文摘
背景和目标β-amyloid代谢异常(Aβ)和可溶性磷酸化τ(P-tau),以及神经退化,是阿尔茨海默病(AD)的关键组件,但尚不清楚这些不同的过程是如何遗传危险因素相关的广告。
方法在瑞典BioFINDER研究中,我们测试了先天的定义多基因之间的关联风险评分(prs)广告(不含单核苷酸多态性(SNP)内APOE地区主要分析)和生物标志物在CSF(总τ(T-tau)和P-tau181;Aβ1-38、Aβ1-40 Aβ1-42,Aβ1-42/1-40;在认知和神经丝光(NfL))没有(铜)个人(n = 751)、和轻度认知障碍(MCI)患者(n = 212)和广告痴呆(n = 150)。在阿尔茨海默病的神经影像学结果验证数据集有777个人(广告= 119,MCI = 442,和铜= 216)。
结果prs与单核苷酸多态性显著p< 5 e 03(∼1742个变异)与CSF P-tau181更高(β= 0.13,p= 5.6 e-05)和T-tau(β= 0.12,p= 4.3 e-04)。PRS之间的关联和τ措施一定程度上减弱但仍重大调整后Aβ地位。Aβ病理学介导这PRSτ的影响水平的37%。Aβ-dependent和Aβ-independent PRS的识别和特征子集。还有prs之间的关联和CSF Aβ生物标志物与名义上的意义,但当纠正为多个比较。prs之间没有关联和CSF NfL。
讨论相关基因通路引发广告改变水平的可溶性τ通过Aβ-dependent和Aβ-independent机制,这可能相关性anti-tau药物开发。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- 铜=
- 认知未受损伤的;
- GWAS=
- 全基因组关联研究;
- 加=
- 轻微的等位基因频率;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 国家橄榄球联盟=
- 神经丝的光;
- 小灵通=
- 多基因风险评分;
- PRS=
- 多基因风险评分;
- P-tau=
- 磷酸化τ;
- 质量控制=
- 质量控制;
- 单核苷酸多态性=
- 单核苷酸多态性;
- T-tau=
- 总τ
阿尔茨海默病(AD),最常见的神经退行性疾病,特点是β-amyloid的积累(Aβ)斑块,τ缠结,1神经衰弱,认知的损失。2,- - - - - -,4不同的病理生理的过程可以在广告中使用生物标志物监测脑脊液和血浆。5,6
一些遗传、行为和环境影响影响广告的风险。少数病例孟德尔遗传趋势,这常常导致早期通过改变Aβ代谢出现症状,7但对大多数患者来说,遗传素质是更复杂的。8最常见的遗传风险因素是不同的APOE的基因,9这被认为主要是增加广告的风险通过调制Aβ的积累。10此外,全基因组关联研究(gwas)已经确定额外的单核苷酸多态性(snp)与AD痴呆的危险影响。不过,目前尚不清楚在广告不同的关键病理生理的过程主要是受许多单核苷酸多态性较低或中等广告风险的影响大小。
多个遗传风险变异,与未成年人个体对疾病风险的贡献,可以在多基因联合风险评分(prs)。这是用于神经系统疾病的概率预测复杂的特征,如精神分裂症和双相情感障碍。11这样的成绩结合全基因组的知识来弥补特定性状的表型异质性发现表明有几个小的变异影响大小有累积,nonmultiplicative效果。
本研究旨在测试广告的遗传风险因素之间的关联(APOE)和生物标志物反映Aβ代谢异常、可溶性磷酸化τ(P-tau),病理生理学和神经退行性变的理解的不同方面广告使用脑脊液生物标志物作为代理有关的大脑变化。我们使用先验prs定义基于最近的主要广告荟萃分析的结果(包括21982例晚发性广告和41944年认知正常控制)12和测试他们的认知没有(铜)个人以及轻度认知障碍(MCI)患者和AD痴呆BioFINDER研究。此外,我们确认我们的发现在阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据集。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
瑞典隆德的区域伦理委员会,批准了BioFINDER研究。所有的参与者给书面知情同意。所有涉及到的当地伦理委员会网站给ADNI伦理审批。
研究参与者
研究包括751铜老年人、212 MCI患者,149例AD痴呆的瑞典BioFINDER样本(临床试验。NCT01208675),13来说,年龄、教育、性别、和生物标志物的数据可用为止。招聘详细信息之前已经提供,14,15和补充包含额外的信息。研究的指导方针后,16铜组由正常对照组(N = 569)和主观认知功能减退患者(N = 182)。
验证样本
我们发现参与者的验证部分(铜、MCI、和广告)ADNI(使用阶段ADNI-1, ADNI-GO和ADNI-2)。17脑脊液总τ(T-tau)、P-tau181 Aβ1-42生物标记的数据来自986名ADNI参与者(广告= 186,MCI = 510,和铜= 290)的欧洲血统(补充包含额外的信息)。为了防止过度拟合的nonindependence GWAS发现样本和目标样本,209 ADNI参与者发现样品的一部分12(用于生成PRS)省略前PRS估计,导致最后的样本777人(广告= 119,MCI = 442,和铜= 216)。
的基因和基因数据的准备
基因分型的Illumina公司平台使用GSA-MDA v2。质量控制(QC)执行主体和SNP水平根据建立协议。18个人质量控制包括chip-inferred之间的一致性和自述性,话费截止(1%),和强烈的杂合性。此外,高质量的变异(常染色体,biallelic变异与哈迪温伯格平衡p> 5 e-08,轻微的等位基因频率(加)≥5%,电话率> 99%)。类似的QC申请ADNI参与者。补充提供更多信息归责和基因数据的质量控制。
液体生物标志物
CSF处理遵循一个结构化preanalytical协议。19CSF Aβ肽(包括Aβ1-42 Aβ1-40,Aβ1-38),T高τ,P tau181分析使用Euroimmun免疫测定(Euroimmun AG,吕贝克,德国),如前所述。20.一个病理Aβ状态被定义为脑脊液Aβ1-42 / Aβ1-40 > 0.091。21脑脊液神经丝灯(NfL)浓度是决定使用一个敏感的夹心ELISA方法(NF-light酶联免疫试剂盒;UmanDiagnostics AB、梅花、瑞典),如前所述。22,23
脑脊液样本的收集和处理ADNI描述。24P-tau181,总之,CSF T-tau和Aβ1-42 ADNI测量使用Elecsys免疫测定生物标志物研究实验室,宾夕法尼亚大学,费城,根据初步的设备制造商的说明和描述的先前的研究。25
多基因的分数计算
使用每个SNP的加权效应,使用PLINK2 PRS决心。26单核苷酸多态性是使用叮铃声的丛函数与一个修剪r2< 0.1超过1000 kb之前对PRS估计。APOE广告是最知名的危险因素,高水平的连锁不平衡在该地区周围的轨迹。因此,当产生广告的PRS, snp在下降APOE区域(chr19:44400000 - 46500000;GRCh37 / hg19总成)省略了从数据集。此外,测试APOE状态可能会影响识别PRS的意义,我们也包括PRS生成模型APOE区域变体。为广告定义PRS,我们使用公开可用的汇总统计数据发布GWAS研究(不重叠BioFINDER数据集)。12确定可接受的p值阈值,我们在一系列迭代值(p< 0.05p< 5 e-08)生成PRS1-7模型(例如,PRS1包括所有变异显著p< 0.05;在eMethods细节,links.lww.com/WNL/C22)。
识别的Tau-Specific PRS变异Aβvs依赖Aβ独立的
我们使用了一个启发式的方法来生成PRS组件与τ生物标志物,Aβ独立和依赖Aβ。为此,我们首先创建“n”不同的PRS (n =全PRS)的变种数量通过删除1特定的变体(“我”),把“n−1”变体。我们下一个测试的效果是否修剪prsτ生物标记物是由Aβ地位。修剪的prs的升序排列p协会之间的独立变量的值(PRS)和Aβ(PRS顶部是最密切相关的Aβ没有i变种)。变异的使用这个排名列表,我们重新创建“n”不同的PRS,与一个提升的变体(第一PRS只包括顶部变体,第二PRS顶部2变种,第三PRS顶部3变种,等等),并再次使用中介分析测量多少的影响每一个新的日益复杂的PRSτ由Aβ状态的生物标记物。这种方法确定小说prs Aβ-independent与τ生物标志物有紧密的联系。我们遵循了类似的方法来识别小说prs,影响τ独立开展生物标志物在Aβ重复过程,但安排降序排列的变体pPRS和Aβ之间联系的价值。
统计分析
我们利用线性回归模型来调查prs生物标志物水平之间的关系。生物标志物rank-based逆正常转换,作为因变量的线性回归模型,为协变量的调整年龄、性别、教育、APOEε4和ε2数量(0,1,2)(不是PRS包括APOE地区变体),细微精神状态检查,前10名主成分的主成分分析对整个组基因型数据。此外,使用逻辑回归模型的PRS一分为二生物标记物(包括相同的协变量)。
我们使用引导技术评估中介间接影响的分析引导样品(n = 1000)。每组关联分析是纠正使用Bonferroni调整family-wise错误率。协会低于Bonferroni纠正p0.05被认为是重要的价值。所有的统计分析是在R编程(版本4.0.2)进行的。
结果
人口信息研究人口了表1。此外,可用的样本大小(基于诊断组)为不同的生物标志物在eTable 1 (links.lww.com/WNL/C21)。
PRS和τ措施之间的联系
我们第一次测试之间的关联PRS(不包括APOE区域变体(非APOEprs)和CSF T-tau P-tau181 BioFINDER研究人口。PRS2(包括1742个snp显著p< 5 e 03的原始GWAS AD痴呆和控制12)显示与CSF T-tau最强协会(p= 4.3 e-04)和CSF P-tau181 (p= 5.6 e-05)。随后PRS4(包括63个snp显著p< 5 e-05)显示与CSF T-tau显著关联(p= 7.8 e 03)和CSF P-tau181 (p= 1.3 e-02)。此外,PRS3(包括279个snp显著p< 5 e-04)和PRS7(包括12单核苷酸多态性显著p< 5 e-08)与T-tau显著相关(p分别为= 9.9 e 03和1.4 e-02),而PRS5(包括31个snp显著p< 5 e-06), PRS6(包括19个单核苷酸多态性显著p< 5 e-07), PRS7与CSF P-tau181显著相关(p= 3.1 e-02, 5 e-02,分别和5.1 e 03) (图1;eTables 2和3,links.lww.com/WNL/C21)。
轴表示7不同的PRS模型在不同p值阈值基于GWAS摘要统计信息(PRS1≤0.05, PRS2≤5 e - 3, PRS3≤5的军医,PRS4≤5 e-5 PRS5≤5 e-6 PRS6≤5 e,和PRS7≤5 e-8)。模型调整了年龄、性别、教育、基线的患者,APOEε2ε4计数,十大主成分的主成分分析对整个组基因型数据。y轴显示的负对数p值之间的意义关联PRS模型与不同τ的措施。在每一栏显示的值关联的影响大小(β-coefficient)。水平虚线显示p值阈值为0.05。*这些prs重大Bonferroni调整后p值< 0.05。GWAS =全基因组关联研究;MMSE =迷你还是精神状态检查;PRS =多基因风险评分。
我们还测试了CSF T-tau之间的关系和P-tau181 PRS,包括APOE地区变体(APOEprs)。所有的prs显示重要的协会与T-tau P-tau181p值< 1.2 e-05 (eTables 2和3,links.lww.com/WNL/C21)。
PRS和Aβ措施之间的联系
接下来,我们测试了PRS之间的关联和Aβ生物标记测量(Aβ1-38,Aβ1-40、Aβ1-42 Aβ42 / Aβ40比率)BioFINDER。由于它的双峰分布,Aβ42 / Aβ40比率被用作二分而非连续变量。20.非APOEPRS2和PRS4 Aβ42 / Aβ40名义上重要的关联,但是没有显著关联Bonferroni调整后(图2;eTables 4 - 7,links.lww.com/WNL/C21)。
轴表示7不同的PRS模型在不同p值阈值基于GWAS摘要统计信息(PRS1≤0.05, PRS2≤5 e - 3, PRS3≤5的军医,PRS4≤5 e-5 PRS5≤5 e-6 PRS6≤5 e,和PRS7≤5 e-8)。模型调整了年龄、性别、教育、基线MMSE(不是拦截),APOEε2ε4计数,十大主成分的主成分分析对整个组基因型数据。y轴显示的负对数p价值意义的PRS协会模型与不同β-amyloid措施。在每一栏显示的值关联的影响大小(β-coefficient)。负面影响的大小,酒吧是反向的。CSF Aβ42 / Aβ40用作一个二分变量(1 = Aβ积极)。水平虚线显示p值阈值为0.05。Aβ=β-amyloid;MMSE =迷你还是精神状态检查;PRS =多基因风险评分;P-tau181 =磷酸化tau181;T-tau =总τ。
所有的APOE-PRSs显示重要的协会与Aβ1-42 Aβ42 / Aβ40比(p< 6.2 e-09和p分别为< 1.2 e-05)。然而,没有明显关联APOE-PRSs和Aβ1-38 Aβ1-40 (eTables 4 - 7,links.lww.com/WNL/C21)。
PRS之间的关联和橄榄球
没有明显关系非测试APOE-PRSs和CSF NfL的水平。然而,我们发现所有的APOE-PRSs显示显著与CSF橄榄球协会(p< 2.8 e-02) (eTable 8,links.lww.com/WNL/C21)。
PRS和τ措施调整Aβ状态之间的联系
测试是否PRS联想τ措施依赖Aβ,我们reperformed分析协会重大非τ措施APOE-PRSs而调整BioFINDER CSF Aβ42 / Aβ40比率。PRS2仍与CSF T-tau显著相关(p= 1.4 e-02)和P-tau181 (p= 7.3 e 03) (图3;eTables 9日和10日,links.lww.com/WNL/C21),但该协会的力量和显著性水平减毒后Aβ地位。因此,我们进行了一个中介分析来确定Aβ介导的影响的程度PRS2(最重要的非APOEprs预测CSF P-tau181)脑脊液P-tau181水平,研究改变代谢标记物的可溶性τ广告。28因此,PRS2和CSF P-tau181水平之间的联系被Aβ积极性介导部分(37%)(图4;eTable 11)。我们还发现PRS4之间的关系和CSF P-tau181 40%由Aβ积极性(eTable 11)。
x轴显示了不同的PRS模型(此分析仅包含模型显著相关τ措施不调整时CSF Aβ42 / Aβ40比率,图1)。模型调整了年龄、性别、教育、基线MMSE(不是拦截),APOEε2ε4计数,十大主成分的主成分分析对整个组基因型数据,以及脑脊液Aβ42 / Aβ40比率。y轴显示的负对数p值之间的意义关联PRS模型与不同τ的措施。在每一栏显示的值关联的影响大小(β-coefficient)。水平虚线显示p值阈值为0.05。*这些prs重大调整后脑脊液Aβ42 / Aβ40比率和Bonferroni调整p值< 0.05。Aβ=β-amyloid;MMSE =迷你还是精神状态检查;PRS =多基因风险评分;P-tau181 =磷酸化tau181;T-tau =总τ。
分层分析基于临床状态
我们进行了亚组分析测试协会PRS和脑脊液生物标志物水平之间的铜、MCI,和广告组。在铜、非APOE-PRS2与CSF T-tau显著关联(p= 2 e-02;eTable 12日links.lww.com/WNL/C21)和P-tau181 (p= 6.5 e 03;eTable 13)。没有非APOE-PRSs在任何团体有一个重要的协会与CSF Aβ生物标记或NfL (eTables 14 - 18)。
的APOE-PRS2 PRS7在铜和MCI组与CSF T-tau有显著关联(p< 1.8 e-06和p< 2 e-02分别;eTable 12日links.lww.com/WNL/C21),P-tau181 (p< 4.2 e-06和p< 4.1 e-02分别;eTable13)、Aβ1-42 (p< 8.4 e-05和p< 1.2 e-02分别;eTable 14)和Aβ42 / Aβ40比(p< 2 e-06和p< 7.6 e-04分别;eTable15)。APOE-PRS1与CSF Aβ1-42铜(p= 3 e-02)。我们没有发现任何明显的联系APOE-PRSs和CSF Aβ1-38 Aβ1-40和NfL (eTables 16日至18日)。
分层分析的基础上APOE-ε4状态
我们执行另一个基于分层分析APOE-ε4状态(消极= 0ε4等位基因;积极= 1 - 2ε4等位基因)。在APOE-ε4积极集团PRS2-7与CSF T-tau显著关联(p< 1.2 e 03(非APOEprs)和p< 1.4 e 03 (APOEprs);eTable 19日links.lww.com/WNL/C21)和P-tau181 (p< 1 e-02[非APOEprs)和p< 3.6 e-05 [APOEprs);eTable 20)。APOE-PRS1与CSF P-tau181显著相关(p= 4.7 e 03)APOE-ε4积极组。在APOE-ε4 -组,只有PRS2与CSF T-tau显著关联(p= 3.1 e 03(非APOEprs)和p= 4.2 e 03 (APOEprs);eTable 19)和P-tau181 (p= 4 e-04[非APOEprs)和p< 1.4 e 03 (APOEprs);eTable 20)。
在APOE-ε4积极组织,APOE-PRS2 PRS7明显与CSF Aβ1-42 (p< 1.5 e 03;eTable 21日links.lww.com/WNL/C21)和Aβ42 / Aβ40比(p< 2.9 e 03;eTable 22)。PRS1显示与CSF Aβ1-42重大协会(p= 1.2 e-02[非APOEprs)和p= 9.9 e-05 [APOEprs);eTable 21)。非APOE-PRS4 PRS6被发现是Aβ42 / Aβ40比率(显著相关p< 3.8 e-02;eTable 22)。
在APOE-ε4消极组,非APOE-PRS2被发现与Aβ42 / Aβ40比率显著相关(p= 3.1 e-02;eTable 22日links.lww.com/WNL/C21)。然而,没有明显关联任何prs, CSF Aβ1-38 Aβ1-40和NfL分层分析(eTables第23 - 25)。
PRS变体特定的Aβτ和独立
上述结果表明Aβ病理部分管制的影响PRS2 CSF P-tau181。我们假设这一非APOEprs可能是异构的,与某些遗传因素施加影响的聚合Aβ病理学和其他代理独立Aβ病理学在τ新陈代谢。我们研究了非APOE-PRS2(包括1742个变异)使用启发式技术(见方法部分)。我们发现853个变异的缺席PRS加强之间的联系PRS, Aβ较完整PRS2(步骤1)。我们还发现890个变异,当远离PRS,削弱了PRS和Aβ之间的联系而完整的PRS2 (eTable 26日links.lww.com/WNL/C21)。安排这些prs的升序排序pPRS和Aβ之间联系的价值,我们重新创建不同的PRS,每个都有一个提升的变体(步骤2)。我们发现79其他PRS模型(与越来越多的组件)没有显著中介的Aβ(CSF P-tau181)。然而,这些prs仍然预测CSF P-tau181显著(Aβ当调整时,不调整)。其中79年PRS模型,模型包含1683个变异(prs2 -包括- 1683)被确定为最优Aβ-independent子集,因为它没有任何差异的效应大小CSF P-tau181 Aβ调整后(β= 0.08,p= 2.3 e 03),当不调整(β= 0.08,p= 7.5 e 03) (eTable 27)。
最后,识别子集的PRS可能作用于通过AβCSF P-tau181,我们构建了一个PRS包含变异不重叠的Aβ-independent PRS。PRS模型(包括PRS2-R-Incl-19) 19变种没有加入任何Aβ-independent-PRS (eTable 28日links.lww.com/WNL/C21)。我们称之为PRS模型“独家Aβ-dependent PRS模型。“这个模型非常相似的影响Aβ(中介)(β= 0.14,p= 6.6 e-21)和CSF P-tau181 Aβ)(当不调整(β= 0.15,p= 7.3 e-07)。为Aβ纠正时,模型的影响脑脊液P-tau181显著降低和无意义的(β= 0.02,p= 5.7 e-01),支持组件包括影响脑脊液P-tau181通过Aβ的积累。
此外,我们测试了模型与“prs2 -包括- 1683”和“PRS2-R Incl-19”作为CSF P-tau181的预测,以及协变量之前使用。这两个显著prs被发现,独立与CSF P-tau181时不调整Aβ状态(prs2 -包括- 1683:β= 0.08,p= 4.9 e 03;PRS2-R-Incl-19:β= 0.15,p= 5 e-07)。调整后的分析Aβ地位,PRS2-R-Incl-19(预期)失去了与CSF P-tau181协会(β= 0.02,p= 5.2 e-01),而prs2之间的关系——包括- 1683和CSF P-tau181持平(β= 0.08,p= 2.2 e 03) (eTable 29日links.lww.com/WNL/C21)。
验证在ADNI
我们复制我们的发现在一个独立的数据集使用777立方,从ADNI MCI,广告样本的欧洲血统。PRS5(包括29个snp显著p< 5 e-06)显示最严重的CSF T-tau (p= 4.7 e 03)和CSF P-tau181 (p= 1.9 e 03) Bonferroni调整申请多个比较。随后PRS4(包括80个snp显著p< 5 e-05),显示与CSF T-tau显著关联(p= 3.7 e-02)和CSF P-tau181 (p= 3.8 e-02) (图5;eTables 30日和31日,links.lww.com/WNL/C21)。PRS7(包括10单核苷酸多态性显著p< 5 e-08)被发现与CSF Aβ1-42显著相关(p= 3.6 e-02) (eFigure 1,links.lww.com/WNL/C23;eTable 32)。PRS2(包括2185个snp显著p< 5 e 03),与BioFINDERτ相关措施,并没有显示出显著的关联ADNIτ措施(CSF T-tau [p= 9 e-01]和CSF P-tau181 [p= 9.2 e-01]) (eTables 30和31)。
轴表示7不同的PRS模型在不同p值阈值基于GWAS摘要统计信息(PRS1≤0.05, PRS2≤5 e - 3, PRS3≤5的军医,PRS4≤5 e-5 PRS5≤5 e-6 PRS6≤5 e,和PRS7≤5 e-8)。模型调整了年龄、性别、教育、基线的患者,APOEε2ε4计数,十大主成分的主成分分析对整个组基因型数据。y轴显示的负对数p值之间的意义关联PRS模型与不同τ的措施。在每一栏显示的值关联的影响大小(β-coefficient)。水平虚线显示p值阈值为0.05。*这些prs重大Bonferroni调整后p值< 0.05。Aβ=β-amyloid;ADNI =阿尔茨海默病的神经影像学;男朋友= BioFINDER;MMSE =迷你还是精神状态检查;PRS =多基因风险评分;P-tau181 =磷酸化tau181;T-tau =总τ。
我们还测试了PRS协会τ措施而调整CSF Aβ1-42是否重大PRS协会(PRS4和PRS5)是独立于Aβ。我们观察到名义增加协会pPRS4和PRS5 CSF T-tau价值(p分别为= 4.5 e-02和6.7 e 03)和P-tau181 (p分别为= 4.6 e-02和2.8 e 03)。不过,效果保持不变的Aβ调整和未经调整的分析(eFigure 2,links.lww.com/WNL/C23;eTables 33和34,links.lww.com/WNL/C21),这表明PRS4和PRS5 ADNI参与者tau-specific Aβ和独立。
此外,我们还进行了一个中介分析来确定Aβ中介的程度PRS4预测CSF ADNI P-tau181水平。我们的结果表明,PRS4和ADNI的CSF P-tau181水平之间的联系并不是由Aβ积极性(eFigure 3,links.lww.com/WNL/C23;eTable 35岁links.lww.com/WNL/C21)。这一分析进一步证实了PRS4 ADNI参与者是Aβtau-specific和独立。
讨论
我们调查是否预先定义prs广告(以对比广告痴呆与控制)与不同级别的有关AD-related流体生物标记在一群参与者从铜到MCI病人和广告。我们的主要发现是,prs(超出了APOE区域变体)广告与更高水平的CSFτ有关生物标志物(最实质性的影响相对包容的prs)而不是生物标志物Aβ和神经退化。同样是在铜和MCI组分层时临床状态。总的来说,这些发现表明,AD-associated PRS模型病理生理的变化相关的广告,包括τ代谢改变,如增加τ的神经元生产和分泌。
PRS的分析揭示了一个重要的关系整体大负载AD-associated遗传风险因子APOE,衡量PRS-metric,增加脑脊液T-tau P-tau181。这些结果表明,基因档案包含在prsτ代谢调节AD发病机制。最近的发现29日,30.表明,可溶性P-tau(等离子体或脑脊液)非常Aβ病理密切相关,介导Aβ在τ缠结的影响。因此,增加产量、磷酸化或分泌τ(Aβ所致)可能发展的必不可少的τ缠结,后来,退化。我们的结果显示一个强大的协会与P-tau增加AD-related PRS。这种遗传证据表明,增加细胞外水平的τ在广告可能是一个重要的药物靶标。
我们也观察到,PRS之间的联系和τ标记(CSF T-tau和P-tau181)仍在调整Aβ42 / Aβ40。这表明,PRS的遗传风险因子影响τ代谢通过Aβ部分独立的病理机制。我们甚至孤立prs的一个子集,这似乎是完全独立于Aβ(prs2 -包括- 1683)。这些发现可能表明微分基本生物学机制,可以针对影响,防止Aβ病理代谢和τ,分别。此外,由于病理变化在广告开始前15 - 20年临床表现31日和临床试验越来越专注于早期,甚至临床疾病阶段,32这样的机制也可能相关的目标非常早期的人只有轻微或无认知障碍。
我们的结果对PRS和广告生物标记扩展知识领域,以往的研究提出了一些不同的结果。像我们一样,一些研究已经发现prs之间的关联(或多基因危险分数,小灵通)和广告生物标志物。最近在ADNI组群分析,小灵通广告与CSF T-tau和P-tau181有关33和等离子P-tau181,34和这些协会是独立的APOE。其中一个研究33也报道了小灵通和CSF Aβ之间的名义协会的水平。另一项研究铜和MCI个人发现小灵通与CSF Aβ和CSF T-tau。35这些结果具有可比性,支持我们的结果之间的关联PRS和脑脊液生物标记。PRS研究MCI患者从4欧洲军团也报道了类似的发现,我们使用CSF AβT-tau, P-tau181。36PRS之间的关联和CSF T-tau P-tau181被报道的一项研究中,只有患者广告,但同样的研究不可能建立一个与Aβ协会(PRS没有APOE)。37使用欧洲医疗信息框架研究阿尔茨海默病多通道生物标志物发现数据公布重大PRS协会与CSF Aβ1-42而CSF T-tau和P-tau水平。38研究基于predementia (MCI)样本的参与者显示出重要的协会与CSF Aβ1-42和最小协会CSF T-tau P-tau,这是符合现有的证据表明T-tau和P-tau后标记的广告而Aβ措施。39澳大利亚成像,生物标记和生活方式对衰老的研究显示没有PRS之间的相关性和CSF T-tau, P-tau,或Aβ水平在一个较小的患者(570立方米和73 AD痴呆患者)的样本,40可能是因为个人与AD病理样本少。一些研究之间的差异可能反映了不同的统计力量的检测效果。
在某些情况下,这可能是由于过度同质人口与有限范围的生物标志物水平。不同疾病阶段,有时甚至是单核苷酸多态性的差异包括prs,其他潜在的解释在不同的人群不同的结果。然而,总之,well-powered研究采取全方位的广告从临床前MCI和痴呆阶段似乎证明AD-related prs相关生物标志物的变化反映异常τ和Aβ新陈代谢。然而,一些生物标记似乎并没有强烈地受snp(超出了APOE地区),这是明显的协会的比较结果PRS模型由包括和排除APOE区域变体。然而,这些生物标志物显示的PRS模型(全额以及分层分析临床状态)生成的使用APOE区域变体。
Aβ和τ病态广告之间的确切关系尚不清楚。我们分析发现部分Aβ-independent基因通路τ病理学。然而,其他研究已经表明,τ介导Aβ毒性,例如,通过与菲英岛激酶相互作用通过其伴投影域。41这可能打开病理τ可能调解的假设的可能性风险基因和Aβ病理之间的关系。然而,由于我们并没有发现任何明显的非之间的关联APOE-PRSs和CSF Aβ(改稿时为多个比较),我们不能测试是否τAβ介导基因的影响。更大规模的研究或研究专注于特定的相关基因可能需要。
我们发现非最健壮的结果APOE-PRS2 BioFINDER并进行了详细的分析基因PRS2浓缩和2限制prs (Aβ-independent-PRS和Aβ-dependent-PRS)(详细eMethods结果与讨论,links.lww.com/WNL/C22;eTables 36-44,links.lww.com/WNL/C21;eFigures 4 - 7,links.lww.com/WNL/C23)。“淀粉样β蛋白基因本体论(生物过程)间隙”在整个PRS2丰富,但不限制Aβ-independent-PRS,进一步确认这个限制PRS可能tau-specific Aβ-independent。
Aβ-dependent-PRS组,2条款(“淀粉样斑块”和“淀粉样变”)被显式地丰富。浓缩的这2项专门为这PRS支持我们发现基因有助于异常Aβ形成。这些结果证实并加强使用这种PRS研究Aβ-dependent遗传效应(超出了APOE)τ新陈代谢。
虽然我们不能建立任何非之间的联系APOEprs NfL,最近的一项研究发现一个非之间的联系APOEprs,个人没有Aβ1-42病理学NfL。42我们的分析没有分层Aβ病理学的措施。未来的研究可能会继续阐明PRS之间的关联和橄榄球。
使用独立ADNI队列,我们可以复制的关联与CSF PRS4 T-tau P-tau181,和与CSF P-tau181 PRS5。是很重要的,这些协会在ADNI Aβ独立的地位,支持这些发现在BioFINDER基因通路调节脑脊液τ代谢主要是Aβ独立的。然而,我们无法验证PRS2与τ的措施。有几个可能的原因在ADNI PRS2没有验证。有相同的影响首先,变异大小可能有不同的等位基因频率在人口,这将导致异构等位基因替代效应。第二,PRS2有巨大的遗传多样性(构造使用1742个变异ADNI BioFINDER和2185年变异),引入变异。第三,使用不同的基因分型结果gene-centering平台的数据集可能导致这种差异。另一个可能性是不同和相对较小的样本大小的独特的个体在群体可能影响变异的总数与归责后可用的质量好。
我们的研究并非没有限制。虽然BioFINDER群健壮的表型出现脑脊液τAβ生物标记,样本量相对较小。这可能是其中一个原因,我们无法检测non-APOE-PRS2之间的关联和CSF T-tau P-tau181广告和MCI组比铜组(小样本大小)。由于小样本大小,我们只包括基因变异与加> 0.05。更大的样本容量占罕见的单核苷酸多态性,可以发现分层APOE或临床状态更多的解释。这项研究也有优势。BioFINDER群反映了人口的连续招募患者和健康对照组选择低于试验人群(如ADNI),支持研究结果的普遍性。此外,使用预先定义的prs部分克服问题的多个测试通过整合许多snp少数指标不同的复杂性。
总之,我们的结果扩展知识广告以外的遗传风险之间的关系APOE和AD-related生物标记。我们基于分层分析APOE基因型表现出更强的关联的APOE-ε4积极组织所有的PRS脑脊液生物标志物(CSF T-tau, P-tau181 Aβ1-42,Aβ42 / Aβ40比率)。这表明,我们的基因发现APOE-ε4独立的。我们的研究结果表明,集成PRS模型与生物标志物数据持有承诺对理解疾病相关的遗传途径发展。未来的发展方向还包括检测单核苷酸多态性之间的相互作用,生物标志物的水平,和疾病阶段了解snp可能影响疾病在疾病发展过程在不同的时间点。基因研究也可以执行使用纵向生物标记数据。最后,尽管我们的研究结果主要指向遗传效应在集团层面,未来的研究可能测试是否可以结合特定的snp生物标记数据提高subject-level管理病人的临床实践和临床试验设计。
研究资金
这项研究得到了瑞典研究理事会(2016 - 00906),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(2017 - 0383;•瓦伦堡N.M.-C分子医学中心奖学金。),隆德大学医学院分子医学中心(•瓦伦堡N.M.-C奖学金。),地区史(瓦伦堡分子医学中心奖学金N.M.-C。),玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会(2015.0125),战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典老年基金会房颤(af - 939932和- 930655),瑞典的大脑基础(fo2019 - 0326和fo2019 - 0029),瑞典的帕金森基金会(1280/20),史大学医院基金会(2020 - o000028), Regionalt Forskningsstod (2020 - 0314), Konung古斯塔夫V:年代och Drottning维多利亚Frimurarestiftelse,邦迪学院和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议(2018 - projekt0279)。
信息披露
a·库马尔s Janelidze e . Stomrud s Palmqvist, n . Mattsson-Carlgren没有披露。o·汉森已经获得了研究支持(机构)从AVID Radiopharmaceuticals生原体,礼来,卫材,通用电气医疗集团,辉瑞、罗氏。此外,他已经收到了咨询/扬声器费用从AC免疫,Alzpath,生原体,Cerveau,罗氏在过去的2年。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作,文章的第二作者。
这篇文章加工费由作者。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员coinvestigators列表中可以找到links.lww.com/WNL/C24。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
- 收到了2021年9月20日。
- 接受的最终形式2022年3月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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