术语表
- BPnd＝
- 绑定的潜力；
- DaT＝
- 多巴胺转运体；
- GBA＝
- 葡糖脑苷脂酶一；
- LRRK2＝
- 富亮氨酸重复激酶2；
- MDS-UPDRS＝
- 运动障碍学会赞助的统一帕金森病评定量表修订；
- PD＝
- 帕金森病；
- RBD＝
- 快速眼动睡眠行为障碍；
- SBR＝
- 比结合比
近年来，对阿尔茨海默病和帕金森病(PD)等主要神经退行性疾病的脑病理生理学自然过程的理解取得了进展，从而导致了针对异常脑蛋白沉积的治疗方法。特别是在帕金森病中，需要可靠的生物标志物来评估和量化这种病理的临床后果，并支持新治疗策略疗效的临床评估。一些纵向跟踪的临床措施可以为治疗干预的有效性提供证据。这些包括运动和非运动评估，如运动障碍协会赞助的修订统一帕金森病评定量表(MDSUPDRS)，生活质量测量，并达到临床里程碑(例如，需要药物治疗，跌倒发作)。不幸的是，这些测量方法并不是为了追踪帕金森病患者之间临床变化的缓慢速率及其高变异性，也不是为了测量这些结果变化率的降低而产生的困难。此外，目前许多试验寻求早期疾病试验登记的资格判定，特别是在识别运动前PD和风险个体方面，理论上，治疗可能延迟甚至预防早期PD的一些临床表现的发生。1，2在这种情况下，脑脊液、血液和组织生物标志物、基因组学和成像都被认为是帮助临床试验合格性确定的潜在工具，以及监测疾病的自然过程和衡量治疗对减缓疾病进展的疗效。3.，4成像是有价值的，提供了特定病理过程在活着的人的大脑表型快照，否则只能在死后获得。5，6
考虑到这些生物标志物的研究应用，123-I碘氟烷SPECT在此背景下使用的成像生物标志物中具有最长的跟踪记录，在运动症状出现前许多年检测大脑微妙变化的潜在高灵敏度。回顾多巴胺转运蛋白(DaT) SPECT成像的潜在作用，可以作为一个案例研究，以考虑适用于这些具有挑战性的研究的所有生物标志物的问题。生物标记物是否在临床场所可靠，逻辑上可行，定量，并具有足够的可重复性和信号噪声跟踪纵向变化?生物标志物是否可用于以下任何情况:筛查高危人群或提高队列诊断的准确性，跟踪随时间的连续变化，或提供药物-靶点接触或治疗疗效的客观证据，以减缓、停止或逆转预期的变化轨迹?
我们想要测量什么?
理想情况下，我们希望测量一些结果随时间的变化，这些结果反映了疾病病理学，因为它在早期疾病的临床和/或功能结果测量中表现出有意义的变化。当将MDS-UPDRS运动评分等临床结果的发生和进展与脑病理的生物标志物进行比较时，后者在临床运动症状出现之前就显示出了变化，这意味着大脑中发生了很多事情，而没有任何明显的临床影响。因此，在做出诊断时，在表现出非常早期运动症状的患者中，多巴胺转运体密度等指标可能会降低50%。7，8这表明有很长一段时间的变化，在此期间个体在临床上保持沉默。有可能存在使用多个分期生物标志物评估的策略，以提供准确的预测或概率，即个体在预期的时间框架内有表型转化为PD的风险。目标是在神经退行性疾病过程中及早发现高危人群，以延长运动症状发作的时间。
最理想的情况是，我们希望测量发生在大脑中的客观病理生理变化，将其与发生在运动网络和非运动途径中的下游处理分开。目前，我们可以使用DaT显像剂，如123-I碘氟烷和SPECT显像剂或囊泡转运体示踪剂(例如，18F AV-133)和多巴胺代谢通过18F-FDOPA和PET。理想情况下，更好的靶点可能是α -突触核蛋白沉积，正如Braack等人在病理研究中提出的那样，这是路易小体形成和扩散的主要病因事件，与症状表达更直接相关。9，10PD临床中各种定量闪烁生物标志物的相对优点和缺点还需要考虑后勤因素，如多个位点的可用性。这个讨论超出了本文的范围。相反，我们在这里关注的是123-I碘氟烷SPECT，可以说是PD研究中最广泛使用的成像工具。在欧洲20多年和美国10多年来，已经有可能使用市上可用的药物来评估多巴胺转运体的密度和模式，作为临床诊断的辅助手段，通过表征由纹状体黑质投射产生的突触终端的完整性。这种药剂在研究中使用的时间甚至比在PD临床试验中产生的知识体系更久，但它在疾病预防试验中有用吗?
我们所知道的
从技术角度来看，虽然123-I碘氟烷SPECT的主要临床评估是定性的、二元的阳性读数，但多中心PD治疗试验的需要需要一个定量的结果，以评估随着时间的推移相对较小的变化。在这方面，123-I氟烷的药代动力学提供了一种半定量测量的途径，比结合比(SBR)理论上与目标位点的密度线性相关。从图像中测量纹状体计数密度，并除以背景区域(枕叶或小脑)减1，得到当扫描发生在示踪剂特异性结合其目标的平衡或长期平衡时获得的SBR。注射后3-4小时，当123-I氟烷达到长期平衡时，这一条件得到满足，这意味着从目标边界和背景区域的冲洗率相等，从而得到不变的比率测量值。这是一个结合势(BPnd)的估计值，它等于Bmax/Kd，即转运蛋白的密度除以受体/转运蛋白亲和力的倒数。11SBR不是BPnd等DaT的绝对度量，它可以根据药代动力学、图像重建、感兴趣区域采样方法等因素高估或低估BPnd。
尽管从药代动力学建模理论可以很好地理解SBR的测量结果，但在PD治疗试验中实现这一结果需要多个成像点，使用不同的摄像机和站点实践和程序，所有这些都不利于可汇集定量数据集的可靠的站点间可比性。图像标准化是帕金森进展标志物倡议研究的关键初始优先事项，该研究是一项用于评估进展的帕金森生物标志物的国际自然主义研究，该研究开发了目前正在使用的标准化实践。12
在PD预防试验中，可能会考虑在高危人群中确认DaT缺陷、疾病监测或DaT成像的其他使用，关于123-I碘氟烷的性能有许多已知信息，但也有许多我们仍需要了解的信息。首先关注我们所知道的，关于DaT-SPECT的4个观察结果可能与PD预防试验密切相关。
观察1
在临床PD诊断的尖端，早期患者的年龄预期SBR约减少50%。
从某种意义上说，这是一件好事，因为有可能找到这些人，试图减缓甚至避免运动症状的发作。然而，很难找到这些人，以一种有效的方式，满足临床试验的成本要求。
观察2
DaT成像显示纹状体摄取和SBR伴左右纹状体不对称，每个纹状体内前后不对称(图1
健康志愿者(a)和新帕金森研究参与者(B)的123-I碘氟烷SPECT表现出PD中典型的左右和前后不对称。这种损失模式与临床试验中DaT成像的优化使用有关。DaT =多巴胺转运蛋白;帕金森病。
这些不对称的地形后果是纹状体分区域sbr，在连续扫描中保持了4年或更长时间的有序减少模式。
从尾状核(前)到壳核(后)的转运蛋白密度的差异产生了纹状体亚区域，这些亚区域单独可能最适合不同的临床研究角色(图2)．例如，对侧后硬膜显示SBR的最大减少，使其成为检测DaT损失的最敏感区域，例如，在高危队列中。与此同时，它可能不是跟踪纵向变化的最佳方法，因为较低的计数率使得变化测量的方差高于其他区域。13这种情况的例外可能是在细胞植入的情况下，例如，在评估移植可行性时，置于壳核的干细胞理论上比置于尾状核的干细胞更容易观察到。
在疾病病程中保持分区域减少模式这一事实表明，纹状体分区域的进展模式具有相似的变化率，但从一个分区域到另一个分区域的发病时间(或相移)不同。这很重要，在一次扫描中，6个不同的个体病理变化阶段的快照。
观察3
SBR信号随时间变化，第一年约为11%，2年后为17%-20%。
然而，SBR百分比变化的方差很高，变异系数约为100%。因此，测量与疾病进展一致的队列人群的变化是可行的，但它不能可靠地用作一次扫描来提供关于该人群中10%的变化与20%的变化是否不同的信息。12，14，- - - - - -，16与DaT密度无关的影响SBR的因素需要密切关注(表1)，以便在使用123ioflupane测量渐进式变化时，尽可能多地控制生物和技术方面的方差来源。把它放在上下文中，帕金森病临床试验中所有系列测量的特征差异都很高。在各种假定的进展生物标志物中，DaT成像为检测进展中的帕金森患者队列中的信号变化提供了最好的能力;然而，这并不理想。
观察4
SBR与运动和临床评分的相关性非常显著，但相关性非常有限r值。
这是因为相关性取决于当在病程中评估相关性。脑成像生物标记物提供了关于中枢神经系统非常特定的组成部分的信息，而临床结果通过纹状体DaT密度测量下游的许多步骤进行过滤和处理。成像和临床措施是互补的，提供关于系统不同部分的数据。我们预计生物标志物评估不会大步前进，因为它们有不同的发病、变化和静止的时间窗口。例如，早期帕金森病患者通常有单侧症状(H-Y 1)，但两侧大脑均有SBR改变，对侧显示更严重的缺陷。17在这种情况下，25%-30%的缺陷与运动症状之间没有相关性，因为没有运动后遗症。在短时间内，同侧会出现症状，现在与SBR有相关性，随着时间的推移而增强。与其关注相关性的缺乏，不如考虑在应用于临床试验时，以更综合的方式在生物标记物与临床和功能结果之间的差异中有哪些额外的信息。
我们想知道什么
SBR究竟衡量的是什么?
SBR是否测量转运蛋白的密度，神经元的损失，突触终端的完整性，所有/部分/没有这些?在一些非临床研究中，DaT- spect上的信号丢失已经被观察到，这些研究评估了体内的DaT- spect和离体或体外黑质致密部神经元密度、DaT密度或其他相关测量。18，- - - - - -，20.例如，Bäck等。20.在大鼠病变模型中证明，体内DaT- spect信号与纹状体DaT密度和黑神经元数量的离体估计相关。人死后与DaT-SPECT的相关性反映了获取这些数据的挑战，特别是大脑扫描和病理评估之间的长时间间隔，21低参与者数量，不同的扫描分析，不同的神经病理结果，以及神经病理学家之间的适度一致性妨碍了对SBR翻译意义问题的澄清。
同样重要的是要记住其他与转运蛋白密度无关的因素影响SBR，包括生物学和技术;年龄和性别;药代动力学因素;吸收率;新陈代谢;DaT等位基因的遗传变异;竞争DaT的药物;以及设备、分辨率、图像中的光子密度、数据重建和滤波、感兴趣区域如何放置等技术因素。由于噪声和方差可以通过各种方式渗透到数据中，因此在图像采集、处理和分析标准化方面投入了大量精力。
对PD进行预防性干预的时间窗有多宽?
如上所述，在没有临床表现的情况下，大脑中发生了大量的病理改变。最佳干预的机会窗口是在运动症状出现之前，这时更多的功能可能被挽救。这一间隔时间可以通过PD进展患者的纵向DaT-SPECT成像来估计。图3显示278例PD患者中所有6个区域纹状体亚区的纵向sbr以年龄预期摄取的百分比表示。每个区域拟合为单指数曲线，从该曲线中计算理论sbr，并反向外推至100%年龄预期摄入量，运动前症状变化估计年限沿x轴。sbr产生了一种不重叠的曲线模式。对侧壳核吸收曲线最低，因此达到100%年龄预期结合的时间最长。这对应于发生DaT损失的大约13年，假设指数拟合是这些早期时间点DaT信号损失的稳健模型。
基于拟合碘氟烷SPECT sbr的指数曲线建模，估计纹状体亚区域运动前病理进展持续时间的年份，确定基线，第1年，第2年和第4年扫描。受影响最严重的区域，即对侧硬壳核，表明近13年的变化期间，运动功能保持完整。比结合比。
考虑到这一时间框架，现在的关键任务是确定一种临床评估算法，最大限度地提高无运动症状的扫描阳性患者的产量，并在可能的情况下确定运动症状出现前的预期时间。
我们如何在进展试验中使用高危队列来帮助我们?
高危人群对预防性临床试验特别有吸引力，因为有可能在临床研究的时间窗口内出现帕金森运动症状。两种基因型，葡萄糖脑苷酶A (GBA)和富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)，已在非显着携带者和显着PD患者中进行了基线碘氟烷SPECT成像评估。22后者带有一些纵向DaT成像。GBA和LRRK2携带者都没有表现出典型的特发性PD运动症状，与健康志愿者相比，他们的运动评分略有升高，蒙特利尔认知评估得分较低。然而，在基线DaT成像上没有差异，事实上，GBA携带者的纹状体平均SBR略高。与特发性PD组相比，运动表现为LRRK2的组有轻微的运动症状，但对于GBA, PD患者之间的运动评分没有差异。与PD组相比，两种基因型的平均纹状体SBR的降低略少。此外，当考虑GBA和LRRK2的纵向数据- spect时，与自发PD相比，两种危险基因型纹状体SBR的年化百分比变化率大致相当。这些是一项正在进行的研究中有趣但初步的发现，需要更多的数据来整理这些队列与帕金森病预防性试验设计的相关性。23
其他有风险的人群是REM睡眠行为障碍(RBD)或嗅觉丧失的患者。24这两种方法都可以在没有运动症状的情况下提高发现异常的DaT-SPECT扫描的可能性。这些高危组SPECT扫描的总体阳性率约为34%，RBD患者的净阳性扫描略高，约为40%。这些高危患者的基线扫描与特发性PD患者的地形模式相似，但sbr略高。
影像学如何应用于临床试验设计?
评估临床试验设计可行性的关键是确定需要多少患者才能证明特定研究设计的治疗有显著效果。样本量用于临床运动分级、成像和脑脊液数据(表2)用于一项假设研究，一项2组安慰剂对照试验，其中进展标记物的变化率减缓50%或25%(功率= 0.8或0.9，p< 0.05, 2尾)。DaT成像最有效，因为尽管有噪声，但这些数据的可变性比其他一些测量方法要小。这也强调了衡量缓慢变化是多么困难，特别是衡量这种缓慢变化的减缓。这样的测量非常容易受到方差中微小差异的影响。
我们如何做得更好?
我们有许多方法可以改进和优化碘氟烷SPECT或其他成像生物标志物，以支持PD临床试验。我们首先需要优化算法，以识别即将面临风险的转换器和快速进步者，并比目前更有效地做到这一点。我们还可以更仔细地考虑如何应用SPECT措施来利用DaT绑定的区域异质性。新的体素分析策略和PET版本的多巴胺能或其他目标(α-突触核蛋白)可能改善成像结果测量的噪声特性。25更复杂的生物标记物集成，利用它们提供的补充信息，应用于改进研究设计和实施。最后，神经组织病理学与成像测量的相关性将有助于阐明成像测量的是什么，并为使用闪烁成像测量来表征PD进展带来改进。
最后的评论
尽管在对帕金森病进行风险和预防性试验时遇到了困难，但在开发用于这些研究的工具箱方面已经做了大量的基础工作。成像和非成像生物标志物可能是支持这些试验设计和导导的重要工具。特别是多巴胺转运蛋白成像具有多种潜在的作用，包括作为一种手段，识别在试验过程中可能出现表型转化的高危患者，监测治疗导致的变化或缺乏变化，并为特发性PD的自然病程及其早期和复杂的临床表现提供基础信息。
研究资金
帕金森基金会的Award ID PF-MET-2011提供了部分支持。
信息披露
J.P. Seibyl曾担任Invicro、Roche、Biogen、Life Molecular Imaging、AbbVie、Like Minds和GE Healthcare的顾问;并获得了Invicro的股权。p .郭受雇于Invicro(高级医疗主任),充当顾问诺华Invicro,拜耳,Chimerix,融合医药;担任卫材公司和通用电气医疗保健公司的顾问和发言人;并获得了蓝土诊断公司和通用电气医疗保健公司的资助。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者对PPMI研究者、协调人、临床团队，特别是所有PPMI参与者的杰出贡献表示感谢。他们还感谢迈克尔·j·福克斯基金会和公司赞助商对PPMI的财政和科学支持。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
- 收到了2021年10月15日。
- 最终接受2022年4月11日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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