文摘
背景和目标ATN(β-amyloid [Aβ],τ,神经衰弱)系统分类个人基于其核心阿尔茨海默病(AD)的生物标志物。ATN治疗决策的一个重要潜在的未来使用在临床实践中一旦疾病修饰治疗(例如,种抗体),成为广泛使用。在这个横断面研究中,我们应用ATN和估计潜在的合格种抗体治疗在一个真实的记忆诊所用生物标志物评估集成到常规诊断程序和所有可用专门的资源实现新颖的治疗方法。
方法我们包括所有连续患者记忆卡罗林斯卡大学医院诊所的桑纳,斯德哥尔摩,瑞典,他第一次诊断访问2018年4月- 2021年2月,知情同意诊所研究数据库,并提供临床和生物标志物(CSF和成像)数据。ATN分类是基于CSF Aβ42(或Aβ42/40;),CSF磷酸化τ(T)和内侧颞叶萎缩(N)脑脊液标记,我们实验室短裤和数据驱动的达标申请比较与高斯混合模型(确定)。资格种抗体治疗后评估发表建议aducanumab (AD痴呆或轻度认知障碍(MCI)没有证据表明non-AD病因,适当级别的认知,和AD-consistent CSF概要文件)。
结果研究人口由410个病人(MCI主观认知障碍的52%,23%,和25%任何痴呆;59±7岁,56%的女性)。不管生物标志物被切断,大多数患者N T−−−(54% - -57%)。+患病率为17% -30%与数据驱动的短裤(高)。多达13%的患者(27%的MCI患者和28%的痴呆症)时可能有资格获得种抗体治疗AD-consistent CSF被定义为任何+概要文件。+ T +概要文件要求时,对痴呆的治疗目标超过MCI阶段(资格在痴呆MCI的14%和22%)。相反的应用于早期干预(N + T−−;资格在痴呆MCI的12%和2%)。
讨论在记忆诊所环境与所有必要的基础设施和国家指导方针在痴呆诊断检查(最好的情况),大多数患者没有达到合格标准的种抗体治疗。持续发展的疾病修饰治疗具有不同的作用机制是当务之急。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ATN=
- β-amyloid,τ,神经衰弱生物分类系统;
- 需求侧管理=
- 精神疾病诊断与统计手册;
- GCA=
- 全球皮质萎缩;
- GMM=
- 高斯混合模型;
- LP=
- 腰椎穿刺;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- 美国华人博物馆=
- 蒙特利尔认知评估;
- MTA=
- 内侧颞叶萎缩;
- 巴勒斯坦权力机构=
- 后萎缩;
- p-tau=
- 磷酸化τ181;
- SCI=
- 主观认知障碍;
- t-tau=
- 总τ;
- 研究负责人=
- 白质hyperintensity
ATN(β-amyloid Aβ,τ,神经退化)系统分类个人基于核心阿尔茨海默病(AD)流体/成像生物标志物,独立于认知或临床分期。1,2正常(−)和异常的不同组合(+)生物标记物导致8概要文件在3大类:正常(N T−−−) non-AD病理变化(τ缺乏Aβ或神经退化;一个T T + N±或−−−N +),和阿尔茨海默连续(Aβ单独或连同其他疾病;A + T±N±)。异常Aβ和τ(A + T +,不管N)表示。ATN旨在帮助定义生物同质组临床试验,以确保目标参与和治疗效果的检测。然而,鉴于最近FDA批准的第一个治病的药物3(aducanumab Aβ抗体;在欧洲市场营销授权拒绝4)和其他类似药物的持续监管评估,5ATN可能很快也被应用在临床实践证实诊断和指导治疗决策。ATN概要文件为特征的横向比较6,- - - - - -,9和纵向10,- - - - - -,20.验证分类系统,但主要是在选定的研究群体。
ATN是否是一个合适的方法来诊断和治疗决策在临床实践中是一个至关重要的,目前没有回答的问题。本研究的目的是应用ATN真实记忆诊所队列和评估潜在的合格anti-Aβ疾病修饰治疗。此外,我们探讨了不同ATN运作化方式及其影响生物标记的分类和治疗资格(建立和数据驱动的生物标志物达标;CSF Aβ42 vs Aβ42/40的标志)。治疗资格是基于实际适当使用建议发表aducanumab批准后,21假设类似合格标准可能适用于任何药物的作用机制。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
卡罗琳斯卡大学医院临床研究的电子数据库和生物(GEDOC)和本研究获得伦理批准(在瑞典地区伦理审查委员会;医嘱2011/1987-31/4和2020 - 06484年)。所有的病人提供书面知情同意。
参与者和研究设计
卡罗琳斯卡大学进行的这项研究是医院医疗单位老化记忆诊所桑纳,斯德哥尔摩,瑞典。2018年4月以来,这专业门诊检查患者认知投诉称为初级和职业卫生保健的全科医生的排水区(斯德哥尔摩北部),比70年的整个年轻和另外个人斯德哥尔摩地区。1周内的所有执行诊断检查(快速通道模型)。
痴呆考试过程遵循国家准则建立了瑞典委员会的健康和福利。22在推荐之前,患者接受基本医疗评估,包括病史、MRI / CT和细微精神状态检查(MMSE)。如果病人有任何重大疾病(如精神、心血管或脑血管疾病,抑郁,或癌症),推荐在诊所后才开始接受保证条件和相关治疗已经稳定了至少3个月。统一内存诊断评估诊所由一个全面的医疗和神经系统检查,医疗和informant-based历史、神经心理评估、血液化学,核磁共振,APOE基因分型,脑脊液生物标志物分析(例如,Aβ42 Aβ42/40,磷酸化(p)τ181年和总(t)τ)。大多数病人也满足物理功能的评估一个理疗师。根据需要执行其他检查(例如,宠物和位语言病理学家的咨询)。所有患者经常被邀请为包括临床数据提供书面知情同意和血液/脑脊液样本的卡罗琳斯卡大学医院电子数据库和临床研究的生物。
一个多学科小组评估每个病人,设置一个共识诊断基于所有测试结果,包括生物标志物。诊断是基于精神疾病诊断与统计手册(第五版)(第五版)标准,国际疾病分类,十修订本》(icd - 10)使用编码。不符合标准的患者轻度认知障碍(MCI)或痴呆被认为经验主观认知障碍(SCI)。后续安排根据临床判断(记忆诊所/初级护理)。
在这项研究中,我们考虑所有连续患者首次诊断访问2018年4月至2021年2月和知情同意研究数据库。在2020年春天和初夏,COVID-19诊所活动停顿了一下,因为,没有新的患者检查。病人选择所示图1。592年606例首次诊断访问,数据库中的数据;其中四分之一(N = 146)没有进行腰椎穿刺(LP)。患者与没有接受LP没有显著不同的方面,例如,人口结构和认知(eTable 1补充links.lww.com/WNL/C301)。我们最后的研究人群包括所有患者的临床、脑脊液和成像数据(N = 410)。
认知能力评估
全球认知与MMSE评估23(在转诊之前)和蒙特利尔认知评估24(美国华人博物馆;在诊所)。神经心理测试在诊所进行包括韦氏成人智力量表,第四版编码分测验评估处理速度/关注25和雷伊听觉言语学习测试(学习和延迟回忆)26和雷伊复杂图测试(直接保留)27评估记忆和视觉空间的能力。这些例行测试可用于大多数病人。其他认知域(例如,执行功能),可以进行评估,如果必要的。在这项研究中,我们原始神经心理学测试分数转换成z使用均值和SD值分数的患者数据。
生物标志物评估
CSF在无菌收集聚丙烯管(Medicarrier艺术nr 67741)和分析卡罗林斯卡大学医院实验室与诊断有关的访问。样品分析,直到2019年8月21日,Aβ42 Aβ40,磷酸化τ181 (p-tau181年),总τ(t-tau)测量与商用Innotest夹心酶联免疫吸附测定(Fujirebio欧洲)。2019年8月22日,样本分析Lumipulse g系列(Fujirebio欧洲)全自动化学发光酶免疫分析法。28这些化验一般高度整合的生物标记值。29日
患者接受3 t MRI在诊所(GE医疗系统发现MR750 3 t)根据常规协议包括T1天赋,T1 3 d GRE红外布拉沃,T2天赋三维立方体,Ax T2螺旋桨4毫米,Ax醉酒驾车KS, Ax瑞士3 d KS序列。有经验的神经放射扫描和评估评估视觉内侧颞叶萎缩(MTA;Scheltens规模,0 - 4)30.甘氨胆酸,全球皮质萎缩(;0 - 3)31日,后萎缩(PA;Koedam规模,0 - 3)32和白质hyperintensities(负责人;法泽卡斯规模,0 - 3)。33MRI或CT进行非现场根据当地协议被认为是如果没有执行MRI在诊所。除了视觉评估、T1和天赋诊所扫描的数据导入到cNeuro cMRI软件(Combinostics)34,352区域的自动化分析脑容量(皮质和皮质下)和负责人。软件生成还估计常见的等级量表(例如,MTA;计算尺度已经验证34)。我们优先自动MTA评估(N = 293, 71%;N = 117只有视觉评级,mri N = 90和CT-based N = 27)。
ATN操作化和生物标志物二分的
ATN分类是基于推荐的CSF和成像生物标志物。2我们使用CSF Aβ42作为一个标记(比较Aβ42/40)和CSF p-tau T标志。神经退化(N)是基于MTA,建议使用不同的测量方法对ATN由于很强的相关性之间的CSF p-tau (T)和t-tau (N)。9我们证实了这种相关性数据(枪兵ρ0.85,p< 0.001)。
MTA,我们认为是一个平均评分≥1的异常对患者年龄小于65岁和≥1.5对于那些年龄在65岁及以上。36脑脊液生物标记,我们首先应用建立实验室提供的短裤/制造商,用于Aβ42,p-tau, t-tau。Innotest(直到08/21/2019),规定如下:Aβ42≤550 pg / mL, p-tau≥60 pg / mL,和t-tau≥400 pg / mL。Lumipulse(08/21/2019之后),规定如下:Aβ42≤599 pg / mL, p-tau≥56.5 pg / mL,和t-tau≥404 pg / mL。29日第二,我们决定数据驱动被切断所有的生物标志物(Aβ42,Aβ42/40、p-tau t-tau)使用高斯混合模型(GMM)。这些短裤是如下:Aβ42 < 707 pg / mL(所有样品),Aβ42/40 (x10) < 0.60 (Innotest)和< 0.86 (Lumipulse) p-tau≥76 pg / mL (Innotest)和≥56 pg / mL (Lumipulse),和t-tau≥406 pg / mL(所有样品)。
主要结果(ATN患病率,anti-Aβ治疗资格)提出3 ATN运作化方式(MTA N在每个版本):(1)建立CSF Aβ42达标(A)和p-tau (T)基于实验室的指导方针;(2)数据驱动被切断的CSF Aβ42 (A)和p-tau (T);和(3)数据驱动的短裤CSF Aβ42/40 (A)和p-tau (T)。
资格Anti-Aβ治疗
估计anti-Aβ待遇的资格,我们跟着最近适当使用建议FDA批准后发表的第一个anti-Aβ药物。21资格评估患者在所有可用的数据(N = 404,失踪的MMSE和艺术馆,N = 6)。使用逐步方法,患者被认为是合格的,如果他们满足下列标准:(1)AD-type痴呆(icd - 10 F00 G30)或MCI (icd - F06.7;没有证据表明non-AD神经障碍);(2)MMSE 21 - 30(相当于17 - 30或艺术馆);3)可用核磁共振(失踪MRI显示可能的禁忌症,因为所有其他常规评估包括LP进行);4)无抗凝治疗(B01 ATC代码;血小板antiaggregation代理B01AC被允许21);和5)CSF与广告相一致,即。,any A+ or, more specifically, A+T+ (AD-type profile) or A+T−N− (earlier-stage intervention). Recommendations do not specify exclusionary medical conditions but require illnesses to be stable/managed.21我们不排除病人由于疾病,因为标准转诊过程需要重大疾病(如心血管疾病、精神病、抑郁症和癌症)和相关的治疗推荐之前稳定。还没有完整的核磁共振报告来评估潜在imaging-related禁忌症(例如,macrohemorrhages / microhemorrhages21)。
统计分析
数据驱动的脑脊液生物标志物测定所规定使用高斯混合模型(GMM)在先前的研究。37,- - - - - -,39我们计算了模型使用Matlab R2019b(概率分布函数fitgmdist和集群)。生物标志物分布配备2高斯分布类似于先前ATN的一项研究中,40图中被定义为从一个高斯概率分布的点改变到另一个。潜在的离群值都被省略了。基于之前的研究,29日Aβ42被假定为两种分析类型有相似的分布;Aβ42/40和p-tau化验是分开对待。我们的数据支持这一假设。GMM结果eFigure 1所示(补充,links.lww.com/WNL/C301)。
ATN概要人口统计上的差异、认知和临床特点与克鲁斯卡尔-沃利斯测试和逻辑回归分析,如适用。认知差异与线性回归的评估分类ATN变量作为自变量,测试成绩作为因变量(单独的模型为每个测试、调整年龄、性别、和教育)。ATN概要文件的总体显著差异(p< 0.05),p两两比较的值被Bonferroni-corrected占多重比较。14.1分析与占据。
数据可用性
Kivipelto教授的研究团队是开放的要求在本研究收集的数据。学习计划(包括研究问题、计划分析和数据要求)将基于个案进行评价。共享数据只包含数据字典和消除识别信息的数据。分析将在与Kivipelto教授的团队合作。访问受GEDOC法律框架。一个访问协议将做好准备。
结果
研究人口特征
我们的研究人群包括所有可用内存诊所患者临床和生物标志物数据(N = 410,图1)。患者59 (SD±7年,平均13.5±3.5年的教育,56%是妇女,40% (159/399)APOEε4运营商。细微的平均值为26.0±4.2和MoCA 22.7±5.2。共有214名患者(52%)有SCI(57±7岁,61%的女性),94 (23%)MCI(62±6岁,53%的女性),和102年(25%)患有老年痴呆症(63±6岁,47%的女性)。多数痴呆AD-type (N = 68);non-AD诊断包括不明(N = 11),血管(N = 7),酒精(N = 6),额颞叶(N = 5);路易体(N = 2);帕金森病(N = 1),和其它痴呆(N = 2)。
ATN分类和患病率ATN概要文件
表1总结了ATN分类在整个队列和每个诊断(SCI、MCI、痴呆)为每个ATN操作化。与实验室的短裤(Aβ42),正常的N T−−−概要文件是最常见(54%),其次是2 non-AD病理改变配置文件(一个T + N−−−−T N + 13%和11%,表1)。总共有28% non-AD病理改变形象和17%有一个概要文件定义老年连续体(+)。广告资料(A + T +)被发现在11%。越来越严重的诊断,N T−−−患病率下降(在MCI SCI的79%,38%,17%,老年痴呆症)的患病率增加+和+ T +(3%和1%在SCI, MCI的18%和10%,45%和35%在痴呆)。
应用数据驱动的短裤而不是实验室的短裤(Aβ42)有轻微影响N T−−−的患病率(57%),表1)。一般来说,重新定义中断导致的患病率减少non-AD病理改变配置文件(特别是T + N−−)和增加老年痴呆症连续概要文件,所有诊断组织模式是明显。总体而言,15%有non-AD病理改变形象,有+ 28%,16% + T +。在个别病人,大多数变化从−+ T + T (N = 39)或−(N = 26)。重新定义影响SCI短裤已经低于MCI和痴呆组。重新分类患者成为主要−−T N±(SCI)、N T−−−或N + T−−(MCI),或A + T + N−或A + T + N +(痴呆)。
当使用数据驱动Aβ42/40代替数据驱动Aβ42标记,观察下面的重新分类:改变从N T−−−+ T N−−(只有SCI组),从A + T N +一个−−−N +(所有组),和从T + N−−+ T + N−(所有组)(表1)。这导致+患病率总体略有增加(从28%到30%)和SCI组(从6%到13%)。+在MCI患病率保持稳定(32% vs 33%)和减少痴呆(从71%到64%),但这是由于A + T−N +的重新分类。A + T + MCI组患病率从15%上升到18%,从49%到51%的痴呆症组。这表明患者不和谐的一个标志,即。,abnormal Aβ42 but normal Aβ42/40, were rarely T+ (2 of 30 patients).
几个ATN概要文件是罕见的在我们的患者人群,整体在每个诊断组。一个T + N−−−T + N +,和A + T−N +都发现在大约≤5%的患者使用数据驱动的短裤(表1)。A + T + N + SCI和MCI组中并不多见,但最常见的痴呆症组。
人口结构、认知、和临床特点ATN概要文件
病人特点和比较,总结了三个主要ATN类别表2(个人ATN eTable 2中配置文件,补充,links.lww.com/WNL/C301)。特点列出的数据驱动的分类(Aβ42)。
年龄增加而增加生物标志物积极性(p< 0.001,表2),所有+组和T + N−−−T以上−−(eTable 2,links.lww.com/WNL/C301)。没有性别的差异或教育。在阿尔茨海默病人连续更频繁APOEε4运营商(60%)比non-AD患者病理变化(38%)和常规剖面(30%)(p< 0.001,eTable 2,links.lww.com/WNL/C301)。
认知恶化与生物标志物积极性增加,与老年痴呆症连续体,特别是,A + T + N +最贫穷的性能(p< 0.001整体比较,表2和eTable 2,links.lww.com/WNL/C301)。8-profile比较,A +简介+ T + N−−N + A + T, T + N + +,但不是一个N + T−−,显示全球贫穷比N T−−−认知。+资料都比N T−−−贫穷的记忆。之间的一些差异也观察到+概要文件和T + N−−−−N +。在处理速度/关注,A + T−N +和+ T + N +,但不是N + T−−或A + T + N−,比N T−−−执行。
组CSF和MTA如预期的差异(表2和eTable 2,links.lww.com/WNL/C301)。T-tau (N的标志;不是用于我们ATN分类)在所有T +组高,反映了强烈p-tau / t-tau相关性。组的差异,还发现在白质高密度GCA和PA视觉评级。与N T−−−相比,老年痴呆症连续和non-AD病理改变法泽卡斯得分较高;血管病理和疾病似乎在后者最为明显(表2和eTable 2,links.lww.com/WNL/C301)。抑郁症是一种常见的合并症(34%的患者,表2),与正常组中患病率最高(39%),老年痴呆症连续最低(24%)。
资格Anti-Aβ治疗
的404患者可用数据来评估资格,临床诊断资格超过一半(SCI N = 212, non-AD痴呆或MCI N = 35);43名患者太低MMSE /项目。10个病人MRI失踪了;1患者被排除在外,因为抗凝剂的使用。剩下的病人评估生物标志物的地位。表3总结了符合标准的患者比例不同的生物标志物AD-consistent生物标志物的短裤和定义概要文件。
总的来说,当实验室被切断被用于生物标记的积极性和任何广告病理学+被认为是足够的证据,7%的患者遇到anti-Aβ治疗合格标准(表3)。MCI和痴呆组,分别为13%和17%的标准。广告CSF概要文件定义为A + T +(或N + T−−)导致了5%(1%)的患者中,8%(4%)的MCI患者,15%(0%)的满足资格标准的痴呆患者。
使用数据驱动的生物标志物达标合格的病人的数量增加;没有2标记之间的主要区别。总的来说,12% - -13%的整个队列(MCI患者的26% - -27%和25% - -28%的痴呆症)患者符合当任何的标准病理+概要文件被认为是足够的证据。定义广告形象+ T +或+ T N−−减少的数量符合条件的患者,但在诊断组织模式是不同的。要求A + T +排除大约一半的MCI患者都有资格根据+(从26%减少-27%到12%的-14%),而合格的患者的比例仍相当稳定痴呆组(从25%减少-28%到21% -22%)。N + T−−排除所有的要求除了2患者痴呆但并不影响MCI组。
讨论
在这项研究中,我们应用ATN很大从瑞典大学医院病人组记忆诊所CSF和神经影像诊断评价标准的一部分。这是一个真实的“最好的情况”,必要的专业诊断基础设施和国家指南痴呆诊断考试已经到位。不管分类达标,大多数患者有正常N T−−−概要(54% - -57%)和A +患病率低于之前报道(17% - -30%)。模拟anti-Aβ治疗资格后,发表建议21(但不考虑安全方面)显示,高达13%的整个队列(27%的MCI患者和28%的痴呆症诊断)时达到了合格标准任何+配置文件被认为是足够的生物标志物的证据。广告CSF概要文件定义为A + T +目标对痴呆的治疗超过MCI阶段(资格在痴呆MCI的14%和22%)。相反的应用于早期干预(N + T−−;资格在痴呆MCI的12%和2%)。
治疗决策在临床实践中是一个重要的潜在对ATN将来使用。我们评估资格anti-Aβ治疗记忆诊所高度专业化的这种治疗方法所需的资源。这些类型的研究是需要通知正在讨论未来临床疾病修饰治疗方法的实现。我们不知道任何先前的研究在相似的环境中,但“老年医保”最近的一项研究测试了aducanumab试验合格标准(没有生物标志物和认知评估)。41超过90%的广告痴呆患者和85%的MCI患者估计满足至少一个排除标准(通常是年老和疾病)。在我们的分析中,疾病并不影响资格估计因为不稳定的医疗条件禁忌治疗前需要稳定的记忆诊所检查,按照标准推荐的过程。由于不完整的发病率数据,然而,我们的分析高估了资格。一般来说,发病率禁忌治疗可能会随着年龄的增长越来越普遍比有些年轻的病人被称为我们的高度专业化的记忆诊所。42,43
ATN是否是一个合适的方法来诊断和治疗决策在临床实践中目前不清楚。测试在现实生活中的诊所设置和评估不同的操作化选择的影响(定义和数量的生物,生物标志物的选择,和短裤)需要解决这个问题。ATN迄今为止主要探索在选定的研究群体,概要患病率的变化。在我们的研究中,N T−−−更为普遍和A +配置文件比研究人群不太常见。根据短裤和一个标记,N T−−−的患病率在SCI患者在我们的研究中76% - -82%,在MCI患者38% - -46%,14% - -17%的痴呆症。先前的研究报告了32% - -61%的患病率在SCI /认知健康个体,6,7,9,- - - - - -,11,13,14,17,20.在MCI患者8% - -41%,9,- - - - - -,11,16,20.在那些AD-type痴呆和3% -11%。8,10,11,16+的患病率(A + T +)是在我们的研究中3% - -13%(1% - -5%)在SCI患者,18% - -33%(10% - -18%)在MCI患者,-71%和45%(35% - -51%)在那些患有痴呆症,而在以往的研究中,它是18% - -40%(5% - -21%)在SCI /认知健康个体,6,7,9,- - - - - -,11,13,14,17,20.42% - -91%(18% - -84%)在MCI患者,9,- - - - - -,11,16,20.和70% - -92%(42% - -83%)在那些AD-type痴呆。8,10,11,16使用ATN我们类似的操作化(CSF Aβ42数据驱动的短裤和p-tau和T,成像N),瑞典BioFINDER研究(包括2组)报道N T−−−患病率37%认知未受损伤的参与者(群)和2% MCI患者/ AD痴呆(队列2:22%)。40+患病率为49%,96%,这些团体(队列2:35%和58%);A + T +患病率是17%和85%(队列2:16%和39%)。40
目前很少有研究在现实生活中的记忆诊所和未经选择的数量。遵守项目(阿姆斯特丹记忆诊所),N T−−−是不太常见的痴呆(SCI 48%, MCI 19%, 6%)和A +更常见(SCI 21%, MCI 51%,任何痴呆66%)比在我们的诊所。15A + T +患病率(SCI 2%, MCI 16%,和任何痴呆42%)范围内的下跌中观察到我们的学习。15的重要性,遵守使用淀粉样宠物作为一个标志,即。,+患病率的差异可能更大。淀粉样宠物比CSF Aβ变得异常后,44和取代淀粉样宠物与CSF Aβ标记增加+流行。40
几个ATN概要文件是不常见的在我们的病人,包括T + N−−−T + N +和+ T−N +(整体和在每个诊断组)和N + T−−+ T + N +某些群体(N + T−−在SCI和痴呆组,A + T + N +在SCI和MCI组)。这些配置文件也未被充分代表的许多其他军团,6,10,15,17,40很难有效地描述between-profile差异。时这是一个重要的考虑因素有可能扩大系统向ATXN通过添加为其他疾病生物标志物44和增加配置文件的数量。关于更常见ATN概要文件,我们的发现是类似于先前的报道,例如,年龄,一个更高比例的APOEε4运营商和贫穷之间的认知+ T + vs N T−−−9,15,20.和血管病理和疾病的患病率更高non-AD病理改变(单独或伴随的广告)。15
ATN的另一个重要的考虑因素是选择,T, N标记因为内部一致性不同标记(例如,流体与成像)还有待完全建立。CSF Aβ和淀粉样宠物都被认为是有效的标记,2,44他们也同样承认anti-Aβ治疗的建议。21对于不同的CSF Aβ标记,Aβ42/40可以首选Aβ42,纠正preanalytical混淆与个体差异Aβ生产和更好的宠物和疾病进展相关。45,46我们发现取代Aβ42 Aβ42/40作为导致减少+ T−A + T + N +但增加,指向Aβ42/40之间的强相关性,p-tau (T)和暗示潜在non-AD病理患者有差异的标记。符合这一点,一个法国记忆诊所研究报告大多正常Aβ42/40水平+ T−−T +病人和异常水平的病人。47这些结果支持使用在临床实践Aβ42/40 CSF的标志a Aβ42/40 Aβ42和其他标记时,特别信息不符。46,48
因为被广泛接受的生物标志物被切断尚不存在的,正常/异常二分法ATN系统是一个挑战。一个常见的和务实的方法是使用建立实验室达标脑脊液生物标记和视觉脑萎缩或淀粉样宠物的等级,15,16,20.但数据驱动,例如,GMM-based达标,已成为有吸引力的替代选择。9,40特别是对CSF Aβ42,实验室已经提出达标低估异常和研究报告更高Aβ42切断与数据驱动的方法37,38(测试也与CSFτ39)。与之前的研究一致,我们的数据驱动的截止CSF Aβ42 (707 pg / mL)高于实验室截止,它的范围内下降之前报道GMM达标类似Aβ42化验(680 - 813 pg / mL37,38,40)。P-tau达标(76和56个pg / mL)略高于之前报道(50.5 -56 pg / mL39,40)。我们的主要发现是,数据驱动的中断导致增加+ (+ T +)患病率和发病率的减少non-AD病理改变。然而,A +患病率低于之前报道,和几个ATN概要文件是不常见的,不管被切断。虽然研究数据驱动的方法是方便的工具,应该注意的是,数据驱动的短裤是一些具体和依赖样本特征。不同的临床适用性和相关性短裤和适当的方法来评估生物标志物地位和资格疾病修饰治疗在临床实践中保持开放的问题。49
我们应用ATN系统和评估anti-Aβ治疗资格在一个大的群体特征明显,和异构真实记忆诊所。这是一个典型的例子一个诊所的高度专业化的诊断评估和实施anti-Aβ所需的资源和/或其他疾病修饰治疗。无论推荐的原因,大多数病人进行全面的CSF和常规成像评估。在我们的研究中,患者与没有接受LP是类似的关于人口结构和认知。另一个优点是,我们探索实验室和数据驱动的生物标志物被切断,CSF Aβ42和Aβ42/40标记相比,和使用MTA临床实际,行之有效的N标记。考虑到强劲的CSF p-tau / t-tau相关性,使用不同ATN生物标志物测量模式建议(液体和成像)。9
我们的人口比以前有点年轻类似的研究,例如遵守(大约3 - 6年的平均差异取决于诊断15)。诊断组分布也不同,即。,half of our patients experienced SCI and a quarter had dementia, whereas one-third of the ABIDE patients experienced SCI and half had dementia.15这可能至少部分是由于不同的推荐系统,例如,推荐早些时候卡罗林斯卡诊所,对个人也有责任比70年整个斯德哥尔摩地区年轻。此外,在瑞典,许多老年痴呆症病例标准的演讲在初级护理诊断和管理。因此,我们的研究结果可能不代表普通人群的其他记忆诊所或痴呆症引起的疾病。鉴于Aβ/生物标志物异常增加,随着年龄增长和认知障碍的程度,6,50年龄和诊断分布可能至少部分解释观察到的高N T−−−患病率和+患病率较低。因此,我们的研究最具代表性的高度专业化的临床环境下可以启动新的疾病修饰治疗在疾病早期阶段时,可能有更大的机会的临床效益和更有利的风险-效益比率。关于anti-Aβ治疗资格,我们不能评估所有安全排除标准包括那些潜在的完整的核磁共振报告中列出。我们的估计可能因此高估实际的资格。
ATN生物标志物系统应用到一个真实的记忆诊所队列显示其实现进入临床实践是具有挑战性的。重要问题如生物标志物的短裤和病理资料的最佳数量仍有待解决。大多数患者正常Aβ和被认为没有资格anti-Aβ治疗强调认知障碍和需要的复杂性疾病修饰治疗与其他机制的行动。
研究资金
这个项目是通过资助研究卡罗林斯卡医学院及杨森制药公司之间的合作战略伙伴关系对于高级真实的证据,生物标志物,和转化研究;项目工作订单号6057695)。这项工作也支持欧盟联合Programme-Neurodegenerative疾病研究(JPND) EURO-FINGERS拨款;Alzheimerfonden(瑞典);瑞典研究理事会;地区斯德哥尔摩(瑞典阿尔夫);卡罗林斯卡学院创新医学中心(cim)(瑞典);Stiftelsen斯德哥尔摩sjukhem(瑞典);克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(瑞典); Konung Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarstiftelse (Sweden); EU/EFPIA Innovative Medicines Initiative Joint Undertaking EPAD grant; European Research Council [grant 804371]; and Academy of Finland grants [317465]. Janssen Research & Development provided input in study design and data interpretation. Other funding sources had no role in the design and conduct of the study; in the collection, analysis, interpretation of the data; or in the preparation or review of the article.
信息披露
a·罗森博格Ohlund-Wistbacka, a .大厅,a·博纳尔g . Hagman c . Thunborg f . Wiggenraad a . Sandebring-Matton和a·所罗门报告没有披露;m . Ryden是生原体的科学顾问委员会;m . Kivipelto是生原体和Combinostics有限公司的科学顾问委员会首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
盖尔威滕伯格,苏珊·贝克和西蒙Lovestone(詹森研发)承认他们的输入在研究设计和数据解释。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样高级作者。
文章加工费由瑞典研究理事会资助。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
- 收到了2022年1月21日。
- 接受的最终形式2022年6月15日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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