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纵向认知GENFI群体中的基因变化额颞叶痴呆

杰基·m·普斯,艾米MacDougall,Esther van den Berg,Lize c Jiskoot,珍妮·m·Papma,艾玛·l·范德不可或缺,Harro Seelaar,露西·l·罗素,格鲁吉亚Peakman,Rhian不知为什么,约兰德A.L. Pijnenburg,佛明莫雷诺,拉奎尔Sanchez-Valle,芭芭拉Borroni,罗伯特Laforce,玛丽多尔,马里奥Masellis,玛丽亚卡梅拉塔尔塔利亚,卡罗琳·格拉夫,丹妮拉Galimberti,詹姆斯·b·罗,伊丽莎白的手指,Matthis Synofzik,里克Vandenberghe,亚历山大Mendonca,Pietro Tiraboschi,伊莎贝尔桑塔纳,西蒙Ducharme,克里斯托弗·巴特勒,亚历山大格哈德,约翰内斯·莱文,Adrian Danek,马库斯·奥托,伊莎贝尔Le误码率,佛罗伦萨Pasquier,约翰·范·Swieten,乔纳森·d·Rohrer,代表遗传FTD倡议(GENFI)
第一次出版2022年4月28日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200384
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文摘

背景和目标遗传疾病修饰治疗试验额颞叶痴呆(FTD)正在进行中,但缺乏敏感的认知结果措施。本研究的目的是确定这样的认知测试早期FTD通过调查认知衰退群体的遗传FTD致病变种运营商和通过调查gene-specific差异是否由疾病阶段(前驱的无症状,有症状)。

方法C9orf72,入库单,MAPT致病性变异携带者以及控制进行了年度神经心理学评估覆盖8认知领域作为遗传FTD倡议的一部分,一个前瞻性多中心队列研究。致病性变异携带者是分层根据疾病阶段使用全球临床痴呆评定(CDR) +国家老年痴呆症协调中心(NACC) FTLD得分(0.5 0,或≥1)。线性mixed-effects模型被用来研究基因群体之间的差异和疾病阶段以及三通之间的相互作用,基因群,和疾病的阶段均匹配。

结果总共有207C9orf72,206年入库单,86MAPT致病性变异携带者和255控制被包括在内。C9orf72致病性变异携带者进行低关注,执行功能,和语言流畅CDR + NACC FTLD 0起,相对最小下降随着时间的推移,不管CDR + NACC FTLD分数(即。疾病进展)。认知在MAPT致病性变异携带者在CDR的特点是低内存性能+ NACC FTLD 0.5,下降随着时间的推移,在语言的CDR + NACC FTLD 0.5阶段开始,和执行功能障碍迅速发展在CDR + NACC FTLD≥1。入库单致病变种运营商拒绝语言流畅和visuoconstruction CDR + NACC FTLD 0.5阶段,与其他认知域开始逐步下降,尤其是在CDR + NACC FTLD≥1。

讨论我们确认无症状的认知能力下降,遗传FTD的前驱期。为关注,具体来说,测试执行功能,语言,和内存之间显示明显的差异基因集团和控制基线,但是随时间变化的速度取决于遗传组和不同疾病阶段。这证实了神经心理学的价值评估在临床发病和进展跟踪和通知临床试验选择敏感端点测量治疗效果以及描述开始治疗的最佳时间窗口。

术语表

bvFTD=
额颞叶痴呆行为变体;
C9orf72 =
染色体9 72年开放阅读框;
CDR + NACC FTLD=
临床痴呆评定(CDR)规模+国家老年痴呆症协调中心(NACC)额颞叶大叶性变性;
D-KEFS=
Delis-Kaplan执行功能系统;
FCSRT=
自由和暗示选择性提醒测试;
FTD=
额颞叶痴呆;
GENFI=
遗传FTD倡议;
入库单 =
progranulin;
MAPT =
microtubule-associated tau蛋白;
患者的=
细微精神状态检查;
PPA=
原发性进行性失语;
台湾海陆运输公司=
Trail-Making测试;
WMS-R=
韦氏记忆量表——

额颞叶痴呆老年痴呆症(FTD)是一种常见的原因,经常呈现在年轻的时候,对日常生活造成毁灭性的影响。1FTD的典型原因是额叶和颞叶的神经退化导致行为障碍(行为变异FTD [bvFTD])或语言障碍(原发性进行性失语(PPA))。2,3FTD是高度遗传和常染色体主要继承了∼30%的病例。最常见的原因是致病性变异microtubule-associated tau蛋白(MAPT),progranulin (入库单72),或染色体9开放阅读框(C9orf72)基因。4赤字在执行功能、语言和社会认知往往是主要的,但可能不同严重程度和发展由于异构性质的疾病。1,- - - - - -,3,5

研究基因FTD表明疾病病理学出现症状出现前几年。6,- - - - - -,13启动疾病修饰的干预措施在这个早期阶段疾病可能有最深刻的影响,因为神经元损失最小和认知功能是保存。14因此,重要的是识别敏感疾病发病和临床仪器可以信号跟踪疾病进展。识别工具这样的疾病的早期阶段也很重要,因为他们可以作为临床终点的治疗试验。

Gene-specific认知衰退发生前症状的时期已经证明了横向和纵向研究。6,10,15,- - - - - -,26例如,先前的报告显示下降在内存中,17,19,20.,26语言,17,20.,23和社会认知17,19,20.在MAPT致病性变异携带者,注意力下降15,16,19,20.和执行功能15,16,18,20.在入库单致病变种运营商和社会认知的下降C9orf72致病性变异携带者。22,24,25然而,其他研究遗传FTD未能发现这些结果。13,21,26,27

大多数研究调查认知衰退发生前症状在遗传FTD小样本大小,数量有限的年度跟进,或不包括所有3基因FTD的主要原因。此外,大多数研究分裂他们的样品的致病性变异携带者根据vs症状发生前症状的人工边界或据估计年发病症状。因此,没有一个研究充分突出了轨迹的复杂性疾病。28

大国际的随访时间是至关重要的队列研究来识别疾病发病相关的认知标志,在最早的阶段,可以测量改变在疾病进展。此外,临床疾病严重性仪器,如临床痴呆评定量表+国家老年痴呆症协调中心额颞叶大叶性退化模块,29日可以分层致病变种运营商和提供有价值的洞察认知衰退期间每个遗传组疾病的不同阶段。

本研究旨在探讨纵向遗传FTD致病性变异携带者认知能力的下降。进行了5年随访研究中,我们调查了基线和纵向差异之间的神经心理学测试性能C9orf72,入库单,MAPT致病性变异携带者和控制参与者和分层致病变种运营商根据CDR NACC FTLD全球得分。

方法

参与者

数据包括从第五遗传FTD倡议(GENFI)数据冻结,证实遗传FTD家庭的,参与者招募了24中心已遍布欧洲和加拿大之间的1月30日,2012年和2019年5月31日。致病性变异携带者都包括在这项研究如果他们至少执行1或更多的神经心理学评估。总共有207C9orf72,206年入库单,86MAPT致病性变异携带者和255致病变种-家庭成员(担任对照组)包括在内。总共有109C9orf72,112年入库单,60MAPT致病性变异携带者和154名对照完成至少1后续访问(表1)。致病性变异携带者分为3类基于CDR + NACC FTLD基线全球得分:0,0.5,或≥1。的CDR + NACC FTLD全球得分≥1,51C9orf72,27岁入库单,21MAPT致病性变异携带者遇到bvFTD诊断标准,216入库单和3C9orf72致病性变异携带者遇到了PPA的标准,3和8C9orf72致病性变异携带者FTD标准会见了肌萎缩性脊髓侧索硬化症。30.百分之十的C9orf72,8%的入库单,8%的MAPT致病性变异携带者发展从CDR类别0到0.5,和4%的C9orf72,2%的入库单,4%的MAPT致病性变异携带者发展到≥1。百分之六的C9orf72,16%的入库单,20%的MAPT致病性变异携带者发展从CDR类别0.5≥1 (eTable 1,links.lww.com/WNL/B987)。

把这个表:
表1

参与者的数量每年在每个后续

标准协议的审批、登记和病人同意

所有GENFI站点研究当地伦理批准,所有参与者给书面知情同意。

程序

参与者进行了年度标准化临床评估,包括CDR + NACC FTLD和全面的神经心理学测试电池的关注和处理速度(韦氏记忆量表——[WMS-R]数字广度31日;Trail-Making测试(TMT)部分32;韦氏成人智力量表——数字符号测验31日;Delis-Kaplan执行功能系统(D-KEFS)颜色词干扰测试颜色和单词命名33),执行功能(WMS-R数字广度落后31日;TMT B部分32;D-KEFS颜色词干扰测试墨水的命名33骆驼和仙人掌测试)、语言(修改23;波士顿命名测试(短30-item版本)31日),语言流利(类别流利31日;音韵流畅性测试34(免费),记忆编码和暗示选择性提醒测试[FCSRT]立即自由和全面回忆26)、记忆(FCSRT延迟自由和全面回忆;本森复杂图召回),社会认知(面部表情识别测试24),visuoconstruction (Benson复杂图复制)。之前的研究表明,语言流畅可以涉及语言和执行功能的过程,因此我们将其作为一个单独的域。35,36细微精神状态检查(MMSE)37衡量全球认知功能。

统计分析

统计分析使用占据4.0.4 version 14.2和R版本。我们比较连续的人口数据组之间双向方差分析和一个χ2测试性。显著性水平是设定在p< 0.05 (2-tailed)在所有的比较。

神经心理学数据都是标准化的z分数(即。,raw score − mean score controls at baseline/SD controls at baseline).z得分与反应时间(即测试。,台湾海陆运输公司和D-KEFSColor-Word Interference Test) were inversed so that lowerz分数显示性能下降。认知领域平均计算的意思z分数域的神经心理测试。只有FCSRT全面回忆是包含在记忆领域,随着自由回忆成绩全面回忆成绩的一部分。记忆、社会认知和visuoconstruction域由只有1测试。

由于这是一个前瞻性群组研究中,并不是所有的致病性变异携带者已完成所有的研究访问,导致丢失的数据。我们使用线性mixed-effects模型为每一个认知域检查之间是否存在差异C9orf72,入库单,MAPT致病性变异携带者和控制基线以来,认知能力下降。这种类型的模型允许分析纵向数据不平衡的时间点和缺失的数据。38年的年龄和教育不包含在所有模型。在每个模型中,不同的认知结果作为因变量和我们指定的以下固定效应:基线以来,基因群,CDR类别在基线,基线年龄,多年的教育,在时间和集团之间双向互动的时间和CDR类别,和基因集团和CDR类别,和我家的互动时间,集团和CDR类别。我们包括随机拦截的受试者中嵌套在家庭,但不是随机的斜坡上这没有改善模型。自然三次样条函数模型没有改善模型。我们进行事后成对比较遗传组之间在拦截和斜坡在CDR类别。结果显示为致病性变异组和对照组之间的差异或不同的致病性变异组。β表示估计有差异z在基线得分;β1表示差异随时间变化(坡)。模型及其输出的一个示例是eAppendix 1所示(links.lww.com/WNL/B987)。

数据可用性

匿名数据没有公布在本文将可用在合理要求从任何合格的调查员。

结果

人口统计资料

有更多的女性参与者在CDR类别0和0.5和更多的男性参与者CDR类别≥1C9orf72(χ2 [2]= 9.8,p= 0.007)和MAPT(χ2[2]= 6.6,p= 0.036)致病变种载体(表2)。我们发现在基线年龄差异基因组(F3744年= 5.6,p< 0.001)和CDR类别之间(F2744年= 91.4,p< 0.001)(表2)。事后两两比较显示C9orf72和入库单致病性变异携带者比MAPT致病性变异携带者(所有p≤0.02)和控制(所有p< 0.001)和每个CDR类别代表老致病变种运营商比CDR类别较低(所有的类别p≤0.008)。我们发现CDR类别之间的差异在基准年的教育(F2744年= 8.8,p< 0.001),CDR类别≥1年的有更少的教育比其他类别(所有p< 0.03)(表2)。有一个基因群之间的相互影响和CDR类别在MMSE基线(F4742年= 4.3,p= 0.002)。事后简单主要影响插图基线CDR类别之间的差异MMSE 3基因组织和基线基因组之间的差异MMSE CDR类别≥1。描述性和神经心理学在基线报告数据表2和eTable 2 (links.lww.com/WNL/B987)。

把这个表:
表2

人口统计和神经心理学数据每个遗传组和CDR + NACC FTLD全球得分类别基线

基线和纵向结果为每一个认知域在以下部分中讨论了(表2和3,图1和图2,总结图3)。

把这个表:
表3

山坡和独联体分层遗传组和CDR + NACC FTLD全球得分为每个认知领域

图1
图1 线性混合效应模型显示纵向轨迹在复合材料领域ZCDR + NACC FTLD的分层C9orf72,入库单,MAPT致病性变异携带者和健康对照组

每个认知领域的模型显示:(A)的关注,(B)执行功能,语言(C),和(D)口头表达。C9orf72= 72年染色体9日开放阅读框;CDR =临床痴呆评定量表+国家老年痴呆症协调中心额颞叶大叶性变性;入库单= progranulin;MAPTτ= microtubule-associated蛋白质。

图2
图2 线性混合效应模型显示纵向轨迹在复合材料领域ZCDR + NACC FTLD的分层C9orf72,入库单,MAPT致病性变异携带者和健康对照组

每个认知领域的模型显示:(A) memory-immediate记得,(B) memory-delayed记得,社会认知(C), (D) visuoconstruction。C9orf72= 72年染色体9日开放阅读框;CDR =临床痴呆评定量表+国家老年痴呆症协调中心额颞叶大叶性变性;入库单= progranulin;MAPTτ= microtubule-associated蛋白质。

图3
图3 总结每个遗传组之间的横向和纵向差异和控制

(一)横向差异。(B)纵向差异。C9orf72= 72年染色体9日开放阅读框;CDR =临床痴呆评定量表+国家老年痴呆症协调中心额颞叶大叶性变性;入库单= progranulin;MAPTτ= microtubule-associated蛋白质。

注意

我们发现强有力的证据之间的差异关注域CDR类别(χ2 [2]= 23.2,p< 0.001)和基因之间的组织(χ2[3]= 26.0,p在基线< 0.001)。C9orf72(β=−2.2,0.14 SE,p< 0.001),入库单(β=−2.2,0.16 SE,p< 0.001)MAPT(β=−1.1,0.21 SE,p< 0.001)致病变种运营商CDR类别≥1所有执行比控制,两种C9orf72(β=−1.1,0.23 SE,p< 0.001)和入库单(β=−1.2,0.25 SE,p执行比< 0.001)致病变种运营商MAPT致病性变异携带者。C9orf72致病性变异携带者和CDR类别0也表现在基线比入库单(β=−0.3,0.13 SE,p= 0.010)和MAPT(β=−0.4,0.16 SE,p= 0.030)致病变种运营商和控件(β=−0.4,0.11 SE,p< 0.001;图1一个)。此外,我们发现了一个时间和基因集团(χ之间的相互影响2[3]= 37.1,p< 0.001)。所有基因组和CDR类别≥1下降随着时间的推移与控制(C9orf72:β1=−0.3,0.07 SE,p< 0.001;入库单:β1=−0.4,0.10 SE,p< 0.001;MAPT:β1=−0.3,0.09 SE,p= 0.004)。有一些薄弱的证据C9orf72致病性变异携带者和CDR类别(β0下降随着时间的推移而控制1=−0.4,0.11 SE,p= 0.086;图1一个)。

执行功能

我们发现强有力的证据之间的差异在执行功能域(χCDR类别2[2]= 27.2,p< 0.001)和基因之间的组织(χ2[3]= 23.3,p在基线< 0.001)。也出现了类似的配置文件在所有基因群体CDR类别≥1执行基线比控制(C9orf72:β=−3.1,0.25 SE,p< 0.001;入库单:β=−3.2,0.23 SE,p< 0.001;MAPT:β=−1.7,0.29 SE,p< 0.001)C9orf72(β=−1.0,0.32 SE,p= 0.003)和入库单(β=−1.1,0.35 SE,p执行比= 0.002)致病变种运营商MAPT致病性变异携带者(图1 b)。C9orf72致病性变异携带者和CDR类别0的表现也不如入库单(β=−0.4,0.17 SE,p= 0.016)和MAPT(β=−0.6,0.23 SE,p= 0.012)致病变种运营商和控制(β=−0.5,0.15 SE,p< 0.001)和入库单致病性变异携带者CDR类别0.5执行比控件(β=−0.7,0.25 SE,p= 0.006)。我们发现时间和基因之间的交互作用组(χ2[3]= 24.7,p< 0.001)、时间和CDR类别(χ2[2]= 25.8,p< 0.001),和时间,基因集团和CDR类别(χ2[4]= 18.6,p= 0.001)。MAPT致病性变异携带者CDR类别≥1演示了陡峭的下降比C9orf72(β1=−0.5,0.14 SE,p= 0.002)和入库单致病性变异携带者(β1=−0.5,0.17 SE,p(β= 0.005)和控制1=−0.6,0.12 SE,p< 0.001)(图1 b)。

语言

CDR之间语言不同类别(χ2 [2]= 96.7,p< 0.001)和基因之间的组织(χ2[3]= 21.5,p在基线< 0.001)。再次,所有基因群体CDR类别≥1比执行控制(C9orf72:β=−3.2,0.28 SE,p< 0.001;入库单:β=−2.9,0.31 SE,p< 0.001;MAPT:β=−5.0,0.41 SE,p在基线< 0.001),但在这种情况下MAPT致病性变异携带者比执行C9orf72(β=−1.7,0.34 SE,p= 0.002)和入库单(β=−1.3,0.33 SE,p= 0.009)致病变种载体(图1 c)。我们还发现时间和基因之间的交互作用组(χ2[3]= 104.8,p< 0.001)、时间和CDR类别(χ2[2]= 14.0,p= 0.001),和时间,基因集团和CDR类别(χ2[4]= 25.5,p< 0.001)。MAPT致病性变异携带者CDR类别0.5(β1=−0.5,0.17 SE,p(β= 004)或≥11=−0.5,0.15 SE,p= 0.003)C9orf72(β1=−0.6,0.11 SE,p< 0.001)和入库单(β1=−1.3,0.14 SE,p< 0.001)致病变种运营商CDR类别≥1下降随着时间的推移而控制。在CDR类别≥1中,入库单随着时间的推移致病性变异携带者了陡峭的下降C9orf72(β1=−0.7,0.17 SE,p< 0.001)和MAPT(β1=−0.9,0.20 SE,p< 0.001)致病变种载体(图1 c)。

语言流畅

语言流畅,我们发现强有力的证据CDR类别之间的差异(χ2 [2]= 40.0,p在基线< 0.001)。所有基因组和CDR类别≥1比执行控制(C9orf72:β=−1.8,0.12 SE,p< 0.001;入库单:β=−1.6,0.14 SE,p< 0.001;MAPT:β=−1.3,0.18 SE,p< 0.001)C9orf72执行比MAPT致病性变异携带者(β=−0.5,0.19 SE,p= 0.018;图1 d)。CDR类别中0,C9orf72致病性变异携带者比执行控制(β=−0.3,0.09 SE,p= 0.003)和入库单致病性变异携带者(β=−0.3,0.11 SE,p= 0.002)。我们发现时间和基因之间的相互作用组(χ2[3]= 14.5,p< 0.002)。C9orf72致病性变异携带者和CDR类别≥1(β1=−0.2,0.05 SE,p= 0.004)和入库单致病性变异携带者CDR类别0.5(β1=−0.2,0.08 SE,p(β= 0.013)和≥11=−0.2,0.07 SE,p随着时间的推移= 0.015)拒绝与控制(图1 d)。

记忆:立即召回

立即召回,我们发现强有力的证据为CDR类别之间的差异(χ2[2]= 51.4,p< 0.001)和基因之间的组织(χ2[3]= 40.2,p在基线< 0.001)。所有基因组和CDR类别≥1比执行控制(C9orf72:β=−2.7,0.32 SE,p< 0.001;入库单:β=−5.5,0.40 SE,p< 0.001;MAPT:β=−4.3,0.51 SE,p< 0.001)MAPT执行比C9orf72致病性变异携带者(β=−1.7,0.56 SE,p= 0.003)和入库单致病性变异携带者比表演C9orf72(β=−3.0,0.47 SE,p< 0.001)和MAPT致病性变异携带者(β=−1.2,0.62 SE,p= 0.032;图2一个)。

记忆:延迟回忆

对于延迟回忆,我们还发现证据CDR类别之间的差异(χ2 [2]= 36.9,p< 0.001)和基因之间的组织(χ2[3]= 10.4,p在基线= 0.015)。再次,所有基因群体CDR类别≥1比执行控制(C9orf72:β=−2.0,0.21 SE,p< 0.001;入库单:β=−2.8,0.27 SE,p< 0.001;MAPT:β=−2.7,0.35 SE,p< 0.001)入库单(β=−0.9,0.32 SE,p= 0.007)和MAPT(β=−0.8,0.38 SE,p执行比= 0.033)C9orf72致病性变异携带者。MAPT致病性变异携带者CDR类别0.5(β=−0.8,0.36 SE,p= 0.021)比控制和执行C9orf72致病性变异携带者(β=−0.9,0.42 SE,p= 0.023)。有一些证据表明疲软MAPT致病性变异携带者和CDR类别0比执行控制(β=−0.4,0.21 SE,p= 0.081;图2 b)。没有一个组显著下降。

社会认知

我们发现强有力的证据为CDR类别之间的差异(χ2[2]= 35.7,p< 0.001)在社会认知的基线。所有基因组和CDR类别≥1比执行控制(C9orf72:β=−2.6,0.19 SE,p< 0.001;入库单:β=−2.3,0.23 SE,p< 0.001;MAPT:β=−1.9,0.28 SE,p< 0.001)入库单执行比MAPT致病性变异携带者(β=−0.7,0.33 SE,p= 0.033;图2 c)。C9orf72(β=−0.7,0.24 SE,p= 0.001)和入库单(β=−0.7,0.25 SE,p0.5 = 0.001)致病变种运营商和CDR类别也表现在基线比控制。我们发现时间和基因之间的交互作用组(χ2[3]= 21.3,p< 0.001)和时间,CDR类别,和基因集团(χ2[4]= 16.3,p< 0.003)。入库单致病性变异携带者CDR类别≥1显示下降幅度随时间而控制(β1=−0.5,0.13 SE,p< 0.001),C9orf72(β1=−0.7,0.16 SE,p< 0.001)MAPT(β1=−0.3,0.17 SE,p= 0.049)运营商和致病性变体MAPT致病性变异携带者CDR类别≥1显示陡峭的随着时间的推移而下降C9orf72致病性变异携带者(β1=−0.3,0.16 SE,p= 0.047;图2 c)。

Visuoconstruction

我们发现差异基因组织visuoconstruction(χ2[3]= 11.0,p在基线= 0.012)。所有基因组和CDR类别≥1比执行控制(C9orf72:β=−2.0,0.22 SE,p< 0.001;入库单:β=−1.6,0.26 SE,p< 0.001;MAPT:β=−0.9,0.32 SE,p= 0.004)C9orf72(β=−1.2,0.33 SE,p= 0.002)和入库单(β=−1.0,0.36 SE,p执行比= 0.008)MAPT致病性变异携带者。入库单致病性变异携带者CDR类别0.5(β1=−0.5,0.23 SE,p= 0.050)显示下降幅度比控件(随着时间的推移图2 d)。

讨论

本研究证明gene-specific基线差异和下降在5年时间内群体的遗传FTD致病变种运营商由CDR主持+ NACC FTLD全球得分。C9orf72致病性变异携带者进行低关注,执行功能,和语言流畅CDR + NACC FTLD 0起,相对最小下降随着时间的推移而其他遗传群体无论CDR + NACC FTLD分数(即。疾病进展)。认知在MAPT致病性变异携带者为特征的早期记忆受损(已经在CDR + NACC FTLD 0.5),与语言在CDR + NACC FTLD 0.5开始下降,和执行功能障碍发展迅速在CDR + NACC FTLD≥1。入库单致病性变异携带者或拒绝而没有显示出差异控制在CDR + NACC FTLD 0,但是语言流畅和visuoconstruction开始下降在CDR + NACC FTLD 0.5。入库单致病变种运营商显示最快速下降与其他组相比在语言和社会认知CDR + NACC FTLD≥1起。这项研究的结果证实无症状和前驱的阶段认知能力下降的遗传潜力FTD,即将到来的治疗试验通过识别(1)最敏感的认知措施跟踪疾病进展和治疗效果和(2)随时间变化的速度,从而洞察开始疾病修饰治疗的最佳时间窗口。

无症状的C9orf72致病性变异携带者进行基线比控制注意力/精神处理速度,执行功能,语言流畅。在前驱期,社会认知也更低的基线,而在完全有症状的阶段,在基线认知领域都低。没有下降在无症状的阶段或前驱期,但是注意/精神处理速度,语言,随着时间的推移和语言流畅拒绝在有症状的阶段,虽然不如其他基因快速组。另一个认知域保持相对稳定,有迹象表明可能的记忆和社会认知的实践效果。这在很大程度上符合先前的研究证明普遍认知障碍C9orf72随着时间的推移致病变种运营商相对最小的下降。5,39,40进一步证实了这一事实相关的神经退行性过程C9orf72致病性变异广泛,在额叶和颞叶皮层神经退化也更后皮质、皮质下,小脑区域。39,41这组执行最低与其他组相比在一个广泛的神经心理学测试,具体测试关注/精神处理速度和执行功能,在无症状的阶段。虽然这些表演并不在一个“受损”的水平(例如,z分数≤−2),这些赤字可能代表最早的神经退化的迹象非常缓慢下降。另外,缺乏下降随着时间的推移,在所有3疾病阶段提出了有趣的可能性,这些赤字不仅仅是临床前FTD由于早期神经退化的迹象,但可能是指示性的神经发育障碍C9orf72,在一定年龄是叠加其他神经退化。这一假设提出了几个以前的研究发现灰质和白质赤字和连接中断以及精神疾病和认知缺陷多年前出现症状的估计年龄没有随着时间的推移,疾病进展的证据。42,43未来的研究应该关注确定早期放射和临床评估测试这个假说。

在MAPT致病性变异携带者,有一个趋势在控制内存性能低于基线在无症状的阶段,成为重要的前驱期。认知领域都低于控制基线的症状阶段。没有随着时间的推移下降在无症状的阶段,但语言从前驱期开始下降。此外,关注/精神处理速度,社会认知执行功能,在症状阶段逐渐下降。这些结果证实,这组的第一个变化发生在认知功能密切相关的颞叶,一个已经发生前症状显示早期退化MAPT致病性变异携带者。6一些先前的研究已经表明,情景记忆障碍是一个截然不同的特性MAPT发生前症状有关的FTD,甚至在致病性变异携带者。19,20.,26引人注目的是,我们证明了降低内存的性能在前驱的致病性变异携带者,但实践效果随着时间的推移,症状完全消失在舞台上。可能的解释这些练习的效果是相同的项目记忆测试使用时间点,强调需要使用多个版本的测试与不同的刺激在纵向队列研究。较低的性能和减少在语言领域在很大程度上是由波士顿命名测试,测试,强烈依赖于语义记忆系统。44这并不令人吃惊,因为语义记忆是与双侧颞叶,一个地区已知的早期和逐渐恶化MAPT相关FTD。26赤字在语义记忆描述为主要症状MAPT致病性变异携带者更进步疾病阶段,5但我们的结果说明,第一个变化发生在更早的阶段,表明语义测试可能是一个不错的候选人作为一个敏感的终点在即将到来的治疗试验MAPT相关FTD。只有在以后的发展阶段,当利差从颞额叶萎缩的大脑区域,并在认知功能障碍,通常与bvFTD开发、执行功能和社会认知等。22,45

没有代表性的无症状之间的区别入库单致病性变异携带者和控制基线并没有随着时间的推移下降阶段。在前驱期,致病性变异携带者比执行控制执行功能和社会认知,随着时间的推移,他们拒绝在语言流畅和visuoconstruction。认知领域都低于控制基线的有症状的阶段,他们显示进步的关注/精神处理速度下降随着时间的推移,语言流畅,语言,社会认知。这是符合先前的研究显示最小灰质和白质的变化也发生前症状的认知入库单致病性变异携带者,经常与快速进步出现症状后下降。5,20.虽然在我们的研究中没有发现的无症状随时间变化的阶段,入库单致病性变异携带者表现糟糕,执行功能和社会认知任务在前驱期,暗示这些阶段之间的一些下降。可能的解释可能是无症状的致病性变异携带者也远未出现症状或这些阶段之间的时间窗,这些变化发生相对较短。有趣的是,语言流畅前驱的时期逐步下降,表明早期赤字专门语言流畅。这可以解释为致病变种的前兆运营商发展迟滞型变体PPA,常见的临床表型入库单致病性变异携带者。41然而,语言流畅的措施也被强烈依赖于执行功能,36一个认知域在bvFTD恶化。45令人惊讶的是,visuoconstruction也拒绝在前驱期,而这被认为是相对FTD幸免。2然而,大多数visuoconstructive任务还强烈依赖于执行功能,如计划、组织和保持概述。46因此,似乎更有可能,这些任务是影响执行功能受损,而不是一个纯粹的语言障碍和visuoconstruction本身。

这是第一个研究纵向调查群体的所有3基因五年内的FTD的主要原因。本研究的主要力量是使用CDR + NACC FTLD分层致病变种运营商从无症状到前驱的和完全(即症状。0 0.5≥1)。大多数以前的研究已经分层致病性变异携带者或症状发生前症状是根据他们是否满足FTD综合征诊断标准,但这并不完全掌握FTD的临床轨迹。之间的认知形象和症状阶段尚未发生前症状特征明显。症状出现其他一些研究已经使用估计年基于平均发病年龄家庭,但最近的一篇文章中出现症状之间的相关性表明,年龄和平均家庭年龄在症状出现疲软C9orf72和入库单致病性变异携带者,表明这可能不是一个可靠的代理。28通过分层根据CDR + NACC FTLD,我们提供了洞察在不同疾病阶段的认知能力下降。

本研究有局限性。首先,样本容量的CDR + NACC FTLD 0.5阶段小于另一个阶段,这可能影响了统计在这个特定的群体。其次,由于GENFI内正在进行的招聘,参与者数量的变化完成访问,导致在之后的时间点缺失的数据。因此,我们分析了数据线性mixed-effects模型,这些模型允许不平衡时间点、缺失的数据。38我们不能用一个非线性混合效应模型(例如,自然三次样条函数)由于有限数量的后续访问。然而,类似于已经完成的研究家族性广告,47非线性模型可能更适合分析FTD的临床进展。进行更长时间随访未来的研究应探讨使用非线性模型在FTD分析临床疾病进展。第三,我们没有采取发展随着时间的推移在CDR + NACC FTLD考虑在内,但分层组织根据其全球得分基线。未来的研究应该调查不寻常的认知轨迹而无进展者(长期携带者——译注)CDR + NACC FTLD更多的深度。个人轨迹证明高每组中不同个体之间的差异性。一个可能的解释个人间的变化可能是一些人用CDR + NACC FTLD全球得分0可能比其他人更接近症状出现。同样,个人用CDR + NACC FTLD得分是0.5或≥1在基线可能随时间进展,CDR类别(即。,在dividuals who had a global score of 0.5 for several years at inclusion will likely progress faster than individuals who progressed to a score of 0.5 more recently). Validation in other cohorts such as ALLFTD or DINAD is warranted. Fourth, practice effects were strikingly visible for the FCSRT and Facial Emotion Recognition Test, stressing the need for different test versions in the former, but more sensitive tasks for emotion recognition (e.g., the use of morphed facial expressions22)和社会认知。最后,在解释memory-immediate记得,社会认知,和visuoconstruction结果,应该考虑的是,他们只代表一个认知测试,这些测试可能不是整个认知领域的代表。

我们提供的证据gene-specific认知能力下降的遗传FTD的前驱期。为关注/精神处理速度,具体来说,测试执行功能,语言,和内存之间显示明显的差异基因组织和控制基线,但随时间变化的速度和性质不同取决于基因集团(1)和(2)CDR + NACC FTLD全球得分。这些结果证实神经心理评估的价值在跟踪疾病进展和通知即将到来的临床试验在选择敏感端点测量治疗效果以及描述开始治疗的最佳时间窗口。

研究资金

几个作者的出版是欧洲参考网络成员罕见的神经系统疾病(739510年项目ID)。支持J.D. Rohrer米里亚姆标志着英国高级大脑研究奖学金,MRC临床科学家奖学金(先生/ M008525/1),和已经收到资金从NIHR罕见疾病转化研究协作(BRC149 / NS / MH)和英国的MRC GENFI格兰特(先生/ M023664/1)和JPND GENFI-PROX格兰特(2019 - 02248)。J.M.普斯,l . Jiskoot e·范德·J.M. Papma, h . Seelaar j . van Swieten对这项工作的贡献和支持的Bluefield项目,Dioraphte基金会(格兰特09-02-00),额颞叶痴呆研究协会授予2009年,荷兰科学研究组织(NWO)(格兰特HCMI 056-13-018), ZonMw Memorabel (Deltaplan Dementie)(项目编号733 050 103和733 050 813),和JPND前额财团(项目编号733051042)。J.M.普斯得到了奖学金奖从荷兰阿尔茨海默(we.15 - 2019.02)。J.M. Papma收到ZonMw工作以外这个提交额外的资金和荷兰老年痴呆症。f·莫雷诺的贡献这τ财团支持的工作。r . Sanchez-Valle对这项工作的贡献被ISCIII支持格兰特(PI20/00448)。b Borroni收到资金在过去的36个月提交工作外JPND财团,意大利卫生部和阿尔茨海默氏病药物发现基金会(ADDF)。m . Masellis对这项工作的贡献是由加拿大卫生研究院的研究;此外,他收到资金外提交的工作在过去的36个月从安大略大脑研究所ADDF,大脑加拿大,韦斯顿脑研究所,罗氏,华盛顿大学Axovant, Alector。 M.C. Tartaglia has received funding from the NIH. C. Graff's contribution to this work was supported by (1) cofunding from the Swedish Research council and JPND grant GENFI-PROX (2019-02248), (2) cofunding from the Swedish Research Council and JPND grant PrefrontALS (2015-02926), (3) the Swedish Research Council (2018-02754), (4) the Schörling Foundation and Swedish FTD Initiative, (5) the Swedish Alzheimer Foundation, (6) the Swedish Brain Foundation, (7) the Region Stockholm ALF project, (8) Karolinska Institutet Doctoral and StratNeuro grants, and (9) the Swedish Dementia Foundation. J. Rowe's contribution to this work was supported by the National Institute for Health Research and the Medical Research Council (BRC-1215-20014) and the Medical Research Council (SUAG/051 G101400); he received additional funding outside the submitted work in the past 36 months from the Wellcome Trust (103838), Parkinsons UK, Alzheimer Research UK, PSP Association, Evelyn Trust, Janssen, Lilly, and AstraZeneca. E. Finger's contribution to this work was supported by the Canadian Institutes for Health Research; in addition, she received funding in the past 36 months from the Physician's Services Incorporated Foundation. M. Synofzik's contribution to this work was supported by the JPND GENFI-PROX grant via DLR/DFG 01ED2008B. R. Vandenberghe received funding outside this submitted work in the past 36 months from a clinical trial agreement with AbbVie, Roche, Alector, UCB, Johnson & Johnson, the Flemish Research Foundation, and Bijzonder Onderzoeksfonds KU Leuven. A. Mendonça received funding outside the submitted work for FMUL: BEYOND BETA-AMYLOID: Deciphering Early Pathogenic Changes in Alzheimer's Disease, FCT (2018-2022), and RADAR-AD: Remote Assessment of Disease And Relapse: Alzheimer's Disease (2020-2022). S. Ducharme received funding from the Canadian Institutes of Health Research: Neurosciences, Mental Health and Addiction, the FRQS Junior 2 Clinician Scientist Award, the Ministère de l'Économie et de l'Innovation (Brouillette Operational Grant), and JPND. C. Butler's contributions to this work were supported by the Medical Research Council. In addition, he received funding in the past 36 months from the Alzheimer's Association. A. Gerhard's contributions to this work were supported by the Medical Research Council UK. J. Levin's contributions to this work were supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) under Germany's Excellence Strategy within the framework of the Munich Cluster for Systems Neurology (EXC 2145 SyNergy: ID 390857198). A. Danek received funding from Advocacy for Neuroacanthocytosis Patients. M. Otto received funding outside the submitted work in the past 36 months from BMBF, Boehringer Ingelheim, Alector, and Axon. I. Le Ber has received funding in the past 36 months from JPND.

信息披露

从UCB J.D. Rohrer已收到咨询费,AC免疫,Astex制药、生原体,武田,卫材和是Alector医学顾问委员会的一部分,Arkuda疗法,生命科学,疗法。r . Sanchez-Valle已收到咨询费波制药和Ionis-Biogen和罗氏诊断和詹森对教育活动和数据安全监测委员会成员波制药和Ionis-Biogen。b . Borroni已收到咨询费Alector和波制药和无创性脑刺激未决专利。m . Masellis已收到版税从亨利•斯图尔特补偿谈判有限公司;从Arkuda疗法咨询费,Ionis Alector,生原体,和波生命科学;个人费用教育活动从Alector Arkuda疗法;从Alector制药和旅行费用。贝拉塔尔塔利亚从罗氏已收到咨询费。c·格拉夫收到Studentlitteratur咨询费238克朗2020和报销旅费和住宿费从宾夕法尼亚大学参加2019年10月KOL-meeting。从Asceneuron j·罗已收到咨询费,生原体,UCB, SV健康,和Astex; has provided expert testimony in private noncommercial medicolegal case reports; is part of an Advisory Board for several noncommercial academic institutions; and is Chief Scientific Advisor to Alzheimers Research UK, Guarantor of Brain, Trustee PSP Association, Trustee Darwin College, and Associate Director of the Dementias Platform UK. E. Finger has received consulting fees for the AAN annual meeting speaker and course director honorariums; is member of the Data Safety Monitoring Board for the Lithium trial, PI E. Huey (trial funded by peer reviewed grants from ADDF); and is a scientific advisory board member for Vigil Neuroscience, Denali Therapeutics, and on an advisory panel for Biogen. M. Synofzik has received consulting fees from Janssen Pharmaceuticals, Ionis Pharmaceuticals, and Orphazyme Pharmaceuticals and received support from the Movement Disorder Society for travel. R. Vandenberghe has received consulting fees from CyTox and is a member of the Data Safety and Monitoring Board of AC Immune. I. Santana has received consulting fees from Biogen and Roche Biogen, personal fees for presentations from Biogen, and is part of the Data Safety Monitoring Board for Novo Nordisk. S. Ducharme has received consulting fees from Innodem Neurosciences and personal fees from Sunovion Eisai. J. Levin has received consulting fees from Bayer Vital, Roche, and Biogen; is part of the Advisory Board for Axon Neurosciences; has received compensation for duty as part-time CMO from Modag; and has received author fees from Thieme medical publishers and W. Kohlhammer GmbH medical publishers as well as nonfinancial support from AbbVie. A. Danek has received consulting fees from 3 hospitals in Switzerland and personal fees from the German court of law for medico-legal opinion. M. Otto has received consulting fees from Biogen, Axon, and Roche and is part of the Advisory Board for Axon. I. Le Ber has received consulting fees from Alector Prevail Therapeutics and personal fees from MDS and is also part of the Data Safety Monitoring Board for Alector Prevail Therapeutics. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢研究参与者和他们的家庭的贡献的研究。

附录1的作者

表

附录2 Coinvestigators

表

脚注

  • 收到了2021年10月15日。
  • 接受的最终形式2022年2月25日。

这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

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