文摘
帕金森病(PD)的患病率增长迅速,放大寻求疾病修饰治疗在疾病早期阶段病理仍然是有限的。生活方式干预提供一个大有前途的途径阻止进展前驱的清单PD。我们说明这个主要是为1特定的生活方式干预,即有氧运动,因为其他的主要生活方式因素(饮食干预)修改的前驱的PD目前没那么有说服力了。各种观测暗示疾病潜在的运动。首先,与实验震颤麻痹在啮齿动物的研究表明,运动引发自适应神经可塑性在基底神经节电路。第二,锻炼与降低患帕金森病的风险有关,表明疾病修饰的潜力。第三,2人的大型试验清单PD表明锻炼可以帮助稳定电机震颤麻痹,尽管这可能也反映了有症状的效果。此外,运动似乎是一个可行的干预,鉴于其最小的副作用的风险。理论包括风险的增加下降事件和心血管并发症,但这些担忧似乎可以接受低。创新方法使用游戏化元素表明足够的长期遵守规律的运动项目可以实现,尽管更多的工作仍然需要证明持久坚持多年。 Advances in digital technology can be used to deliver the exercise intervention in the participant's own living environment and also to measure the outcomes remotely, which will help to further boost long-term compliance. When delivering exercise to prodromal participants, outcome measures should focus not just on phenoconversion to manifest PD (which may well take many years to occur) but also on measurable intermediate outcomes, such as physical fitness or prodromal nonmotor symptoms. Taken together, there seems to be sufficient evidence to advocate the first judicious attempt of investigating exercise as a disease-modifying treatment in prodromal PD.
术语表
- PD=
- 帕金森病;
- 个随机对照试验=
- 随机对照试验;
- SPARX=
- 研究帕金森病的运动
帕金森病(PD),目前在全世界影响600万多人,其患病率预计将进一步大幅上升在未来几十年。1在人与PD病理过程已经先进的临床诊断时,特别是当意识到前驱的时期可能跨越2年或更多。2这相对较晚时间诊断可能解释了为什么它已经证明如此困难与临床疾病进展缓慢的人清单PD。3在这种背景下,利率上升在延缓甚至阻止临床表现PD的发病疾病通过干预更早的阶段,即在PD的前驱阶段。
由新见解帕金森病的病理生理学,各种药物干预已经开发出来,可以修改PD的进程。4在这项研究中,我们将关注一个互补的方法,即针对生活方式,以防止出现PD的发病。各种生活方式因素与降低患帕金森病的风险。可能最有前途的和最佳候选目标疾病的修改是锻炼学习,5主要将在本文中称为()的数量和强度有氧运动。具体来说,不同的研究表明,有规律的身体活动与PD风险的减少有关。6,- - - - - -,8Park-in-Shape和研究帕金森病的运动(SPARX)试验,这两个阶段2运动试验,显示稳定的运动症状后6个月的有氧运动。9,10此外,初步从Park-in-Shape神经影像学证据审判,结构性和功能性磁共振成像扫描exercise-suggests之前和之后进行,参与定期的有氧运动可以关联到一个改进保护基底神经节的网络。11这些发现证实人类在啮齿动物和实验动物研究帕金森症,这表明有氧运动保护中脑多巴胺能网络的完整性和可促进适应可塑性在基底神经节电路。12精确的工作机制仍然未知,虽然几个模式的行动已经被提出,这将在本文中详细讨论。13,14
其他的生活方式因素也被考虑,但其潜在疾病修饰不太有说服力。有些饮食模式与降低患帕金森病的风险。例子包括一个地中海饮食(包含高水平的蔬菜、水果,聚不饱和脂肪,全谷物和坚果),15饮食在乳制品、低16适度的酒精或高咖啡因,6和饮食urate-increasing属性。17人们的一个担忧是膳食干预的性质和合成小心完全远程控制的食物,这将是必要的在很长一段时间的进行这样的研究。额外关注与困难隔离一个膳食干预在PD的孤独因素影响的风险,尤其是在回忆历史研究饮食习惯是具有挑战性的,也是因为健康饮食倾向于与其他有益的生活习惯。此外,与锻炼,这些饮食因素的基本工作机制不太清晰,而且没有证据表明一个效果好清单PD患者体内是否症状或疾病修饰。
在本文中,我们主要关注运动是最有前途的生活方式干预,实验操作时参与者在前驱期,可能会减缓甚至阻止进展清单PD。运动前必须解决几个挑战可以成为一种生活方式干预,充分承诺以PD的预防试验测试。在这项研究中,我们仔细审阅4最重要的盒子:潜在的工作机制,推测功效前驱的和清单PD,副作用概要文件和相关问题的可行性(图1一个)。此外,我们提供了一个“配方”未来运动试验(图2)。
工作机制(红色),功效(蓝色),副作用(绿色),和可行性(橙色)。+和−表明以证据为基础的积极或消极的特定(dis)的性能优势。PD =帕金森病。
针对谁?
其他出版物在这个特殊的问题详细地址这一主题。我们只简要讨论具体的元素相关的在考虑预防帕金森病运动作为一种干预。最简单的答案是,这是未知的(前驱的)的子组PD会从运动中获益。可能某些(子)种群在特定阶段的疾病进展已经在发展中不可避免的风险清单PD或锻炼是不有效地人与PD的具体原因。4但是,与药物干预针对特定的病理生理的过程,运动可以在至少理论上被视为一个相当cause-agnostic干预很可能是一个非常有效的异构PD人口,无论具体的病因或潜在疾病的机制。当讨论运动防止PD, 2人口可以被认为是,每个都有其特定的优势和挑战:无症状的突变携带者18,19和人1或更多的前驱的功能。20.
运动研究需要一个广泛的干预持续时间达到有形影响疾病进展,这很可能是讨厌的突变携带者,因为他们通常是无症状的疾病在早期阶段。另一个问题涉及到外部效度,因为它是不确定的积极发现突变携带者是否可以自动扩展到广泛的前驱的PD患者,大多数人可能有一个多因子的潜在病因。21
干预这些基因定义组可能会因此主要作为军团概念验证试验,更广泛的PD的代表。
特定优势的前驱症状与运动是人的观念有可能缩短试验时间,因为多个前驱的功能似乎发展只有有限数量的年清单PD的诊断之前,尽管有大量跨个体差异性。22
最后,1当前活动第二阶段试验研究药物引起的帕金森症的疾病修饰效果的运动参与者假设的风险增加清单PD (ClinicalTrials.gov标识符NCT02598973)。这个假定的外部效度前驱的子群对更广泛的PD谱尚不清楚。
其他的考虑
有久坐不动的生活方式可以作为富集因子,从而确定包含子群与推定地高于PD风险,另一个可能是更有可能受益于增加身体活动水平。23一个挑战是,尤其是那些久坐不动的生活方式正是那些最渴望被招募到试验的体育锻炼。5,24
因为子群的差异有效的运动干预尚未阐明,预防未来PD研究应特别处理多样性,确定代表人口的包含部署积极推广通常难以到达的子组有关的因素,如地理位置、社会经济地位、性别和种族。例如,越来越多的证据表明PD呈现在男人和女人很不一样25;可想而知,坚持锻炼和由此产生的影响可能显示相关的性别差异。
关于排除标准,个人认为无法实现有形调整生活方式的模式可能会被排除在外。同样,医疗条件明显阻碍流动应该是一个运动研究的排除标准。
有效性和工作机制
锻炼
几个观察组建立了一个协会之间的身体活动和减少未来PD的风险。6,- - - - - -,8实验操作的强度和频率是否体育活动可以减缓发展前驱的清单PD还不清楚,因为高危个体没有进行干预。还未知运动干预能否长期发展缓慢的人已经出现PD,尽管仔细一些最近的研究已经暗示了这种可能性。相关的两个阶段2的随机对照试验;Park-in-shape SPARX研究)表明有氧运动对6个月稳定运动障碍社会统一帕金森病评定量表的修订运动症状,但除此之外时期影响仍然未知。9,10另外Park-in-Shape试验显示签证官的显著改善2马克斯在干预组。9SPARX试验表明,高强度的锻炼(80%最大心率的-85%)比低剂量与更好的运动成果(60%最大心率的-65%),10虽然这是早期试验中未见。26一个普遍的假设是,一个有氧运动干预是关键的组件建立临床效果,9,10,27但这并不完全是肯定的:阻力练习、平衡训练,瑜伽,跳舞干预(即使不一定是艰苦的)也可以改善各种电动机的症状,尽管有证据表明这些干预较少。28一个随机对照试验进一步直接评估通过直接比较有氧运动(跑步机上行走)和(“非”有氧)拉伸和抵抗运动。正如所料,签证官的增加2马克斯只是在跑步机上看到手臂,但3个月后改善步行速度在有氧和nonaerobic武器,没有差异。26
一个进一步考虑可能是相关的PD预防研究的设计,这涉及到复杂的运动干预。有氧运动结合双重任务或exergaming组件似乎有效。28例如,V-TIME试验表明,添加虚拟现实组件的有氧运动干预包括跑步机练习更有效地降低比独自跑步机训练的频率下降。29日这可能表明,类似的多通道的干预可以防止PD进行未来的试验。
更多的工作仍然需要破译的调解机制的影响运动作为一个公认的疾病修饰干预,尽管有一些见解源于与实验帕金森症和啮齿动物的研究人员与清单PD。动物工作确定了各种途径神经生理反应能量压力诱导啮齿动物的有氧运动,包括自适应脑源性神经营养因子的变化,胰岛素样生长因子1,血管内皮生长因子,和低氧诱导因子,诱导血管生成,神经发生、突触发生(总结在一个假设的逻辑模型图3)。14这些啮齿动物的研究还表明,身体活动规范化多巴胺的水平在黑轴,但确切的机制支撑这种影响仍然未知。12重要的是,这些发现对人类的翻译基本上仍不确定。在人类与PD 2功能核磁共振成像研究显示改变的证据在丘脑皮层的功能连通性和基底神经节网络后剧烈运动而主动控制。11,30.其中一个研究也显示,持久性的postintervention加强功能连通性在1月。30.综上所述,流行病学和临床研究表明,提高运动水平在人们PD的风险可能会延缓帕金森病的发生。把几年可能已经导致疾病发作发生率显著降低PD在老年,31日所示图4。
虚线表示未知的中介机制。对于体力活动和饮食,我们强调1概念通路通过这些干预措施可能产生的影响。脑源性神经营养因子=脑源性神经营养因子;低氧诱导因子=低氧诱导因子;igf - 1 =胰岛素样生长因子1;M.U. /部件=单不饱和脂肪酸和多不饱和;系统。英国石油(BP) =收缩压;VEGF(血管内皮生长因子。
综合干预
在规划未来的预防试验,我们之间应该决定特定的线性的干预,如运动或潜在的增强效果,选择一组多维的健康的生活习惯,例如,通过锻炼和健康的饮食结合起来。我们认为,目前有足够的证据来证明单独使用膳食干预PD预防试验(图1 b),但是有一种说法是与此相结合的运动。具体来说,这种结合的方法可能是更有效的比发射多个为个人生活方式相关的元素。此外,这可能干预的效果最大化,因为不同的生理机制可能有一个添加剂甚至协同效应。然而,没有强劲的基线调查,矛盾效应在不同元素的干预甚至可能修改或对抗每个他人不能被排除。这样的联合干预也可能引入更大的异质性基线变量,如preintervention活动水平或饮食习惯,使测量结果更加困难,需要大量的参与者。此外,场景,这种干预是有效的,是不可能最终决定哪个组件产生最大的效果。重要的是,综合干预措施和在日常生活中,而剧烈的变化,可能会导致高的参与者和伙伴的负担,从而挑战长期合规。事实上,坚持低相结合的生活方式干预很可能与它的优点。32多方面的干预措施可能还需要多通道监测和测量结果记录各种介入组件的影响,创建物流挑战,导致更大的成本(图1 c)。最后,互动效果的各种生活方式干预不能排除在这个阶段,这使得!相关的不合适。
最后一个重要的决定是是否干预制服所有参与者或定制根据特定的干预能力和每个参与者的偏好。统一的干预措施的优点是治疗专家和研究人员的可行性和有效性,以及更方便的决心和同质性的干预效果。然而,量身定制的干预措施,通过定义更符合参与者的现实生活中,和治疗反应可能更相关的个人。可想而知,PD预防试验将推出的确切性质的运动干预(例如,跑步,骑自行车,或游泳)比数量更重要的有氧锻炼,最终实现。个性化的干预也可能会提高依从性,这尤为重要,因为PD预防试验可能需要多年的时间。
副作用概要
锻炼似乎很少有副作用。与跌倒有关的伤害在参与者的前驱期不会因为重大步态障碍危害平衡通常只出现在人与更先进的疾病。最早的步态异常,减少手臂摆动,不太可能增加跌倒的风险。另一个早期的变化在步态行走的速度放缓,这可能降低受伤的风险。重要的是,没有增加数量的下降在PD患者在运动干预。9,10
另一个理论是心血管事件风险引发的剧烈运动或不能充分适应的心血管系统锻炼的需求,因为自主功能障碍。33包含在运动干预之前,心血管筛查应被考虑。33与清单PD早期运动研究的人,这样的心血管筛查充分识别和禁忌症少数人锻炼,和没有心血管并发症的群组安全通过筛查。9值得注意的是,在加入之前,合格的参与者不仅要听到关于潜在的可能的风险还其他有益的锻炼,包括改善心血管疾病的风险。27,34
运动也可能对nonmotor运作各种有益的影响。具体来说,有益的锻炼对认知功能的影响,35睡眠和疲劳,13抑郁症状,35,36和便秘,35建议在其他疾病,也可以应用于帕金森病。因此,运动可以起到两个作用是独一无二的PD11在其他条件和效果也观察到。nonmotor功能几乎包含主要结果和研究通常是动力不足,进一步研究在运动干预措施的效果和机制nonmotor功能是必要的。27此外,运动也可以缓解病理过程间接通过其有利影响肠道微生物组和心理压力,37与PD发病机理。这一事实运动可能有多方面的有益的工作机制使得运动相对复杂的潜在疾病修饰治疗研究。
可行性
基础垫层
炫目的参与者在运动干预可靠的测量结果是很困难的。除了客观结果措施的选择和盲法评估,我们目前解决挑战足够炫目的远程监督家庭锻炼干预逐步(ClinicalTrials.gov标识符:NCT04848077)。在这项研究中,我们使用一个相对眩目的方法与一个活跃的对照组使用智能手机上的一个定制的应用程序:定义绝对运动而不是目标有关,例如,一些步骤,所有的参与者都在不同程度上提高基线运动水平。这范围从一个小比例的增加作为控制中大或很大比例的增加是积极干预组。每个人都回报相对和个性化的目标的实现。应该注意的是,这组运动干预试验不应被要求减少当前的体力活动水平。然而,这是不太可能复杂化的形成一个合适的对照组新创PD目前因为日常活动水平低于日常身体活动的建议。38积极的可行性对照组相比以前由家庭研究显示有氧运动对静止的自行车与主动控制干预组成的伸展运动。9参与者在两个手臂收到游戏化元素促进合规,在基线和两组被告知,他们收到积极的干预。9合规两组是优秀的,完成后汇报研究表明,参与者在研究武器觉得他们收到了积极的干预。
炫目的成功应该评估询问(失明)参与者和研究人员的感知意识的干预部门分配。研究人员应该意识到这种方法的风险,特别是误解的眩目的“缺陷”。39
远程试验
试验以防止PD应该是家庭,至少有两个原因。首先,在诊所提供干预措施危害夹杂物和阻碍坚持长期干预。29日第二,试验计划应该包括大量的参与者。远程管理使生活方式干预更加可伸缩,或许可以解决这个问题的多样性,使包含更多的地理位置偏远和其他更难采收的人口。
最近的PD试验表明,以家庭为基础的治疗可以稳定运动症状的恶化。9,10,40重要的是,对于体力活动干预,团体治疗在参与者与同伴互动通常是一个激励因素,41由一个完全不能满足远程administration-although网上组元素也可以复制。家庭干预的一个例子是Park-in-Shape研究exergaming的远程管理。所有参与者收到了静止的自行车在家里配备连接虚拟现实软件指导参与者通过规定的运动。监督一直降到最低,尽管私人教练可以远程通过电话。这种方法导致良好的合规为6个月,这将转化为中期合规在PD预防运动试验。9
低社会经济地区、家庭生活方式试验可以有效而不需要昂贵的健身设备。使用一个随机对照试验进行体力活动和饮食干预目标设定和教育对健康的生活方式,而远程可用治疗师提供了支持和应用动机性访谈来提高动机和依从性。只有1基线和随访中心访问在6个月,这导致改进农村成人的心血管疾病的风险因素。42
数字技术可以用来测量运动研究的结果。例如,身体活动水平可以记录连续或定期使用穿在身上的传感器(智能手机、smartwatch或1或更多活动追踪器)和通过连接设备,如电动跑步机或固定自行车。自动化实现的远程测量水平的锻炼是很重要的,因为这使得直接反馈之间的参与者和参与者和监督治疗师。9此外,记录数据自动减少数据收集负担参与者和增加数据的粒度,允许更多的智能数据分析。另外,参与者可以指示积极注册他们的活动与他们自己的设备。43这种“自备设备”方法的优点是不需要附加材料,节省成本和降低使用参与者的负担。使用可穿戴传感器跟踪活动的准确性仍不理想,需要考虑当依靠这些测量。44数字日记可以收集patient-reported结果;这些优势纸质日记,让合规的自动计算,试验主管直接沟通,和直接的反馈。
所谓的数字鸿沟,种群之间的划分由受益于数字技术的能力,仍然是一个值得关注的领域。人口在PD预防试验可能会老,不能认为是精通数字技术。成人的人口年龄超过40年,关于移动健康概念包括不适的感觉,降低疗效,较低的可接受性。45因此,移动健康应该修身的复杂性研究人口和参与者应当参与一个新的移动医疗解决方案的设计阶段,我们已经成功地融入逐步(NCT04848077)。
合规
良好的依从性干预研究是关键,需要数年时间,但这是出了名的挑战性。生活方式干预不同于其他疗法等药物,因为它们完全取决于积极参与,因为生活不是小说干预但已经不可或缺的生活的一部分。早些时候长期预防试验显示良好的合规外神经学领域。首页34PD患者通常也遵守(远程)监督运动项目在临床试验中,9,10但维持体力活动的生活方式以外的设置临床试验提供了许多挑战。41,46动机在不同的高危人群可能差别很大。例如,这可能取决于实际发展中PD的感知风险,任何前驱症状的存在(这可能被视为令人担忧),并存在干扰长期遵循的症状或体征,包括抑郁症状、冷漠和关节或肌肉疼痛。识别障碍和激励因素进行运动干预为每个特定的目标人群应该执行指导正确的策略来优化合规。41
各种因素可以帮助促进合规。涉及参与者的原因和研究,重要的是,积极参与他们已经在设计阶段对动机和依从性至关重要。47这也提高了纳入试验,确定更好的依从性。此外,这允许积极参与协助确定临床相关研究问题和解决问题,从而提高了社会影响的研究。对参与者来说,知道他们在PD病理生理学有助于新见解和治疗是一个参与的主要动力。48
第二,可用性的干预可能会提高依从性治疗师,代价是必须部署更多的研究人员。9,40例如,定期(现场或电话)与医疗保健专业激励参与者在运动试验中,因为他们知道他们正在被监视。41移动通信技术的进步也使远程监控和改善坚持积极的生活方式,46和exergaming exercise-specific是一个重要的例子。9,28,29日社会支持是一个重要的激励因素,41和智能手机应用程序可以提高参与者的参与,通过提供反馈,奖励,以及涉及的参与者对社会支持或合作伙伴。43,46然而,常规的成本效益研究面对面接触和其他移动健康应用程序是相互矛盾的,没有在低收入地区尤其具有挑战性。49
结论
的生活方式干预,有氧运动似乎有前途的基于当前的洞察工作机制,疗效,副作用,和可行性。挑战包括远程和盲目的管理、合规优化和测量结果。此外,我们提供建议(总结了图2)组织运动干预作为PD预防试验的一部分。
研究资金
支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。
信息披露
中心的专业知识对帕金森病和运动障碍是由一个卓越中心的帕金森基金会的拨款。J.M.詹森Daalen是由治疗管道计划支持迈克尔·j·福克斯基金会的研究资助(019201年格兰特ID)。Schootemeijer和开国元勋之一B.R.安贝德卡对Bloem支持荷兰科研资助的卫生研究与发展组织(ZonMw)。e . Richard收到个人VIDI授予荷兰卫生研究与发展组织(91718303)。S.K.L. Darweesh支持部分由一个帕金森基金会——博士后奖学金(pf -的边后卫- 2026)。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由马萨诸塞州总医院。
- 收到了2021年10月15日。
- 接受的最终形式2022年4月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章适用创作共用署名衍生品授权4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。
