核苷酸切除修复缺陷有关。9进行性神经系统表现，包括认知障碍、小脑性共济失调、神经病变、舞蹈病样不自主运动和感音神经性耳聋，发生在西方国家约四分之一的XP患者和超过一半的日本XP患者中。4,10,11在这个病例中，观察到小脑性共济失调，舞蹈病和轻度认知障碍是XP的神经系统表现。下肢深反射缺失和感觉轴突神经病变与糖尿病多发神经病和/或与XP相关的多发神经病的诊断一致。
神经系统症状主要与XPA组(XPA)和D组(XPD)相关，但在XP B组、XPF和G组(XPG)患者中也有报道。9,11,12XPA的DNA修复能力最低，是最常见的补体组，并表现出最严重的神经系统症状，这些症状发生在儿童时期。9通常，认知障碍的第一个神经系统症状出现在8岁之前。10接下来的神经症状通常是小脑症状，通常发生在4至16岁之间，并与后来出现的神经病变一起引起步态障碍。9,10吸入性肺炎、喉张力障碍和声带麻痹可导致40岁前死亡。4,10IVS3-1G>C变异的纯合子XPA在日本，超过85%的XPA患者和严重的神经系统异常都是由该基因引起的。4,9在日本的XPA患者中，运动和语言功能在6岁后下降，因为神经系统表现和开始于前十年的长度依赖性多神经病变。9,13另一方面，有轻度XPA、XPF和XPG的病例报道，这些病例在成年期出现神经症状。6,-,8,12,14,15在这些成人发病的神经系统症状中，小脑性共济失调、舞蹈病和认知功能障碍是核心症状，并伴有听力损失、神经病变和锥体束体征的各种组合。6,-,8,12,14,15因此，XP可以作为成人发作的小脑性共济失调和舞蹈病的鉴别诊断。
在病因不明的脊髓小脑变性患者中，XP可能未被诊断和潜伏。本例患者的皮肤表现较轻，未被患者识别为疾病症状。怀疑遗传性SCA患者的外显子组测序显示ERCC4已知会导致XPF的变体。5,7在这些确诊的患者中ERCC4在遗传诊断之前，变异、皮肤表现不被认为是疾病的症状，就像本病例一样。及时诊断XP对于开始防晒教育和早期发现和切除恶性皮肤肿瘤非常重要。4对于XP的神经系统表现，现有的药物治疗仅限于对症治疗。由于氧化应激和线粒体功能障碍被认为是病理机制，抗氧化治疗如辅酶Q10作为一种可能的药理学方法，补充剂已经被研究过。16对于病因不明的小脑性共济失调、舞蹈病和认知功能障碍患者，临床医生应检查光敏史并仔细评估皮肤，将XP作为鉴别诊断。
研究资金
本研究由美国医学研究与发展协会资助(批准号:JP20ek0109450h0001发给C.N.和Y.T.，批准号:JP20ek0109488至C.N.)和日本卫生与劳动科学研究基金(批准号:20FC1043到C.N.)。
信息披露
作者未报告相关披露。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
附录的作者
脚注
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提交和外部同行评审。主编是罗伊·斯特劳德三世，医学博士、医学博士、医学硕士。
- 收到了2022年3月15日。
- 接受最终形式2022年6月21日。
- ©2022美国神经病学学会首页
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