文摘
背景和目标帕金森病(PD)的前驱阶段伴随着细微的临床症状,但可能不足以诊断测量疗法的临床试验中打算延迟或阻止更明确的临床特征。本研究的目的是审查现有文献的存在和时间进程上下文中的前驱的PD微妙的运动特性规划可能的临床试验。
方法我们回顾了文献基于专家意见。我们考虑一系列结果,包括测量的临床特征,patient-reported结果,数字标记,和临床诊断。
结果我们的上下文中考虑这些特性和措施患者分层,中间结果,和临床相关的端点,包括phenoconversion。
讨论取得了实质性的进展了解电动机特性演变的时期之前立即PD的诊断。数字措施对测量精度实质性进展,另外可能是相关的,因为他们可以在自然环境中使用外面的诊所。未来的研究应该关注推进数字传感器技术和分析和开发方法实现可用的方法,尤其是测定PD的临床诊断,在临床试验中上下文。
术语表
- 诽谤联盟=
- 日常生活活动;
- DAT=
- 多巴胺转运体;
- 食品及药物管理局=
- 食品和药物管理局;
- GBA=
- 葡糖脑苷脂酶一;
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- 仪器诽谤联盟;
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- 特发性RBD;
- LRRK2=
- 富亮氨酸重复激酶2;
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- 运动障碍的社会;
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- 多系统萎缩;
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- 帕金森病;
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- patient-reported结果;
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- REM睡眠行为障碍;
- 拖轮=
- 时间,去;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表
国际帕金森和运动障碍协会(MDS)工作组对帕金森病(PD)的定义已经提出,应该分为三个阶段:早期疾病临床PD(神经退行性过程已经开始,但没有明显症状或体征);前驱的PD(症状和体征存在但不足以定义疾病);和临床PD(即。,diagnosis of PD based on the presence of classical motor signs).1在这个框架中,它可能会发现微妙的临床特征的出现在第二阶段或跟踪更改这些特性之间的第二和第三阶段作为临床试验的结果的措施。治疗效果出现或恶化的临床症状以前驱的上下文表示推迟或预防PD的经典定义。
发展主要因素的措施前驱的PD的微妙的临床功能障碍疾病的假设,这个阶段可能是实验治疗的机会之窗。从理论上讲,治疗可能更有效的在疾病的早期病理是少。第二,有后勤原因有前驱症状的患者进行临床试验。多巴胺能药物的使用,特别是对PD的临床表现有显著影响,从而限制假定的神经保护治疗的可观测性。相应地,池中可用的参与者能够远离治疗一段时间是有限的。最后,美国食品和药物管理局(FDA)已表示他们愿意考虑治疗神经退行性疾病的前驱阶段目标。2尽管本指南制定专门为阿尔茨海默病,并不是不合理的设想应用到其他疾病,如帕金森病。
由于这些原因,有必要开发敏感和健壮的前驱的PD的临床评估方法。这些方法可以用在一些点在临床试验中:(1)患者分层,(2)作为中间临床结果(识别早期症状有差距和定义良好的临床综合征),和(3)实施的临床诊断PD(即。phenoconversion)临床试验。解决这些漏洞将使试验,测试是否可以延缓或防止出现临床症状。在本文中,我们将介绍的当前状态的测量电动机的性能在PD的前驱阶段和方法评估事件运动和认知异常包括临床phenoconversion。
分层:选择病人进行试验
高危人群的详细研究表明,PD的前驱期并非完全缺乏临床特征。这些功能可能被用来识别个人患清单PD。新兴的数据显示,汽车的发展迹象震颤麻痹通常遵循一个模式开始前至少7年PD的诊断从声音/面部表情变化,肢体动作迟缓,然后刚度和步态的变化。一些微妙的运动变化如手指敲击放缓可能出现早在15年前诊断。3,4patient-reported结果(优点),任务依赖不仅运动机能,而且nonmotor认知等特性成为显著不同控制第一,在7年前诊断、和基本日常生活活动(ADLs),随后可能更多地依赖于运动功能改变。
特发性REM睡眠行为障碍(iRBD),运动症状(统一帕金森病评定量表(UPDRS)第二部分)和运动迹象(UPDRS第三部分)的最高精度区分那些被诊断为神经退行性疾病和控制,54的UPDRS第三部分截止(不包括行动震颤)区分情况和控制与敏感性92.6%,特异性95.6%。然而,至关重要的是要注意,赞成和rater-administered天平的灵敏度大大减少远离诊断的时候,4年前下降到50%。定量措施,如备用开发测试曲线下的面积最高预测转换和更敏感的在6年前与评定等级或优点相比,但灵敏度6年仍相对较低为77.3%。5确定最优结果电动机转换,需要额外的数据来了解之前发生转换必须干预提供有意义的疾病发生修改。这些结果表明,可以部署临床评估识别高危个体长达十多年前诊断。因此,微妙的电动机和nonmotor迹象可以的一部分风险分层模型,该模型可以用于招收适当参与临床试验。
帕金森症状和等级量表的前驱的时期
很明显,研究背景,冗长的审判并不可行的成本和科学原因,代理结果措施有足够铅—就是说,结果测量反映病理证实PD年临床前确立急需。马达异常等关键候选标记。人PD的风险目前临床与电动机和nonmotor年前前驱的状态诊断的症状。5,6病例对照研究的8166 PD患者和46755个人没有PD主要案例,震颤的症状,肩痛/刚度,和刚度明显更有可能发生在那些PD和那些没有开发,5平衡问题,呈现震颤的症状和刚度(等)独立预测PD的诊断。7
在考虑电机异常作为PD预防试验结果评价,他们可能大致分为迹象(可能是临床或亚临床),症状和功能的后果。反过来,这些可能会用各种形式包括专家评分,患者报告,或数字。如前所述,电动机作为评估一个训练有素的评定等级构成核心迹象PD的诊断标准,震颤麻痹的等级量表进行验证的主要组成部分。几个纵向队列研究提供关键的见解纵向变化帕金森运动迹象在PD的前驱阶段并告知他们的效用结果PD预防措施试验(表1)。
Darweesh et al。3进行一个嵌套在鹿特丹前瞻性病例对照研究,以人群为基础的队列研究的7983名成年人,他们的年龄55岁及以上。共有6456名患者在PD的免费或痴呆的风险在基线随访22年。电动机的特性震颤麻痹被训练评估研究护士在至少3访问(patient-reported评估在这项研究中分别描述了在后面的一节)。109人被诊断为PD(平均年龄在诊断,78年,SD, 7年),和每一次匹配10控制基于年龄和性别(n = 1199)。不同运动特性的帕金森症诊断之前出现在不同的时间,动作迟缓的特点/运动功能减退出现第一,紧随其后的是震颤、刚度和步态/平衡的症状和体征。
前瞻性群组研究报道Fereshtehnejad et al .,4与102年相比,152名患有特发性RBD年龄/ sex-matched moderate-to-advanced PD控制和69。临床症状与UPDRS量表确定平均5后续访问,后续持续时间从2到12年。55发达震颤麻痹或痴呆患者从基线平均4.6±2.5年;25例(45.4%)患者的临床诊断PD和多系统萎缩(MSA) 4 (7.3%)。电动机检查发现变化缓慢,直到前1 - 2年临床转换。首先从控制统计上的显著差异发生前5年临床转换。在临床转化,“UPDRS运动”的得分(第三部分)值近似35%的分数适度先进治疗PD患者。至于个人运动的轨迹特性,语音和声音的变化发生1日穿越健康控制在6 - 7年前转换值,在统计上的显著差异−4年。Hypomimia,肢体动作迟缓,减少手臂摆动出现明年在−5。刚度出现在3 - 4年前转换。 A cutoff on the UPDRS motor subscore of ≥4 had a specificity of 95% as early as 6 years before clinical conversion, but sensitivity was 16.7% at that time point, reaching 60.5% sensitivity at −2 years and 92.6% only at the time of clinical diagnosis.
帕金森病的进展标记倡议,夏英et al。8跟进38个人与iRBD丰富异常多巴胺转运体(DAT)绑定中位数为4.7年,而他们和一群205早期PD患者和92名健康对照组相似的年龄和性别。9个人iRBD队列接收神经退行性帕金森障碍的诊断研究平均4年随访后(最后诊断9 PD, 3和路易体痴呆,和2 MSA)。那些收到研究神经退行性帕金森症的诊断MDS UPRDS应承担的“汽车”的得分(第三部分)增加,接近PD组2年内的诊断。在那些仍然免费诊断,MDS UPDRS应承担的“汽车”的得分值仍类似于HC组。
数据是有限的对电动机特性在其他人群的风险或前驱的PD但也开始出现。在帕金森综合症的风险研究中,Siderowf et al。10研究了185名患者嗅觉减退,其中21 DAT赤字在SPECT(≤65%的年龄还是预期吸收)和30不定DAT SPECT。平均随访时间为6.3年,112名参与者有串行DAT扫描。26患者PD的临床诊断。在那些接受PD的诊断,“UPDRS运动”的得分在临床转换访问是16.8(标准差10.1)。在那些没有DAT赤字在基线,19 DAT赤字后续发展。DAT变化绑定之前帕金森和临床诊断PD信号的变化。无论是总UPDRS还是改变UPDRS评分预测异常DAT绑定在那些与正常绑定在基线。
前瞻性纵向研究无症状携带者的基因突变与帕金森病的风险增加相关,如突变葡糖脑苷脂酶(GBA)11,12或富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)13基因,表明小而可衡量的变化运动功能与控制在这些高危人群。
Patient-Reported结果
电机帕金森症的另一个方面涉及patient-reported症状和/或函数(表2)。Darweesh et al。3鹿特丹的研究,在基本ADL功能评估使用patient-reported残疾指数斯坦福健康评估,并在仪器ADL功能(IADL)评估使用patient-reported IADL规模。那些发达的PD控制的显示显著差异IADL得分7年前诊断。基本ADLs变得显著不同控制5.4年前,吃饭问题是最早的发现。
iRBD组和健康对照组随访Fereshtehnejad et al。4第二部分收集的UPDRS patient-reported ADL量表的日常生活。在那些接受诊断为帕金森症/痴呆,成绩开始偏离正常的9.3年临床转换之前,每年0.70点的速度,显著高于正常对照组3年前开始转换。书法,把躺在床上,步行速度和演讲/唾液分泌变化最早出现,7 - 11年前转换,而卫生和饮食等基本ADLs困难1 - 3年前发生转换。≥2的截止的敏感性为63%,特异性为92.6%临床诊断前2年;在6年前,敏感性为44.4%,特异性为92.6%。
定量马达的措施
在一项回顾性队列研究中,柳等。14对1196614名社区居住的老年人进行了时间,在66岁去(拉)测试。使用索赔数据,他们发现了3862人PD的平均3.5年的随访。参与者与缓慢的拖船测试时间在基线罹患帕金森病的危害明显增加与正常组相比拖船时间(调整风险比:1.28;95%可信区间1.20 - -1.37)。Fereshtehnejad et al。4也评估了定时运动任务群RBD患者。他们发现得分任务,包括拖轮,替代测试,和普渡钉板所有分化病例从几年前诊断控制。这些测试在这一群人,最大的选择利用测试变得异常之前延迟诊断。
使用数字传感器
近年来,有越来越多的兴趣数字医疗技术监控运动功能有关的疾病或疾病进展在PD (表3)。技术形式的可穿戴传感器、smartwatches或智能手机收集定量数据提供了重要的机遇,客观、频繁,可能更大的敏感性变化,比目前的临床观察。9,15,16这些技术已经成为低成本,需要更少的功率(或电池),和不引人注目的和精确的消除评估偏差,同时提供额外的洞察力除此之外获得在临床评估。
最常见的使用数字传感器PD的评估领域的流动性和步态。这里,量化运动的优势利用加速度计和陀螺仪提供了一个丰富的运动和潜在的质量异常信息。17,- - - - - -,19越来越多的文献也显示了数字技术的能力客观地量化典型PD信号如震颤、动作迟缓、运动障碍和现实评估的机会,离开诊所,这可能显示附加到病人的功能在日常生活中,到目前为止提到医生。这种类型的评价确实是有前途的,因为它可以为客观评估疾病进展铺平道路。20.,21尽管如此,重要的是要承认非结构化的解释移动数据的多重挑战。22最近的令人兴奋的工作扩展了传统的流动性评估充分利用家里的连续数据,提取设备的信息行为和ADLs。Iakovakis et al。23例如,评估微妙精细运动障碍从分析移动触摸屏打字。这项研究显示,高灵敏度和特异性(0.90/0.83)在识别早期PD患者健康的控制。Kyritsis et al。15显示有识别力的价值高(77%),分析在饮食饮食行为概要文件的PD患者和控制从一个手表。这些研究显示的潜力评估电机和nonmotor方面的疾病,也必须设置预期指标的前驱期。
使用数字技术在前驱期的动力源于运动变化可能开发加班和存在的概念在几年前诊断。24,25因此使用定量、敏感数据捕获方法可能揭露指标反映突出的疾病之前存在的外观基本诊断所需电动机的迹象。一些横断面研究用数字技术来探索电动机高危人群的措施。26,- - - - - -,28
李东旭et al。29日发现高准确度和精密度与特发性嗅觉减退区分健康对照组和个人使用一个可穿戴的惯性装置戴在手上从MDS-UPDRS三世在任务的性能。两组之间的差异没有观察到在临床评估得分。这些发现强调数字技术在检测的灵敏度微妙的变化。
几项研究探讨了步态和流动性措施。平衡稳定在高风险患者探讨PD定义的存在在中脑hyperechogenicity经颅超声和2 1汽车标志或风险和前驱的PD的标志。30.使用措施从一个加速度计腰穿,表现功能达到测试显示高特异性(85%)和敏感性(74%)在区分高风险的PD控制建议阈下平衡异常队列。步态变异性增加,减少轴向旋转,并增加手臂摆动不对称和可变性nonmanifesting观察G2019S-LRRK2突变携带者比非携带者。28,31日另一项研究发现在这个人口个体内的高可变性gait-associated运动的PD患者和nonmanifesting突变携带者但不是在控制使用双边动态活动检测仪。32微妙的步态异常也观察到患者轻微的帕金森症状与控制。13有趣的是,这些不同的步态稳定在困难的条件下观察(例如,平衡任务或双任务),并没有发现平常走路的条件下。考虑到PD的发病后出现损耗的70% -80%的纹状体多巴胺,缺乏临床观察步态和流动性赤字在安静的行走条件下(即。,comfortable walking conditions) suggests satisfactory compensatory mechanisms in the motor system, offsetting the slowly progressing nigrostriatal dopamine depletion, both within and outside the basal ganglia.33有人建议,双重任务走可能是一个有价值的工具,可以揭露这些补偿策略的使用。33,34
智能手机设备配备了加速度计、陀螺仪、全球定位技术和传感功能,这为他们提供了独特的属性,可用于评估任务的表现和被动监测。最近的一项研究表明,7的性能评估活动任务使用智能手机(声音,平衡,步态,手指轻敲,反应时间、震颤、休息和姿势震颤)能够准确区分PD患者,健康对照组,和个人iRBD平均91.9%的敏感性和特异性(3.5%)和90.0%(3.7%),分别为。26声音iRBD之间最歧视的因素和控制占大约50%的最重要的特征。这一发现也使用智能手机语音分析与早期的研究一致。35,36额外的歧视性的特性包括姿势和其他震颤和gait-related指标。26
从这些横断面研究结果很重要,显示这些技术的潜力;然而,他们并不反映有前驱症状的进展。只有2纵向观察研究发现,使用了数字技术来确定电动机特性的前驱期或预测PD发生率。德尔Din等。37评估696名健康成年人的步态招募在图宾根的评价风险因素在神经退行性病变早期诊断研究中使用一个可穿戴传感器戴在后背。评估进行纵向4乘以每隔2年。16个参与者被诊断出患有帕金森病第一次访问后平均4.5年。更高一步的时间变异性和不对称的步态特征在最初访问PD的诊断与更短的时间。分析表明,步长和速度偏离的non-PD转换器大约4年前诊断。有趣的是,与以前的工作,27,28差异在安静的舒适的行走步态措施观察条件而不是在双任务条件。参与者在这群被老比的横断面研究。有可能是具有挑战性的电机测试(即。,dual task) identifies motor abnormalities even earlier, when compensation is optimal, while changes in unobstructed gait become visible closer to diagnosis. However, this hypothesis needs to be further assessed in future longitudinal studies.
在另一项研究中,38683步的机动性能,社区老年人是每年评估使用单一传感器戴在后背。所有与会者都没有震颤麻痹基线评估。在2.5年的随访(SD = 1.28), 139人发达帕金森症(20.4%)。六12迁移分数分别与事件相关的帕金森症,包括速度和规律,影响,过渡和转变。sensor-derived流动性指标改进的预测事件帕金森症模型中包括慢性疾病和临床评估。这些发现表明,sensor-derived流动性指标可以补充传统的临床评估和提供潜在的识别老年人帕金森症的风险。
尽管证据积累的数字技术的使用在PD的前驱阶段,到目前为止很少有例子,这些设备已经使用超出探索性或可行性研究设置。一般来说,使用数字技术的研究是横断面,只有几个例子纵向研究评估检测的能力变化(在前驱期或公开的PD)。这部分是由于缺乏适当的验证这种技术和标准的基准。20.,39这方面有点圆,只有当数字结果证明健壮的有效性,其使用在大型队列研究将得到普及。
最近,MDS工作组技术发表的具体措施,以加快包含数字技术进入临床实践。40培养采用,需要有足够的证据表明,指标来源于数字技术确实是优于传统的评估方法。这可能是测量在很多方面诸如成本、歧视和预测价值,或识别的进展结果。这些附加价值也将有助于促进接受监管机构(例如,欧洲药品局和食品及药物管理局)。这没有进一步阻碍了临床应用和数字技术作为主要的结果纳入临床试验。重要的是开发数字数据标准化和数据共享平台,使cross-study比较和合并还行为和nonmotor特性向更完整的疾病的发展特征和异质性的理解过程。越来越多的组织正在与数字传感器包括两大创新药物计划项目(例如,Mobilise-D和IDEA-FAST)旨在解决该领域的一些局限性。41随着技术的快速外显率生活的各个方面,似乎他们的存在是长期的。
综合措施,检测和测量前驱的PD: MDS前驱的标准
PD的前驱阶段的临床特征是不仅一些温和的,慢慢进步的发动机异常但还几个nonmotor特性如嗅觉变化,神经精神症状和体征,睡眠异常。生物标志物的变化,如减少DAT绑定也可以在前驱期。这些特性通常,但并非总是如此,遵循由Braak病理学进展提出的模式,即neuropathologic PD的变化开始在脑干和进步吻侧脑桥、中脑,然后大脑皮层。
许多临床异常检测的特异性的隔离,但多通道模型如MDS提出的1,42能够检测出个人在PD的前驱阶段风险或。43,44这些标准可能有用的样本选择PD预防试验。也是可能的,然而,这些多通道前驱的检测模型还可以用来通知结果测量PD预防试验。,特别是在无症状高危人群(如体内基因LRRK2的运营商或GBA突变),达到一个阈值为前驱的状态定义的MDS标准可以是一个测量结果。的一个限制MDS前驱的标准是他们的低精度检测个人的风险PD在人口水平。45,- - - - - -,47作为额外的数据可用时,这些模型将细化和改进,发动机措施包括在这些模型的最优也将变得更清楚。
临床诊断试验结果
医生诊断作为全球基准在考虑实际结果PD预防措施试验:PD的诊断临床理由与残疾和全球死亡率增加,减少的功能状态和生活质量,增加医疗支出。PD的MDS诊断标准42,48提供了一个有用的框架内实施医生诊断的临床试验目的;最高水平的确定性诊断被指定为“临床确立,强调组织病理发现后期的惟一手段在明确诊断PD的当前时间。PD的诊断的核心是帕金森症的核心电机特性的存在。然而,老年人帕金森症是常见的和非特异性,27和标准也包含其他临床特征的存在(或缺乏),药物反应和临床进化。通过时间是帕金森病诊断标准的重要组成部分,是最重要的一个手段,加强对PD的诊断准确性。49和其他原因,诊断准确性PD最低在帕金森症的早期阶段,特别是在老年人群。
进一步考虑到什么程度是传统的临床结果定义,如医生诊断,结果是可行的措施在PD预防试验中,也必须记住,PD是相对罕见的疾病,当考虑流行病学人口层面,如前所述,它的特性逐渐出现。二级预防试验,旨在防止临床定义PD与iRBD个人,即使在PD高危精心挑选样品,临床上定义疾病可能会出现每年只有6% - -9%的速度。8,25因此,试验非常大的样本大小和需要数年的时间来积累足够多的主要结果(即事件。例PD)。
结论:使临床试验
尽管PD的前驱阶段缺乏临床特征充分定义的诊断,变化微妙的电动机和nonmotor特性,包括转换为可以测量PD的临床诊断,可能作为结果在临床试验中使用。建模练习使用数据从军团iRBD或嗅觉减退10,50表明,临床phenoconversion足够频繁发生在精心挑选团体是一个可行的临床试验的测量结果,但相当长的时间给定的合理招聘约束。临床特征、定时测试或发展数字传感器措施可以在短,中间临床结果较小的概念验证试验。初步研究显示这些指标可测量的变化,数字传感器技术的进步和分析持有的承诺更精确测量微妙的运动迹象之前诊断。进一步优化样本大小的估计中使用一系列措施和结果仔细分层数量是未来研究的重要领域。这些信息将使有效测试新型疗法在PD的前驱期的目的确定推迟或预防疾病发作治疗策略。
研究资金
支持部分奖ID pf -相识- 2011帕金森基金会。
信息披露
a Mirelman接收研究支持迈克尔·j·福克斯基金会和全国帕金森基金会;a Siderowf一直以下顾问公司在过去的一年:生原体,默克,德纳里峰,生命科学,Prilenia疗法。他已经收到了来自迈克尔·j·福克斯基金会赠款资金和国家神经疾病和中风研究所;l . m .夏英接收研究支持迈克尔J福克斯基金会(MJFF),收到MJFF MJFF会议旅游支付,支付顾问MJFF,接收研究支持临床试验由旅行者疗法,接收研究支持临床试验由生原体,收到了来自旅行者旅行支付疗法研究者会议,和收到版税Wolters Kluwer(书的作者)。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由马萨诸塞州总医院。
- 收到了2021年10月15日。
- 接受的最终形式2022年1月21日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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