文摘
尽管良好的流行病学和基础科学依据基础众多“疾病修改”试验清单帕金森病(PD),没有令人信服地表明,治疗减缓的进展。迅速扩大知识的遗传因素和PD的前驱的特征现在允许现实规划预防试验起始的推定地早些时候神经保护治疗疾病。在本文中,我们概述PD预防试验药物选择的原则,注重概念验证的机会,这将有助于建立这个新兴领域的方法论基础。我们描述典型的、相对低风险的药物候选这些试验(如沙丁胺醇、ambroxol,咖啡因,布洛芬),根据特定的高危人群从致病LRRK2或GBA基因载体前驱的PD和α-synucleinopathy所定义的。最后,我们回顾靶向方法目前在开发针对临床表现PD未来潜在的预防试验。
术语表
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- 阿尔茨海默病;
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- 反义寡核苷酸;
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- 葡糖脑苷脂酶;
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- 帕金森病;
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- REM睡眠行为障碍
这条谚语:“一盎司的预防胜过一磅的治疗,”归因于本杰明·富兰克林不仅封装了前提追求预防帕金森病(PD)但它也暗示了什么治疗可能实现这一值得称赞的目标。他描述了干预剂量单位,即使premetric表明药用保健品或药品管理避免疾病。也许更有先见之明,至少比喻,是他永恒的富兰克林先生写的目的。他用它来强调他1735年写的消息,“从火保护城镇”(宾夕法尼亚州公报),他提出了多个抗炎策略来减少风险,壁炉余烬和易燃材料可以结合点燃房子。他特别注意清扫烟囱的重要性,它可以累积危险的存款,阻止它们的功能。虽然他的智慧是虚构的,他当然没有考虑非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)的好处或α-synuclein总去除。然而,记住他的更广泛的见解,我们在座的视角可能第一个药物预防PD检测他们的潜能。我们的文章补充,詹森Daalen et al .,1专注于引人注目nonpharmacologic策略成熟在PD预防试验测试。在一起,这2篇文章广泛考虑问题的干预措施可能很快就会准备好了或在PD早期预防试验。
药物的原则选择PD预防试验
一般疾病修改策略
总的来说,应该调用的原则决定选择何种药物预防帕金森病试验应该反映这些传统上用于选择候选人清单PD疾病修饰治疗试验。迄今为止,候选人神经保护治疗被选择为临床开发基于日益引人注目的集成的证据来自PD遗传学、流行病学、生物标记和病理学研究人类,以及在PD的临床前模型。2此外,他们的疾病修饰可能是通过增量评估更具创新性的大型随机、安慰剂对照的临床试验在过去3 glaciers DATATOP3SURE-PD3。4然而,这些已被证明有利影响的疾病,2促使不仅重新评估药物的选择,试验设计用于测试。调查PD病理生理学在早些时候,prediagnostic最近阶段的疾病从一个渴望一个机会转向改善疾病的试验设计修改和补充问题的焦点首页®。
之前,依据药物选择PD保护试验可能会更强的预防试验,因为他们通常是基于风险数据和依赖的假设因素可以外推到进展的风险。例如,大多数“PD基因”已经建立了基于致病性变异,增加患帕金森病的风险不一定和更快的发展。同样的,对于大多数试验的假定的neuroprotectant分子合理部分基于PD减少风险的流行病学联系,几乎没有或相互矛盾的证据与PD进展(例如,尼古丁在NIC-PD [NCT01560754),5钙通道阻滞剂在STEADY-PD [NCT02168842),6咖啡因在Cafe-PD [NCT01738178),7辛伐他汀在PD统计(NCT02787590])。8因此,这些代理的任何真正的保护作用更可能体现在PD预防诊断后其进展。这种药物的选择需要注意发展试验已经可以理解的是,迄今为止没有得到足够关注的事先难以相信PD预防试验。因此,该病修改假设测试到目前为止可以说是强当应用于疾病诊断前防护效益。这一点上支持更常见的引用“before-the-horse-is-out-of-the-barn”理由干预可行pre-PD诊断,这是众所周知的发生在一个相对先进的解剖和神经退化的生化阶段当一些nigral多巴胺能神经元的-50% 30%,50% -80%的纹状体多巴胺已经丢失。9
还值得注意的是,流行病学研究迄今为止发现了一个更大数量的逆风险因素构成合理的神经分子PD比在其他神经退行性疾病。例如,咖啡因,钙通道阻滞剂,乳制品,布洛芬,尼古丁(和其他烟草组件),非甾体抗炎药,他汀类药物,尿酸盐和其他nongenetic因素都被反复与降低PD的风险。10,11相比之下,更少的修改分子接触(例如,可能维生素E)与阿尔茨海默病(AD)的风险降低,12尽管其发病率远高于PD。同样,保护所知甚少曝光与降低风险或后来的肌萎缩性脊髓侧索硬化症发病年龄13或亨廷顿疾病,尽管他们的相对罕见与PD相比更不用说广告可能占他们缺乏这样的决定因素。
Prevention-Specific疾病修改策略
几个药物选择的决定因素,区分那些PD预防试验,尤其是第一次试验,是安全的。根据定义,参与者对于PD预防试验是健康的和不受影响,因此潜在的风险和收益之间的平衡必须倾斜减轻伤害的可能性抵消的固有的较小的负担在患难中这并没有发生。此外,即使是那些风险最高的PD由于常见的遗传因子(LRRK2G2019S变体,终身外显率约30%)或一个前驱的特性(REM睡眠行为障碍(RBD))平均仍不太可能发展PD多年来,。因此,代理商有良好和完善安全概要文件,如使用非处方药物或饮食因素,自然是更可取的候选人相比,新化学实体(即。,未经证实的安全)或处方药建立实质性的毒性或侵袭性。因此,安全风险是一个重要的组织原则的优先候选人第一见PD预防试验图。
可信的部分清单神经保护潜在的治疗药物,由它们的相对安全风险高低,对应于他们的地位repurposable药物(有广泛的安全数据)和新型药物(很少或没有人类安全数据)。近端列出了假定的神经保护作用机制,以及高危人群最合理有针对性的在这一点上基于多个证据(破碎的人类基因,流行病学,临床前模型)。的数量+迹象表明作者的主观印象的力量的证据在一个给定的类别,用括号反映更多的间接证据。✔表示支持证据毒素和/或基因PD的临床前模型。引用最近的研究(见参考文本)或相关的临床试验相关提议代理(=ACTRN12620000560998,b =NCT03905811c =NCT04386317d =NCT04777331,e =NCT02606682f =NCT04685265,g =NCT04483479h =NCT03655236我=NCT04127578j =审判NL7061 [NTR7299]])。αSyn =α-突触核蛋白;麻生太郎=反义寡核苷酸;考克斯=环氧酶;呃=延长释放;GCase =葡糖脑苷脂酶;非甾体抗炎药(非甾体类抗炎药;PD =帕金森病;PPAR-γ=过氧物酶体proliferator-activated受体γ;ProPD =前驱的PD; RBD = REM sleep behavior disorder.
相反,候选人neuroprotectants进入临床试验,新的化学或生物实体,没有人类的安全记录之前,这是典型的大多数疗法针对特定PD基因,更高的风险(图、较低的行),不适合预防试验在健康的参与者。可想而知,更高的风险可接受的治疗,一旦他们被证明是有效的延缓或阻止疾病进展清单的人但是唉如上没有存在。现在,逆风险因素的相对丰度与保护特性在PD与其他神经退行性疾病相比增加了一批相对安全的候选人考虑在早期,概念验证预防试验。
安全之外,另一个重要的决定因素的治疗选择的第一个试验药物预防帕金森病高危人群的性质是登记(即。,他将目标)。因为新兴市场前景进行PD预防试验由不同高危人群的识别和描述近年来(见补充文章Molsberry et al .,14Postuma,15和Niotis et al。16),其独特的病理生理的特性将指导代理商的选择目标,而不是一个“统一”的方法。因此,基因定义高危人群(例如,由运营商的致病性变异富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)或葡糖脑苷脂酶(GBA]基因)可能是最佳匹配专门针对公认的分子功能障碍的药物潜在的致病性(例如,体内基因LRRK2的抑制剂激酶活性或葡糖脑苷脂酶活性的催化剂,分别;图)。或者,有前驱症状的高危人群可能是最佳匹配定义广义PD机制(氧化,抗炎,excitotoxic等)或那些与特定的前驱的特性(例如,synucleinopathic RBD)。17
同样,如何预防是测量也可能影响的具体干预选择。快速发展的智能手机或可穿戴传感器技术可以方便检测和跟踪的微妙的早期帕金森赤字之前诊断和预防可能允许有前驱症状的恶化而不是通过传统的面对面的phenoconversion PD评估clinician-based诊断评估。这种方法论进步可能支持大规模,分散试验更少的资源密集型的假定的保护剂或繁重的。这样远程进行试验不仅有利于安全代理,但那些在逻辑上简单的分配,管理,监控,比如一些非处方药物,维生素,或膳食补充剂。
被药物候选早期PD预防试验
PD预防试验的多个关键设计元素,现在才只是开始成为舆论焦点,反映在第一次召开的一个国际会议计划今年等试验。18早期药物,测试候选人现在可能合理地提出了基于上述原则。他们提供现实的前景不仅减缓帕金森病的病理生理学诊断但继续他们的测试也可能是很有价值的建立概念和方法论的基础为未来的预防试验。例如,第一个PD预防试验将提供招聘和留住的第一次实践经验解决挑战个人长期治疗试验时的风险但不诊断为帕金森病。
在这项研究中,我们将介绍几个新兴合理保护的例子,repurposable,口服制剂相对较低的严重副作用的风险。他们的候选人说明流行病学联系共同暴露的风险降低的特发性帕金森病(咖啡因、布洛芬和沙丁胺醇)可能扩展到一个PD亚型与一个特定的人口疾病的风险(例如,运营商的致病性LRRK2或GBA变体或RBD患者)。
咖啡因
通常消耗精神刺激剂咖啡因已经建立的最健壮的逆(即危险因素。,associations with “reduced risk”) for PD, with dozens of epidemiologic studies reproducibly finding caffeine intake predictive of a lower risk of developing the disease (in prospective cohort studies) or likelihood of having it (in case-control studies).10,19,20.此外,生物合理性,咖啡因可能是中介和风险减少PD的标志已经证明一直在PD神经退化的各种临床前动物模型,从线粒体毒素基因(α-synuclein)模型,从无脊椎动物到啮齿动物模型。19尽管其近端神经保护作用机制可能是通过其强大的内生拮抗腺苷2受体(图),21这封锁可能反过来破坏几个潜在通路PD病理生理学,包括线粒体功能障碍,会引起,炎症,自噬和其他α-synuclein毒性。19,22
基于这些收敛的流行病学和实验室数据,咖啡因一直优先考虑候选人在特发性帕金森病疾病改性试验23和仍然尤其是repurposable化合物。24虽然咖啡因和更具体的腺苷的试验2拮抗剂(preladenant)已经开始使用迟缓行动试验设计(可以判断影响疾病进展通过解决潜在的假定的症状混淆的好处),这些组件被淘汰的试验产生负面结果的主要测试症状受益。7,19,25因此,而另一个2拮抗剂(istradefylline)获得监管机构的批准临床使用改善帕金森病的运动症状,19然而,咖啡因和腺苷2对抗仍未测试的潜在影响在特发性帕金森病的进程。
虽然咖啡因的情况下PD进展试验继续进行,19,24一个更令人信服的论点是新兴的评估PD预防19,24,26有几个原因。首先,咖啡因的完善和良好的安全性尤其重要资产预防试验(图)。作为他们的新生,在PD的风险,不受影响,依然如此,临床均势权证接受更高的阈值甚至适度的毒性的风险预防试验相比,招收人诊断为帕金森病。第二,如上所述,流行病学联系为PD PD是更强大和更一致的风险10,11,19比其进展。19,27- - - - - -29日
第三,针对特定高危人群流行病学联系新兴和加强测试的咖啡因在PD预防,特别是对于那些结果致病风险LRRK2变体。病例对照研究报道,在PD的几率下降了5倍为咖啡因用户与运营商之间是否致病LRRK2变体更常见的在亚洲人群(R1628P)和非携带者之间只有2倍大,显著的基因型之间的相互作用和接触。30.尽管一项小型研究,其主要发现之间的联系使用咖啡因和体内基因LRRK2抗PD实际上可能是更大的警方复制在一个更大的西方人群,体内基因LRRK2的队列财团(LCC), G2019S是主要的LRRK2变异导致PD。26在这项研究中,我们和我们的同事发现PD消耗大大减少咖啡因的人比那些没有PD中致病性LRRK2变异携带者,记录在饮食问卷调查。
此外,在相同的LCC的研究中,大量的代谢组学调查识别分子相关LRRK2变体外显率,平均大约30%到80岁。引人注目的是,282年368年在血浆和CSF分析物测量LCC参与者,咖啡因和相关的分析物(例如,脱甲基代谢物)——所以比其他任何测量(即从影响metabolites-distinguished PD控制。、PD的低水平与控制)和致病性差异明显更大LRRK2不同航空公司而非携带者。26这些接触和生物标志物数据一起咖啡因保护特性的多个PD模型支持在PD预防试验中咖啡因的候选资格,尤其是那些基因由于致病风险巨大LRRK2变体。另外,这些流行病学数据也符合一个早期PD或其决定因素对咖啡因的影响使用,虽然致病LRRK2变异似乎并不减少咖啡因使用或咖啡因的水平。
咖啡因的神经保护潜力及其安全性支持其建立考虑治疗候选人PD预防试验,尤其是那些在风险由于致病基因LRRK2变体。然而这样一个试验的设计与咖啡因需要解决几个潜在的现实的挑战。首先,因为咖啡因使用非常普遍,在美国成年人每天摄入∼175毫克,31日合格标准可能需要排除其他符合条件的候选人的一个重要部分。然而,包括那些习惯性消费> 200 mg / d将容纳大多数,允许大量active-arm增量在基线摄入咖啡因暴露,如果一项研究被设计在每天两次200毫克剂量的咖啡因。这个治疗方案匹配之前长期在PD试验剂量7,32和广场与监管指引,在成人和400 mg / d通常是安全与非处方药物标签的咖啡因(摄于剂量200毫克至少3小时除外)。第二,咖啡因可能会产生负面影响(例如,紧张、失眠),这可能无法忍受或导致截断符号咖啡因治疗。然而,在上述2/3阶段试验的咖啡因在PD,不良事件率没有显著差异之间的随机200毫克每天两次和匹配的安慰剂,和致盲(评估结束时每个审判)似乎很大程度上保留了下来。7,32
最后,发展中咖啡因治疗没有明确商业银行激励可能会限制投资在一个严格的预防试验所需的大量资源。然而,特别是在预防试验发展的早期阶段,可能有足够的公共和慈善利益保证政府和基金会的支持。此外,预防试验可能产生集体行业支持如果被视为指导,理论证明研究的领域空间。从这些试验中获得的知识可以极大地促进未来商业产品的测试,以及他们从PD进展迅速转变为一个PD预防迹象。
布洛芬
免疫系统防御、特别是炎症一直假设作为PD病理生理学的重要介质。33这种推理的基石是流行病学证据表明,抗炎药物的使用可以预测降低患帕金森病的风险。34然而,这个协会已经观察到不一致,在一些研究中,非甾体抗炎药与降低概率或风险之间的联系,推动了PD非甾体抗炎药的一个子集,特别是一般nonaspirin非甾体类抗炎药和布洛芬。10,11在一个只有5前瞻性群组研究的荟萃分析PD风险使用布洛芬,定期摄入与后续的诊断PD的发生率减少了27% (95% CI 15%相对风险降低-37%,p< 0.0001),而使用其他非甾体抗炎药发展PD没有直接联系。35
临床前研究也支持神经保护潜在的布洛芬在多个PD模型,和在更大的程度上比其他非甾体类抗炎药与非甾体抗炎药与PD的微分流行病学协会。35从力学上看,特色的布洛芬可能导致更大的潜在功效在PD非甾体类抗炎药,包括中枢神经系统外显率相对较高36及其属性作为一个过氧物酶体proliferator-activatedγ受体配体和催化剂37除了其行动阻止环氧酶和其他炎性通路。38
最近,一个病例对照研究调查是否布洛芬和其它非甾体抗炎药可能导致的不完全外显率PD-pathogenic或变异的风险LRRK2基因。39他们研究了2国际LRRK2variant-enriched军团,询问回顾性经常使用(每周2 +药丸)整体特定或非甾体抗炎药的近600人LRRK2变异携带者,一半与PD和一半没有PD。差距因素进行调整后,在潜在的混杂因素包括年龄、性别、吸烟情况,他们发现,定期使用布洛芬与体内基因LRRK2的机率低5倍PD(比值比(或)0.19;95%可信区间0.07 - -0.50),而更适度的减少观察阿司匹林(或0.51;95%可信区间0.28 - -0.91)或非甾体类抗炎药总体(或0.34;95%可信区间0.21 - -0.57)。
体内基因LRRK2很难比较这非甾体抗炎药与PD与特发性帕金森病。上述研究没有包括特发性帕金森病或控制没有LRRK2变种,或结果不具有直接可比性与风险比率来自特发性帕金森病的发病率研究上面提到的。体内基因LRRK2然而,81%的几率减少PD运营商与布洛芬对应风险减少75%(假设nonexposed患病率为30%),大大超过了特发性帕金森病与布洛芬上面所提到的风险减少27%。差异提出了一个可能性,如果布洛芬是一个中介和风险减少PD的标志,那么它可能防止帕金森病可能是更大的在那些PD由于致病的危险LRRK2变体而非携带者。39
因此,布洛芬也代表着repurposable非处方药物早期PD预防试验目标候选人的风险,尤其是如果由于致病基因倾向LRRK2变体。然而设计这样的审判必须仔细考虑布洛芬的候选资格的局限性。尽管布洛芬是广泛使用无需处方通常基于其良好的安全性,它并不是没有风险的严重即使不常见的副作用,特别是消化道出血。然而,一直在给长期随机对照试验,例如,在400毫克每天两次(用奥美拉唑作为gastroprotectant)和安慰剂1年的参与者与广告(活跃的手臂n = 66),很少有胃肠道副作用比安慰剂组和更少的。40的低剂量200毫克每天两次布洛芬可能是足够的(基于流行病学与降低风险小于每日剂量)35更适合一个PD预防试验考虑到最小的风险应该假定在健康即使高危人群。合格标准合理只包括那些低风险的出血,不是习惯性的布洛芬用户,谁是PD由于致病的危险LRRK2瓦里安和其他风险因素。
沙丁胺醇
沙丁胺醇(又名舒喘灵)是另一个潜在的预防PD的候选人也同样支撑其流行病学与PD阻力。然而,最近参选是PD的基于基因的高通量药物library-using屏幕的化验α-synuclein基因的表达在神经元细胞减少。41绝技的研究中,研究者不仅确定β2-adrenoreceptor激动α-synuclein基因表达的抑制策略,还提供了生物学和流行病学证据来支持其潜在的预防帕金森病。他们发现β2-adrenoreceptor受体激动剂包括沙丁胺醇可以在体内(MPTP-intoxicated鼠标)提供保护和细胞(人类α-synuclein-overexpressing诱导多功能干细胞)PD模型。
此外,他们报道小说纵向流行病学数据从一个大挪威卫生保健数据库中使用沙丁胺醇与剂量依赖性降低PD发病病例的危险。相反,最常用的β2-adrenoreceptor拮抗剂普萘洛尔是PD的风险显著增加。然而,研究只能部分解决潜在的混淆,指示(分别与吸烟有关的呼吸道疾病和特发性震颤),和随后的流行病学研究较弱或不一致的证据β2-adrenoreceptor激活的保护作用。42
然而,沙丁胺醇已成为一个attractive-repurposable,相对安全,可信protective-candidate疾病在PD修改。事实上,它最近进入了第二阶段的随机对照试验平台推定地保护,批准药物清单PD (ACTRN12620000560998)。正在给一个缓释配方,应该减少耐受性如果不是众所周知的可能性,一般轻度不良反应的速释口服或吸入沙丁胺醇治疗如行动震颤和紧张。这种副作用与咖啡因相似,都纳入多臂机活跃药物试验可以有效改善他们的致盲。
鉴于其“-核蛋白抑制剂”属性,沙丁胺醇可能最合理测试早期PD预防试验中目标synucleinopathy的前驱阶段的高危人群。因此,它是一个数量的代理准备再利用(也包括咖啡因、布洛芬、ambroxol褪黑素,和抗糖尿病的药物,如二甲双胍43)作为候选疗法RBD试验评价发展为神经退行性帕金森症和/或潜在的病理生理学有关生物标志物的变化。14
Ambroxol
一种口腔黏液溶解的药物提供了一个风险相对较低的例子,repurposable代理,也代表了一种潜在的个性化治疗个人携带致病GBA变体。这种药物已经可用非处方咳嗽药自1970年代。在2009年,它被确定通过fda批准的药物的高吞吐量图书馆屏幕作为药物的女伴葡糖脑苷脂酶(GCase),增加其活性和蛋白质含量在溶酶体通过pH-dependent的作用机制。44尤其是在PD和GBAvariant-mediated PD,有兴趣增加GCase活动与α-synuclein水平,鉴于其观察到的互惠关系45随着GCase活动可能减少α-synuclein-mediated致病性。
没有流行病学数据或ambroxol使用和风险之间的关联或进展的PD GBA-mediated PD。然而,去年,单中心开放的结果无控的ambroxol临床试验参与者与PD和没有致病性GBA变体发表。46这个升级口服ambroxol疗法的研究,与先前发现的剂量是安全的(即使10倍,用于粘液变薄),主要研究其CSF外显率和脑脊液的变化GCase活动,连同其他次要结果,包括安全,耐受性,CSFα-synuclein水平,血清和脑脊液蛋白浓度,电动机和nonmotor结果。在他们的主要分析17个参与者(8与致病性GBA1没有致病性变异和9GBA1变异),作者观察到增强CSF ambroxol水平(虽然低于血清9倍)和减少脑脊液GCase活动(这也可能被解释成ambroxol假定的伴侣的角色),但不改变血液中白细胞GCase活动。Ambroxol也发现喷雾耐受良好且安全无严重不良事件在这个小组。其它发现包括CSFα-synuclein浓度增加,CSF GCase蛋白质水平,增加和减少意味着分数的第3部分的运动障碍Society-Sponsored修订统一帕金森病评定量表在0天186天当比较评估。这些结果通常是鼓舞人心的,但进一步的调查在一个大型随机对照试验是十分必要的。
无论人口目标或结果评估,早期PD预防试验可能设计为第二阶段试验来评估多个不同的候选药物和安慰剂组加强招聘、致盲(如上所述),效率,和积极成果的前景。在这个阶段,额外的剂量组可能不需要给出指导功效来自流行病学协会和安全上提供丰富的临床经验和这些代理。此外,实践知识从投资中获得第一个PD预防试验将改善后续的预防试验的设计和实现,因此他们取得成功的潜力。
靶向药物
遗传学在PD后面知识的增加导致兴趣关于靶向治疗和考虑他们在基因个体的效用。正如前面所提到的,我们认为这些疗法尚未准备好早期PD预防试验,因为更大的风险来自不确定安全概要文件和更多侵入性或繁重的管理比原型repurposable候选人上面所讨论的。然而,这些疗法可能是适当的在不久的将来,由于清单PD的初步结果或者因为足够的热情和资源来证明平行临床高危和明显的人口发展,如亨廷顿疾病前传和PRECREST试验premanifesting疾病患者和2个人护理和CREST-E试验展现高清,分别。18因此,我们简要回顾一下当前的早期阶段基因致病个体的临床试验LRRK2和GBA变异对于那些反对α-synuclein (图)。
在致病LRRK2不同航空公司,目前正在研究的策略:体内基因LRRK2(1)使用小分子激酶抑制由于观察到毒性增加的功能变体,(2)反义寡核苷酸(ASOs)减少变异的基因通过阻断mRNA的表达翻译、诱导mRNA退化,或促进剪接变体。体内基因LRRK2目前正在研究抑制德纳里峰/生原体,葛兰素史克,通用和辉瑞,ASOs被生原体研究,而本文进一步的细节表。47
在致病GBA变体运营商,这种方法不同于致病LRRK2变异携带者,而是集中在(1)恢复脑GCase活动通过脑池内的腺相关病毒载体注入交付一个基因编码功能GCase,接受调查的盛行与PR001疗法/莉莉推动研究(NCT04127578);(2)管理小分子GCase陪伴,如ambroxol,正如上面所讨论的,或(3)使用GCase活化剂,作为研究比亚尔BIA 28 - 6156 / lti - 291(审判NL7061 [NTR7299])。另一种方法在致病性GBA减少变异携带者参与底物疗法:减少使用葡糖神经酰胺合成酶抑制剂鞘糖脂。然而,这种方法未能显示,赛诺菲最近完成了MOVES-PD受益,2期临床试验(NCT02906020)。
靶向治疗对α-synuclein极大的兴趣在疾病发病机理,鉴于其作用48和他们考虑高危人群预防试验自然会关注RBD,作为建立synucleinopathy,可能结合其他前驱的PD特性。最近的试验包括意味着减少细胞外α-synuclein水平通过主动免疫对蛋白质,由AFFiRiS AFFITOPE试验,49或被动免疫疗法,是研究由罗氏公司/ Prothena(帕多瓦2期临床试验NCT04777331)。小分子的替代策略包括政府针对错误折叠或聚合α-synuclein NPT200-11 (NCT02606682),ENT-01 (NCT04483479),anle138b (NCT04685265)和Nilotinib (NCT03205488)或使用CRISPR-dCas9 epigenome-editing方法。50
基因研究是一个令人兴奋的活跃的研究领域。这种方法突出的问题包括周围的安全,耐受性,效力或程度的抑制或修复所需的功效,选择性的代理对中枢神经系统,中枢神经系统和适当的交付方式外显率。
最后,问题的治疗药物评估早期PD预防试验中有许多似是而非的答案,从类,低风险代理靶向疗法。鉴于高危人群的迅速扩张的知识,我们觉得一个个性化的试验中,针对特定的人群可能是最富有成效的,也就是说,个人携带致病LRRK2或GBA变体或否则synuclein-mediated疾病的高危因RBD或前驱的特性的组合。根据现有资料和一些个人风险永远不会发展PD,我们倾向于评估废物利用、低风险代理第一PD预防试验。除了最大化安全性和测试理性的候选人,这样的概念验证试验可能利用慈善,政府,和/或领域产业投资为发展前景奠定基础与现在合理的干预结束遭受PD通过阻止它的目标。
研究资金
支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
本研究得到农民家庭基金会的资助支持帕金森研究倡议,NIH R01NS110879,梅尔文Yahr早期职业生涯奖在运动障碍的研究中,并批准号帕金森基金会的pf -相识- 2011。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2021年10月15日。
- 接受的最终形式2022年1月18日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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