保护协会HLA-DRB1 * 04亚型在神经退行性疾病引起乙酰化τPHF6序列

客观的探讨人类白细胞抗原(HLA)基因之间的联系和神经退行性疾病和调查机制背后的协会。

背景病理生理学的阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)包括积累τ(神经原纤维缠结)和amyloid-ß-rich(淀粉样斑块)聚集在广告,a-synuclein-rich骨料(路易小体)在PD和TDP-43聚集在肌萎缩性侧索硬化症,尽管这些总量也可能同时发生。同样,共识是,τ可能发挥关键作用在PD和肌萎缩性侧索硬化症。

设计/方法我们分析了HLA关联与PD∼176000人或广告和跨血统组控制。追求,我们也比较后期大脑神经原纤维缠结密度和淀粉样斑块,τ的脑脊液(CSF)和Aß42水平∼8000人(控制和广告),并分析了HLA协会∼2500患者病理证明路易体痴呆。其次是HLA绑定和四聚物T细胞研究。

结果观察共享遗传协会在AD和PD rs601945 (PD:优势比(或)= 0.84;95%置信区间,0.80;0.88);p = 2.2 x 10 - 13;广告:或者= 0.91 (0.89;0.93);p = 1.8 x 10-22)和保护性HLA在ALS协会最近报道。等级保护作用HLA-DRB1 * 04亚型的占协会,最强HLA-DRB1 * 04:04和HLA-DRB1 * 04:07,中介和HLA-DRB1 * 04:01 HLA-DRB1 * 04:03 HLA-DRB1 * 04:05缺席。相同的信号与减少神经原纤维缠结密度(但不是神经炎的斑块)后期与τ水平较低,比Aß42 CSF水平变化。此外,保护HLA-DRB1 * 04亚型强烈束缚aggregation-proneτPHF6序列,但只有当K311乙酰化,改性聚合的核心。 T cells recognizing this epitope were identified, showing relevance of this immune response in patients with neurodegenerative disorders.

结论一个HLA-DRB1 * 04-mediated适应性免疫反应,可能与τ,减少PD,广告和ALS风险,提供新的治疗途径的可能性。