文摘
已经取得了显著的进展在扩大我们对有前驱症状的帕金森病(PD)的理解,尤其是对早期汽车和nonmotor体征和症状的识别。尽管识别这些前驱的特性可以提高我们对PD的最早阶段的理解,他们是单独不足早期疾病的检测和预防试验中登记的参与者在大多数情况下,由于低敏感性,特异性,阳性预测值。组成的复合群体,个体与多个共病前驱的特性,是一种重要的资源进行前驱的PD研究和最终预防试验,因为他们是更具代表性的人口PD的风险,允许调查人员评估干预的疗效在不同前驱的功能模式,能够产生更大的样本量,并获取个人在前驱的PD的不同阶段。的一个关键挑战前驱的复合组和预防疾病审判参与是我们知之甚少前驱的PD的自然历史。走向预防试验,关键是我们更好地理解常见的前驱的功能模式,能够预测进展和phenoconversion的概率。持续研究队列研究和管理数据库开始解决这些问题,但进一步纵向分析在大型人群为基础的样本是必要提供一个令人信服的和明确的战略识别个人参加预防试验。
术语表
- 唯有通过=
- 农业健康研究;
- B-SIT=
- 短暂的气味鉴别试验;
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- 多巴胺转运体;
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- 护士健康研究;
- PD=
- 帕金森病;
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- 可能RBD;
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- 潜在的评估特发性帕金森综合征的危险因素;
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- REM睡眠行为障碍;
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- 改善健康的网络;
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- 图宾根的评价早期发现神经退化的危险因素
近年来,取得了实质性的进展扩大我们的理解有前驱症状的帕金森病(PD)。这一进步的一个重要组成部分是改善识别电机和nonmotor症状通常发生在有前驱症状的帕金森病。事实上,尽管一些人主要经历地震或其他运动迹象(不对称的手臂摆动,1步态的变化,2和parkinsonism-related汽车变化3)在帕金森病诊断前的几年里,许多经验nonmotor症状增加速度在此期间,包括感官障碍(嗅觉丧失4和颜色视觉受损5),睡眠障碍(REM睡眠行为障碍(RBD)6和日间极度嗜睡6),自主功能障碍(便秘,7直立性低血压,8勃起功能障碍,9和泌尿功能障碍9)和神经精神疾病(主观认知的投诉,10抑郁症,11和焦虑11)。这些特性的经验在前驱的PD高度异构:个人可能出现一些或许多这些特性在不同的组合和不同长度的时间临床PD的诊断。除了这些症状和体征外,可能的生物标记物,包括hyperechogenicity的黑质经颅超声,3多巴胺转运体活动减少多巴胺转运体成像(多巴胺转运体(DAT)赤字),12在皮肤和磷酸化α-synuclein口供,13已经与前驱的PD。在这里,我们将讨论如何将这些特性和生物标志物可以用来识别和登记参与PD预防试验。我们进一步解决复合群体的优势基因或RBD群,提供一个总结识别前驱的PD以人群为基础的队列中取得的进展,并讨论的一些挑战和可能的解决方案。
复合组的优点
帕金森病是一种高度异质性疾病,由不同的危险因素资料和前驱的功能模式,个人最终发展PD显示。事实上,没有一个前驱的特性是所有个人经历的前驱的时期。同样,尽管几个PD已确定的遗传风险因素,据估计,-10%的病例只有5%可以归因于单基因的原因。14RBD的军团,参与者通常招募患者寻求医疗护理中RBD;这将倾向于选择RBD患者严重到足以求医而不是那些温和的情况下。在某些情况下,定义一个高危人口完全基于致病基因变异或临床诊断RBD可能是有利的。15,16
当我们迈向发展为前驱的PD人群的干预措施,然而,复合组可能会比有几个原因。首先,复合群体更好地反映前驱的特性的频率和严重程度一般人群的个人PD的风险,并使评价干预的疗效患者不同前驱的特性。这可能是至关重要的,因为特定的功能可以定义不同的亚型,17,18与疾病进展,18反映不同的病因,提出了不同的风险因素的RBD和PD,19并对不同干预措施的反应不同。第二,综合军团有可能识别大量的前驱的PD患者多基因或RBD军团。最后,综合群捕获个人在前驱的PD的不同阶段,这对干预的类型有重要意义,以及如何预防措施。
复合群体的挑战
的一个关键挑战有前驱症状的疾病预防试验是我们知之甚少前驱的PD的自然历史,包括其阶段和持续时间。尽管前驱的PD异构在时间和表现,这将是有用的识别常见模式和预测进展和phenoconversion的概率。向后纹状体功能成像数据的推断,据估计,大脑病理可能开始前10年以上临床PD的诊断。20.然而,疾病过程可能尽早开始,特别是在设置“肠道第一”的模式,这表明在某些病人肠道疾病的启动,只有到达中枢神经系统处于相对较晚阶段。17这是支持的观察便秘PD的诊断可能持续到19年,第一批前驱的PD的识别特征。7嗅觉减退,数年之前清单PD,出现在大多数人后来比便秘。4最后,RBD,至少在形式严重到足以促使睡眠诊所咨询、诊断、强烈的预测α-synucleinopathy 5 - 12年内,可能因此识别个体接近phenoconversion。6经常便秘,嗅觉减退,RBD发生在这个序列仍不确定,因为我们缺乏文档纵向跟踪在一个足够大的群体发病率和时间这些特性之间的关系。同样,我们有足够的证据来描绘不同轨迹的前驱的PD进展将精神、自主和其他特性。在大多数人,一些nonmotor先于汽车帕金森症的发病特点,成为表现接近phenoconversion。更微妙的运动迹象,然而,如平衡的问题,21的频率下降,22和步态的变化2,21前已确定年PD的诊断。
另一个挑战是,几个前驱的PD特性没有前驱的PD通常发生在老年人中。因此,任何个人前驱的特性预测价值很低。多个前驱的特性共病的可能性在同一个人,但是,很低,除非有一个潜在的病理导致它们共享。这表明前驱的特性组合可能有助于识别前驱的PD患者,一个概念被越来越多的研究支持。Honolulu-Asia老化研究(HAAS), 2个或更多的人共病nonmotor PD特性患帕金森病的风险高10倍。23取得了一致的结果在几个横断面研究,比较个人没有PD患者早期PD。在农业健康研究(AHS),男性PD的比值比为16.1 2 nonmotor特性和32.6的3与男性相比没有前驱的功能;女性可比数据分别为4.0和17.1。24在我们最近健康专业的后续分析(HPFS分区)ProPD subcohort,普遍的机率,诊断PD成倍增加的数量共病nonmotor特性,与那些经历1,2,或者,在最极端的情况下,6个或更多的并发特性在2.7倍,此方案,分别和PD的几率高出1325倍25;也观察到类似的结果护士健康研究(NHS) ProPD研究。26纵向监测新的前驱的特性可能提供一个更好的方法来识别前驱的PD患者比1次评估。长期,稳定的嗅觉减退,例如,即使与其他前驱的共病的特性,可能是不太可能表明前驱的PD比事件或恶化嗅觉减退相同的附带功能。然而,这个假设仍有待考察。
如下面所讨论的,增加的数量特征识别所需的前驱的PD降低敏感性,因为越来越多的真正的情况下将不能满足诊断要求。最优组合,因此,确定经验,可能取决于研究的目的。例如,一种算法具有灵敏度高、低浓度预测值可以使用如果那些屏幕上正将进一步审查DAT成像。相反,如果该算法的目的是确定个人资格审判没有进一步证实,更高的阳性预测值(PPV)可能是必需的,即使它只能获得低灵敏度为代价的。
复合组和预防试验
注册个人预防试验之前,重要的是要确定一个合适的结果,可以估计的频率,结果没有干预。这些挑战,详细科菲和Macklin27相关的标准用于识别前驱的PD。有明显的需要确定个体之间的紧张关系在疾病的早期阶段过程中,当没有什么病理损害和更多的时间来改变疾病禁用的出现症状之前,需要有临床意义的和可衡量的结果在试验持续时间内,这可能会少于5年。早期干预的有效性,延迟phenoconversion从10到20年,例如,只能评估使用代理标记,如前驱的特性发展或生物标志物的变化(例如,体液成分、步态的变化,和成像)。DAT,讨论Seibyl和郭28可能会发挥重要作用在识别和监控前驱的PD的进展,但由于其成本和要求之间的互访专业中心,它不适合筛选大量的患病率有前驱症状的帕金森病通常小于3%。29日因此,我们将重点讨论策略被开发来识别前驱的PD患者一般老年人人口,包括队列研究和管理数据库的研究。
队列研究
群组研究可分为2类:(1)研究利用现有的军团,为了其他目的而定(2)人群专门设计的调查前驱的PD (表)。第一组的例子是哈斯,23鹿特丹的研究中,10,21HPFS分区,25英国国民健康保险制度,30.和观众。24这些是非常有效的,因为没有招聘成本,后续有完善的机制,他们通常有大样本大小和持续时间长。这样的人群提供了重要的见解PD的风险因素和一些前驱的特性,包括便秘和嗅觉减退。他们的主要限制是他们只包括一组有限的前驱的特性,因此没有足够的信息来获得全面的诊断算法。
前驱的PD组通常规模较小,且有较短的后续建立军团但临床特征进行深入的现场评估,重复神经系统检查和神经影像。最早的军团的图宾根评估风险因素的早期检测神经退化(趋势),31日使用公共广告招募个体年龄50岁以上没有诊断神经退行性疾病和抑郁症的症状暗示,嗅觉减退或RBD。总的来说,698人正在跟进两年一次的筛选;16日期间被诊断出患有帕金森病7年的随访。2类似群组没有前驱的特性的浓缩是风险因素的前瞻性评估特发性帕金森综合症(PRIPS),32招募人50岁以上2中心在德国使用公共广告。总的来说,1847个人被包括在随后PRIPS和前瞻性;迄今为止,21 PRIPS参与者PD在5年的后续发展。33趋势和PRIPS脱颖而出的全面测试电池,包括标准化的神经系统检查和经颅超声的黑质。在两个组别,运动障碍社会研究标准被用来估计个体的概率有前驱症状的帕金森病。29日从这些人群的数据汇总分析和其他小型的研究在德国最近报道34;PD的诊断的PPV完整的样例在随访期间从27%(0.38灵敏度)到80%(0.12灵敏度)(图)。重要的是,这些研究的算法包括电动机特性的信息,如帕金森症,这主要发生在前驱的PD的后期阶段。
散点图的敏感性和PPV值不同的策略对PD检测或前驱的PD HPFS分区使用前驱的特性数据,NHS,几个德国池队列研究。一个HPFS分区25与国民健康保险制度26数据点从横断面分析推断nonmotor特性和对应的预期PPV敏感性和并发便秘,pRBD,嗅觉减退以及0 - 6 +共病的特性在一个假设的人口10000 PD患病率为2%。b从研究结果Heinzel et al。345集中德国军团;数据点对应于完整的样本结果MDS检测后前驱的PD的概率为30%,50%,80%。该算法包括电动机的迹象和帕金森症,主要发生在前驱的PD的后期阶段。HPFS分区=健康专业的随访;MDS =社会运动障碍;NHS =护士健康研究;PD =帕金森病;PPV =阳性预测值;pRBD =可能RBD;RBD = REM睡眠行为障碍。
帕金森综合症风险的研究在美国10000人针对PD风险由于受影响一级相对升高。,4999年完成一个嗅觉测试和669年与嗅觉减退被邀请参加一个临床和影像学(DAT)队列。12203 hyposmic人同意被包括在研究100 normosmic控制。35在4年的随访,67%的hyposmic人DAT不足(< 65%的平均年龄调整正常吸收)基准转换为临床表现PD与9%和2.8%的个人中间和正常的DAT。这项研究表明嗅觉减退的结合,积极的PD的家族史,DAT赤字强烈预测中的phenoconversion 4年。然而,值得注意的是,这种筛选策略的敏感性可能是低的,因为所有的PD病例没有家族史的个体PD(∼85%的病例36normosmic之间)或个人会错过。35
我们的团队已经采取了另一种方法来建立一个群组的前驱的PD患者高概率。我们估计,不到50例PD事件预计将在4年一群70 - 79岁的10000人。捕捉前驱的PD的年龄过小,考虑任何筛选算法的不完美的表现,超过100000人需要筛选识别几百个人预防试验合格。这只能是使用多级筛选方法来完成在1或2非常低成本筛查轮是用来丰富个人风险足够高的人口前驱的PD证明应用更加昂贵,侵入性或繁重的专业诊断。我们已经探索了这种策略的参与者HPFS分区25国民健康保险制度。26第一阶段使用2对便秘和问卷问题1 RBD的问题。患者便秘或可能RBD (pRBD)和一个随机样本没有特性邮寄了短暂的气味识别测试(B-SIT)37进一步捕获问卷和抑郁症状和身体疼痛用短小精悍的健康调查的问题,38罗斯的歧视使用版本颜色歧视测试,39使用埃普沃思嗜睡量表中日间极度嗜睡,40和帕金森症使用一组9问题运动功能的变化。41包括一个足够大的随机样本的个体没有前驱的特性是至关重要的估计的真正的敏感性提出了战略而无此示例,是不可能知道有多少真正的前驱的PD源人口已经错过了。这群丰富(ProPD)由20769人正在随访和PD phenoconversion前驱的变化特性。估计初步上界的敏感性,特异性,PPV和不同的诊断算法,我们估计协会的不同组合与诊断PD前驱的特性。正如预期的那样,越来越多的特性导致帕金森病的几率更高但降低灵敏度。25推断这些发现一个假设的人口10000人的2%的帕金森病患病率(即。,20.0true cases) and assuming these features always precede clinical diagnosis, the combination of constipation, pRBD, and hyposmia would identify 59 of the 200 true cases (29% sensitivity) with a PPV of 35%, whereas the use of 6 nonmotor features would identify only 23 of the true cases (11% sensitivity) but achieve a 70% positive predictive value (图)。这些是合理的浓缩程度考虑特性测量使用廉价和低负担的邮寄问卷的参与者。392年类似的试点研究在意大利,参与者招募4全科医生的候诊室和一份单页自行完成问卷和改编自理B-SIT。42在这些个人,24(6.1%)至少有40%概率的前驱的PD作为定义的更新运动障碍社会研究的标准。43收集这些数据的成本是13欧元/主题,主要是因为B-SIT小册子和5欧元的成本激励每个医生招募参与者。尽管受到测量问卷筛查与诊断错误和不足,个人高的前驱的PD概率可以进一步筛选使用更具体的工具,如RBD的多导睡眠图确认,临床评估运动症状,或成像DAT的水平。
管理数据库
现有管理数据源与前驱的杠杆来识别个人PD (表)。这种方法速度更快,在逻辑上比招聘一个临时队列和简单依赖于非常大的研究人群,提供稳定的PPV的估计。最初试图识别前驱的卫生改善PD进行网络(薄)英国初级保健数据库,44它包含纵向医疗记录超过1100万人。超过8000的PD发病病例(定义为第一次PD的诊断和2 +抗帕金森病的药物处方)和46000年控制被包含在这些分析。调查人员搜查了数据库代码与前驱的PD相关的症状,包括汽车标志、自主和精神特征,和嗅觉缺失症。搜索集中在前5年指数,定义为PD的诊断的首次报道日期或抗帕金森病的药物处方。优化算法预测PD PPV取得了37% (95% CI 35% - -39%),灵敏度为43%。这些结果,然而,在很大程度上由tremor-after不包括震颤、PPV降至9%。这突出了识别的难度前驱的PD在运动前阶段,特别具有挑战性的管理数据,因为关键nonmotor特性,如嗅觉减退和RBD,被极大低估了。在这项研究中,例如,嗅觉缺失症只是报道了PD病例的0.37%(相比之下,在群组研究∼70%25),不是与帕金森病相关的多元变量分析;RBD在报告中没有提到,大概是因为罕见。此外,实际诊断日期可能先于索引日期在这项研究中,这表明“前驱期”评估包括时候PD病例符合诊断标准。这种限制可以部分抵消未来的调查通过考虑,例如,一段索引日期前5至10年,但缺乏可靠的信息嗅觉减退,RBD仍将是一个重要障碍,直到这些功能通常在一般医学检查评估。
另一项研究杠杆管理医疗索赔数据,以确定事件PD患者在医疗保险受益人在美国。45作为英国的研究中,研究人员集中在前5年最早PD的诊断。超过89000个人事件PD,代表所有新诊断PD情况下2009年,和118000年控制包括在内。而不是集中在透析相关特征码,美国调查人员认为所有程序和诊断代码和使用机器学习的方法建立预测模型,最终包括536码。尽管这种方法确定患者的概率高于平均水平的未来PD的诊断,敏感性(73.5%)和特异性(83.2%)报道,当应用于前驱的PD的人口患病率为2%,将产生一个PPV的只有8.2%。此外,薄的局限性研究同样适用于这个调查。因为他们的限制,管理数据库是不适合自己的选择个人预防试验,但是,如果个人有自由和方便地访问他们的记录,这些数据可以从其他来源的补充信息。
现状和未来的发展方向
总之,复合组代表一个理想的资源进行前驱的PD研究,应该进一步用作我们朝着计划PD预防试验。尽管我们还没有足够的纵向数据提供一个令人信服的和明确的战略识别个人参加预防试验,它可能是有用的去想象一个假设的场景中,将突出的挑战仍有待解决。假设调查人员想确定个人5年预防试验和与phenoconversion清单PD作为主要的结果,符合条件的个人可以招募如下(数字推断从HPFS分区ProPD人群筛查数据):
阶段1:屏幕一般人群样本100000人年龄超过60岁的人睡眠伴侣使用2便秘问题和1 pRBD(针对人口在更高的风险,因为更大的年龄,家族史,或其他风险因素将更有效,但排除许多前驱的PD例)。这个筛选,可以以最小的成本完成通过特设在线广告或初级卫生保健医生,将识别∼3830(3.83%)患者并发便秘和pRBD。尽管筛选关注个体年龄超过60岁将与发病年龄年轻小姐的情况下,这样的年龄截止还将大大提高筛选的效率人口众多潜在有前驱症状的病例筛选努力关注年龄组PD的风险最高,从而平衡需要确定一个足够大的研究人口与参与者的实际和金融物流招聘预防试验。
第二阶段:管理一个嗅觉测试这3830个人识别那些嗅觉减退。大约1425将有望hyposmic,其中∼500应该是前驱的PD的真实情况下,在运动或早期运动阶段。帕金森症的问卷可以用来进一步识别那些与运动症状,因此,五年内phenoconversion的概率更高。大约296(21%)的1425患者便秘,pRBD,嗅觉减退将屏幕帕金森症阳性。
阶段3:使用DAT成像识别患者多巴胺赤字的证据。如果高级阶段的目的是确定个人的前驱的PD,成像可以限制∼296人与汽车的迹象。另外,个人没有帕金森症可能是试验针对个人的兴趣最早的前驱期,与外表和电动机的发展迹象或DAT变化的结果。虽然很少有其他条件可能导致多个前驱的PD特性,特别是在同现的成像的证据多巴胺赤字,个人选择预防试验参与的决定是由不同病因引起的症状应该排除在审判参与。那些可能是基于个人被诊断出患有这种替代条件或biomarker-based证据,是适当的。
这个计划的一个限制是它仍然排除了2/3的前驱的PD患者没有选中的所有功能。因此,重要前驱的PD进行进一步的研究,更好地理解它的自然历史和潜在的生物标记物。后者包括非侵入性成像技术,如经颅超声和小说磁共振方法。有前景的结果也被检查volatilome获得46和使用这套检测早期步态变化。2而不是一个放之四海而皆准的方法,不同的战略需要根据每个试验的具体需求,包括总体目标和干预的类型。
研究资金
支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者承认农民家庭基金会,帕金森基金会和社会运动障碍和感谢他们的支持使帕金森症的预防计划:试验设计研讨会,研讨会和相应的出版物和其他会议报告。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由马萨诸塞州总医院。
- 收到了2021年10月15日。
- 接受的最终形式2022年4月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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