脊髓损伤bbb神经学中脑脊液和血清神经丝光和胶质纤维酸性蛋白、损伤严重程度和预后的关系首页

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摘要

背景及目的创伤性脊髓损伤(SCI)是高度异质性的，需要更好地描述病理生理和恢复的工具。我们的目的是分析急性脊髓损伤患者血清和脑脊液中神经丝光(NF-L)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)两种生物标志物的反应，以评估它们客观表征损伤严重程度和预测神经功能恢复的能力。

方法前瞻性纳入的急性SCI患者在损伤后1-4天采集血液和脑脊液样本，并使用Simoa技术定量NF-L和GFAP的浓度。神经系统评估定义了ASIA损伤量表(AIS)分级和损伤后6个月的运动评分(MS)。

结果118例急性SCI患者(78例AIS A, 20例AIS B, 20例AIS C)入组，其中113例(96%)完成了6个月的随访。NF-L和GFAP水平在配对血清和脑脊液标本中有很强的相关性，两者都随着损伤严重程度的增加而增加，并在基线AIS等级中有所区别。血清NF-L和GFAP显著(p= 0.02至<0.0001)，在6个月未改善的AIS A患者中，预测72小时内NF-L的AIS分级转换的敏感性和特异性(95% CI)分别为76%(61,87)和77%(55,92)，使用GFAP的敏感性和特异性分别为72%(57,84)和77%(55,92)。独立于临床基线评估，72小时血清NF-L阈值为170 pg/mL，预测6个月时运动完全(AIS a /B)与运动不完全(AIS C/D)患者的敏感性为87%(76,94)，特异性为84% (69,94);72小时时血清GFAP阈值为13,180 pg/mL，灵敏度为90%(80,96)，特异性为84%(69,94)。

讨论NF-L和GFAP对急性脊髓损伤严重程度分类和预后预测的潜力将有助于临床试验中的患者分层和预后预测，并为预后交流提供信息。

证据分类该研究提供了一级证据，表明血清NF-L和GFAP升高与急性脊髓损伤后更差的神经预后相关。

试用注册信息在ClinicalTrials.gov注册:NCT00135278(2006年3月)及NCT01279811(2012年1月)。

术语表

AIS＝: 亚洲资产减值表;
亚洲＝: 美国脊髓损伤协会;
AUROC＝: 中华民国下面积;
发言＝: 脑外伤指示器;
GFAP＝: 胶质纤维酸性蛋白;
ISNCSCI＝: 脊髓损伤的神经学分类国际标准;
位差＝: 四分位范围;
乔治。＝: 线性判别分析;
氨基酸＝: 下肢多发性硬化;
女士＝: 汽车分;
NF-L＝: 神经丝的光;
或＝: 优势比;
中华民国＝: 接收机工作特性;
SCI＝: 脊髓损伤;
创伤性脑损伤＝: 创伤性脑损伤;
UEMS＝: 上肢多发性硬化;
ULOD＝: 检测上限;
ULOQ＝: 量化上限;
腭咽＝: 部分保存地带

创伤性脊髓损伤(SCI)会导致毁灭性的瘫痪，目前几乎没有治疗方案。神经损伤的早期评估目前依赖于使用国际脊髓损伤神经学分类标准(ISNCSCI)的临床检查。尽管心理测量验证，这种检查是主观的，耗时的，往往不可靠或不可能在急性环境中执行，由于伴随损伤。¹即使美国脊髓损伤协会(ASIA)损伤量表(AIS)的基线损伤严重程度等级可以在临床上建立，自发神经功能恢复的显著变异性也给预测长期预后带来了困难²为临床决策和预后沟通带来挑战。此外，这种可变性需要较大的入组目标才能在临床试验中获得统计效力，从而减缓了治疗发展的步伐。^3.

液体生物标志物是一种低成本、易获取、客观的SCI研究和护理工具。在脊髓损伤中研究了几种蛋白质生物标志物，并证明了根据初始损伤严重程度对患者进行分层和预测神经系统预后的有效性。^4，5迄今为止，大多数SCI生物标志物研究集中在脑脊液上，招募的患者数量很少(即10-50人)，通常只有一个采样时间点，缺乏神经系统恢复的数据。⁶在这项研究中，我们重点研究了神经丝光(NF-L)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，这两者都与神经外伤的损伤严重程度和神经功能恢复有关。^6，-，10GFAP是一种星形胶质蛋白，被广泛认为是诊断创伤性脑损伤(TBI)的生物标志物。¹¹NF-L是轴突损伤的标志，与MRI观察到的弥漫性轴突损伤相关，并预测严重TBI后的不良预后。^{7，10，12，13}我们之前的急性SCI研究表明，脑脊液GFAP水平在AIS级别之间存在差异，并预测损伤后6个月AIS级别的转换，但这些数据尚未在血清中得到证实。^14，-，16一项研究表明，脊髓损伤患者的血清NF-L高于健康对照组，并与脊髓损伤后的运动评分(MS)有关。¹⁷我们的目的是分析脊髓损伤后头4天血清和脑脊液GFAP和NF-L对损伤严重程度的影响，并确定这些标志物是否能预测损伤后6个月AIS等级和MS改善的神经系统预后。

方法

研究设计与患者

2006年至2019年期间，急性创伤性脊髓损伤患者被纳入一系列前瞻性临床试验，纳入标准如下:入院时AIS等级为a、B或C;C1-L1间神经损伤程度;并且能够在受伤后24小时内进行有效可靠的基线神经检查。如果患者同时患有TBI，主要轴或阑尾外伤，或入院时过度镇静或中毒而无法进行神经学评估，则排除患者。所有研究均保持相同的纳入和排除标准以及生物标本方案，详见图1。links.lww.com/WNL/C584。^18，-，20.接受常规腰椎手术治疗椎管狭窄或椎间盘突出的健康成年人被招募为对照组。在损伤后48小时内插入腰椎鞘内导管，有两个目的:(1)监测脑脊液压力，评估脊髓灌注压力^18，-，20.(2)获取脑脊液和血清样本用于生物标志物研究。^14，15，21这项研究是对NF-L和GFAP的二次分析，纳入了所有脑脊液和血清容量足够的患者。所有SCI患者在入院前和伤后6个月均接受了ISNCSCI检查，以确定基线和随访AIS等级和ms。所有部位均接受了正式的ISNCSCI培训，以确保神经系统检查由合格的人员进行。

标准方案批准，注册和患者同意

机构伦理批准在每个地点到位，所有患者提供书面知情同意。试验已注册(ClinicalTrials.gov）：NCT00135278和NCT01279811。

结果和程序

脊柱手术前，在严格的无菌技术下将腰椎鞘内导管插入L2远端，并在损伤后3-5天保持原位，以便每24小时连续取样一次脑脊液。在采集脑脊液标本的同时采集血清标本。生物标本的收集和处理按照描述进行。²¹

NF-L和GFAP的浓度采用NF-L优势测定法(cat。103186)和GFAP发现试验(cat. 103186)。102336)来自Quanterix (Lexington, KY)，遵循制造商的方案，使用方法和图2中描述的稀释策略。links.lww.com/WNL/C584。完整的化验规格见表1。

对于所有分析，我们首先在每个时间点单独评估NF-L和GFAP，然后对它们进行组合评估，以测试在分类初始损伤严重程度或预测6个月神经恢复方面改善的生物标志物性能。第一个结果是NF-L和GFAP区分AIS A、B和c基线损伤严重程度的准确性。第二个结果是生物标志物预测基线时最初评估为AIS A的患者6个月时AIS等级转换的准确性。为了扩大这一分析，我们确定了使用生物标志物预测AIS等级转换是否可以通过运动(颈椎)或感觉(颈椎和胸腰椎)部分保存区(ZPP)长度的结合来改善。第三个结果是与基线AIS等级无关的生物标志物在损伤后6个月预测运动完全性(AIS A和B)或运动不完全性(AIS C和D)损伤的准确性。我们进一步测试了基线AIS等级(A或B)的知识是否改善了运动完全性损伤患者的预后模型。第四个结果是生物标志物预测颈脊髓损伤患者6个月时总MS≤或≤8点变化的准确性。在这里，选择8个运动点作为截止点，因为它被认为是有临床意义的，近似于手术减压等干预措施的效果大小，并产生可比较的组大小。这在所有颈椎脊髓损伤患者和AIS A损伤亚组中进行了评估。

统计分析

描述性统计使用均值和标准差或中位数和四分位间距(IQR)和频率来描述连续变量和分类变量。我们将取标本损伤后时间(t)分为24小时(0 < t < 36小时)、48小时(36小时≤t < 60小时)、72小时(60小时≤t < 84小时)、96小时(84小时≤t < 108小时)。24小时采集标本2例(血清:AIS A 6例，AIS B 4例，AIS C 3例;CSF: 4例AIS A, 2例AIS B和2例AIS C患者)，得到2个测量浓度的平均值。我们使用双侧Spearman秩相关检验(Mann-Whitney)检验NF-L和GFAP与人口统计学和损伤特征之间的关系U连续变量的Kruskal-Wallis检验或分类变量的Fisher精确检验。对数据进行对数变换，并生成受试者工作特征(ROC)曲线，以评估生物标志物在4种描述结果中的表现。采用线性判别分析(LDA)评估NF-L和GFAP联合使用对这些结果的影响。采用Hosmer-Lemeshow检验评估logistic回归模型的拟合优度。LDA结果的稳健性通过留一交叉验证进行评估，其中模型在除一个数据点以外的所有数据上进行训练，然后用于预测该数据点。在对所有样本重复此过程后，计算平均误差以评估模型性能。为了确定临床参数的整合是否改善了基于生物标志物的预测模型，我们首先使用列联表和Fisher精确检验确定是否存在与结果的独立关联，然后使用似然比检验比较使用生物标志物与生物标志物加临床数据的逻辑回归模型的拟合。为了确定ZPP是否可以预测AIS A患者6个月的AIS转换，根据片段长度对ZPP评分进行二分类:运动ZPP 0-1 vs 2+，感觉ZPP 0-2 vs 3+。^22，23为了使用基线AIS等级预测6个月运动功能完整与不完整，我们将组分为AIS A或B(我们排除了AIS C，因为这是6个月运动功能不完整的完美预测指标)。所有图形数据均表示中位数和IQR，中位数浓度(pg/mL / time)以表格形式列于下表。一个p以<0.05为显著值，其中*p< 0.05， **p< 0.01， ***p< 0.001， ****p< 0.0001。

数据可用性

未经识别的资料可应要求提供。

结果

对118例急性外伤性脊髓损伤患者(68例颈椎，50例胸腰椎)血清和脑脊液中NF-L和GFAP进行定量分析。表格、表2、图1、links.lww.com/WNL/C584)。由于在连续研究中观察到的患者特征差异很小(表3)，因此为了进行这项二级分析研究，我们将该患者群体作为一个统一的队列进行处理。基线AIS分级分别为78例(66%)AIS A, 20例(17%)AIS B, 20例(17%)AIS C。113/118例患者(96%)在损伤后6个月进行了ISNCSCI随访评估。在脊髓损伤后4.3至107小时，每位患者至少收集1至4份脑脊液和血清标本。19例非脊髓损伤对照患者(n = 8例[42%]男性，平均[SD]年龄59.5岁[14.5])也采集了单配对脑脊液和血清标本。

查看该表:

表格

基线损伤严重程度(AIS分级)分类脊髓损伤患者的人口统计学、临床特征和生物标本分布

390例脑脊液和421例血清标本测定NF-L和GFAP。尽管大量稀释，50例(12%)血清标本和98例(23%)脑脊液标本仍高于GFAP的ULOD(表4)。links.lww.com/WNL/C585)。CSF中NF-L和GFAP浓度均高于相应的血清水平，且相关(NF-L: rho = 0.745;p< 0.0001;GFAP: rho = 0.717;p< 0.0001)，提示血清水平反映CSF水平(图1)。NF-L和GFAP浓度随时间的变化模式在基质和基线损伤严重程度(AIS A、B和C)之间存在差异(见图3)。血清或脑脊液生物标志物在年龄、性别、损伤神经系统水平(颈椎与胸腰椎)、手术减压时间或入组临床试验方面没有差异(见图4)。

图1 脊髓损伤后配对血清和脑脊液标本中NF-L和GFAP的相关性

在113例脊髓损伤患者的349对血清和脑脊液样本中(A) NF-L和(B) GFAP的浓度在损伤后4至107小时内被量化。使用Spearman相关分析数据。胶质纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝光;脊髓损伤。

血清NF-L和GFAP随损伤程度升高而升高。图2图5，links.lww.com/WNL/C584与对照组相比，AIS A和AIS B患者在所有4个时间点的血清NF-L(中位数[IQR]: 16.9 pg/mL[12.4-31.8])均显著升高，在96小时时差异最大(AIS A为376 pg/mL[238-678])。p< 0.0001;AIS B 208pg /mL [118-275]p= 0.0024)。同样，与对照组相比，AIS A和AIS B患者在所有4个时间点的血清GFAP(中位数[IQR]: 103 pg/mL[513 - 184])均显著升高，在48小时时差异最大(AIS A 56,900 pg/mL[27,400-88,900])。p< 0.0001;AIS B 19,600 pg/mL [10,800-34,800]p= 0.0019)。虽然对照组与AIS C患者24小时血清GFAP无重叠，但差异未达到统计学意义(p= 0.063)。NF-L的能力或GFAP 24、48、72、和96小时postinjury区分AIS在基线的成绩(A和B, A和C, B和C)确定使用ROC曲线(eFigure 5, eTable 5, eTable 6)。所有ROC曲线血清GFAP和NF-L统计学意义(除了血清GFAP的AIS A和B在24小时内),面积在中华民国(AUROC)在0.734和0.962之间,展示moderate-to-strong能力区分AIS的成绩。使用LDA，血清GFAP和NF-L正确区分AIS A和B患者的基线级别为67%至79%;AIS A、C患者82%-90%;和AIS B和C患者的准确率为73%-86%，交叉验证模型的准确性相似，表明模型的稳健性(表7)。最后，我们使用多项逻辑回归来确定血清NF-L和GFAP同时准确分类AIS A、B或C患者的能力(表8)。尽管AIS A患者的准确率为92%-97%，但血清生物标志物在识别AIS B或C患者方面很差。NF-L与GFAP结合并没有提高这些模型区分AIS分级的能力。

图2 血清NF-L和GFAP作为基线损伤严重程度(AIS分级)生物标志物的评价

(A) NF-L和(B) GFAP分别在损伤后4天的对照(n = 19，灰色)、AIS A (n = 78，橙色)、AIS B (n = 20，蓝色)和AIS C (n = 20，绿色)患者血清样本中进行测定。*与对照组比较的统计结果(24小时内显示一次)。+ SCI组内比较的统计结果。AIS = ASIA减值量表;胶质纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝光;脊髓损伤。

预测转化的分析仅在AIS A患者中进行，认识到大多数AIS B/C损伤是自发转化的。^2，3.在随访6个月的74例AIS A患者中，49例(66%)仍为AIS A，而25例(34%)改善并被分类为AIS B (n = 15)、C (n = 8)或D (n = 2)。与AIS级别改善的患者相比，未改善的AIS A患者24小时血清NF-L和GFAP显著高于AIS级别改善的患者(中位数[IQR]: NF-L 198 pg/mL [101, 352] vs 82 pg/mL[51.3, 124])。p< 0.0001;GFAP 45,200 pg/mL [13,500, 65,200] vs 16,100 pg/mL [8,330, 49,200]p= 0.017)，在伤后48、72和96小时时，分别高出1.3 - 3.7倍(图3)。ROC曲线分析显示组间存在中到强的差异(表9;links.lww.com/WNL/C585);使用72小时血清NF-L阈值264 pg/mL预测患者仍为AIS a，敏感性为76% (95% CI 61, 87)，特异性为77% (95% CI 55, 92)，而72小时血清GFAP阈值为35200 pg/mL预测未转化，敏感性为72% (95% CI 57, 84)，特异性为77% (95% CI 55, 92)。在脑脊液中也观察到类似的结果;AIS A患者的NF-L升高3.2 - 4.5倍，GFAP升高1.9 - 12倍(图7)，AUROC在0.678 - 0.899之间(表10)。使用LDA，血清NF-L和GFAP正确预测75%-81%的AIS A患者仍为AIS A(表11)。留一交叉验证证明了结果的稳健性，并显示模型在训练数据和验证数据上的性能差异小于5%。接下来，我们评估了34名颈椎和34名胸腰椎AIS A患者的运动或感觉ZPP是否具有基线ZPP(6名患者的ZPP值缺失)预测6个月AIS级别转换。与以前的报告一致，^22，23虽然运动ZPP与AIS A转换无关，但感觉ZPP与双颈AIS A转换相关(优势比[OR] 8.67, 95% CI 1.65-34.7;p= 0.007)和胸腰椎患者(OR 40.3, 95% CI 4.4-242;p= 0.0002)。除96小时NF-L外，血清NF-L和GFAP正确预测宫颈患者转化，准确率为67%-73%;在逻辑回归模型中加入sZPP后，预测结果提高了7%-20%(表12)。血清NF-L和GFAP在69%-83%的胸腰椎患者中正确预测转化，在24和48小时时，在模型中加入sZPP可使准确率提高15%-19%;由于数据完全分离，无法在72或96小时进行比较(表13)。

图3 比较损伤后6个月AIS A患者血清NF-L和GFAP是否发生AIS级别转换(是/否

在74例6个月预后评估的AIS A患者中，49例(66%)仍为AIS A(无转化，橙色)，而25例(34%)的AIS等级改善(有转化，蓝色)。6个月时血清(A) NF-L和(B) GFAP根据AIS A转化情况作图，其中*p < 0.05， **p< 0.01， ***p< 0.001， ****pNF-L和GFAP中位数在图下以pg/ml表示。根据转换状态生成各时间点(24小时橙色、48小时蓝色、72小时灰色、96小时蓝绿色)(C) NF-L和(D) GFAP浓度的ROC曲线。AUROC值和误差列于表9中。links.lww.com/WNL/C585。AIS = ASIA减值量表;AUROC = ROC下面积;胶质纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝光;ROC =受试者工作特征;脊髓损伤。

考虑到进行详细的神经系统评估和分配基线AIS等级的挑战，我们试图确定NF-L或GFAP(独立于基线AIS等级)是否可以预测哪些患者在损伤后6个月为运动完全(AIS a或B)或运动不完全(AIS C或D)。6个月时，70例(62%)患者被分类为运动完全，43例(38%)患者被分类为运动不完全。如图424小时时，运动完全与不完全组血清NF-L和GFAP的中位水平显著高于运动完全组(中位[IQR]: NF-L 129 pg/mL [86.3-261] vs 35.8 pg/mL[25.9-70.1])。p< 0.0001;GFAP 41,300 pg/mL [13,600-59,900] vs 7,260 pg/mL [2,960-17,000]p< 0.0001)，这些差异维持了96小时(图3)。随着时间的推移，区分这些组的能力略有提高，因此使用血清NF-L或GFAP在48小时后有极好的区分(AUROC >0.9)(表14)。links.lww.com/WNL/C585)。72小时血清NF-L阈值为170 pg/mL，预测运动完全患者的敏感性为87% (95% CI 76, 94)，特异性为84% (95% CI 69, 94)，而72小时血清GFAP阈值为13180 pg/mL，预测6个月运动完全患者的敏感性为90% (95% CI 80, 96)，特异性为84% (95% CI 69, 94)。6个月时，运动完全患者CSF NF-L和GFAP比运动不完全患者高6 - 15倍(图8)，AUROC在0.883 - 0.935之间，其中72小时时间点再次显示最强的预后能力(表15)。在原始和交叉验证的LDA模型中，血清生物标志物在损伤后6个月预测运动完整与运动不完整AIS等级的准确率为80%-90%(表16)。与指数模型相比，交叉验证的相似准确性表明了模型的稳健性，并且表明，即使在没有基线神经系统评估的情况下，在损伤后最初几天内测量的血清GFAP和NF-L也可以预测6个月时的远端运动功能。在AIS A和B级患者中，基线AIS等级与6个月时运动完全相关(OR 13.9, 95% CI 4.5-48，p< 0.0001)。就其本身而言，血清NF-L和GFAP在78%至87%的时间内正确预测运动完全状态，而基线AIS等级(A vs B)的知识仅将预测模型提高了1%至4%，除了96小时GFAP的情况下，单独使用生物标志物的模型比同时使用AIS等级的模型更适合(表17)。

图4 6个月观察AIS分级时血清NF-L和GFAP浓度的比较

113/118例(96%)脊髓损伤患者进行了6个月预后评估。在6个月时，70名患者(62%)被分类为AIS A或AIS B(运动完整，橙色)，而43名(38%)被分类为AIS C或AIS D(运动不完整，蓝色)。基于6个月AIS结果的脊髓损伤患者24、48、72和96小时(A) NF-L和(B) GFAP图，其中****p< 0.0001。NF-L和GFAP中位数在图下以pg/ml表示。ROC曲线比较(C) NF-L和(D) GFAP浓度在每个时间点根据观察到的AIS分级。AUROC值和误差列于表14中。links.lww.com/WNL/C585。AIS = ASIA减值量表;胶质纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝光;ROC =受试者工作特征;脊髓损伤。

由于MS的变化通常被认为是颈椎脊髓损伤临床试验的主要指标，我们研究了65例颈椎脊髓损伤患者6个月时血清和脑脊液生物标志物与上肢MS (UEMS)、下肢MS (LEMS)和总MS变化之间的关系。血清和脑脊液生物标志物与UEMS、LEMS和总MS的变化几乎普遍呈负相关，表明较高的生物标志物水平与6个月时MS恢复较差相关(图9和表18)。links.lww.com/WNL/C584)。为了分析目的，我们将总MS和运动恢复分为6个月时恢复≤8个运动点(n = 28,43%)和恢复bbb80个运动点(n = 37,57%)，因为这接近早期手术减压后MS的变化。²⁴24小时NF-L和GFAP升高3-4倍(中位数[IQR]: NF-L 145 pg/mL [92.3-265] vs 43.4 pg/mL [27.4-77.1])p< 0.0001;GFAP 41,600 pg/mL [12,300-59,100] vs 8,680 pg/mL [3,000-21,200]p= 0.0012)图5)及高10倍(p< 0.0001)， 6个月时恢复≤8个运动点的SCI患者的脑脊液(eFigure 10)。最准确的区分发生在48 - 72小时时间点测量的生物标志物水平(表19和表20)，如观察到的其他结果。72小时血清NF-L阈值为170 pg/mL，预测患者恢复≤8个运动点的灵敏度为88% (95% CI 69-97)，特异性为91% (95% CI 75-98)，而72小时血清GFAP阈值为21150 pg/mL，预测患者6个月恢复≤8个运动点的灵敏度为80% (95% CI 59-93)，特异性为88% (95% CI 71-96)。即使将该分析限制在36例伴有AIS A损伤的颈椎脊髓损伤患者中，除24小时GFAP外，6个月时恢复≤8个运动点的患者血清NF-L和GFAP水平均显著升高(图6)， AUROC在0.680 ~ 0.864之间(表21)。在得分≤8分的宫颈AIS A患者中，CSF NF-L和GFAP在所有4个时间点均高出5-11倍，AUROC为0.773-0.879(图11和表22)。这些数据表明NF-L和GFAP可能是预测颈椎脊髓损伤患者(包括AIS A损伤患者)运动恢复的有用生物标志物。

图5 所有颈椎脊髓损伤患者血清NF-L和GFAP与6个月总运动评分恢复的关系

总运动评分(ΔMS)的变化在6个月时被分为获得≤8分(橙色，n = 28)和获得bbb80分(蓝色n = 37)的患者。基于运动评分恢复的血清(A) NF-L和(B) GFAP图，其中**p< 0.01， ***p< 0.001， ****p< 0.0001。NF-L和GFAP中位数在图下以pg/ml表示。ROC曲线比较(C) NF-L和(D) GFAP浓度在所有时间点基于二分类运动评分恢复。AUROC值和误差列于表19中。links.lww.com/WNL/C585。AUROC = ROC下面积;胶质纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝光;ROC =受试者工作特征;脊髓损伤。

图6 宫颈AIS A患者血清NF-L和GFAP与6个月运动评分恢复的关系

比较6个月时获得≤8分(橙色，n = 25)和获得bbb80分(蓝色，n = 11)的宫颈AIS A患者的血清(A) NF-L和(B) GFAP，其中*p< 0.05， **p< 0.01， ***p< 0.001， ****p< 0.0001, ns =不显著。NF-L和GFAP中位数在图下以pg/ml表示。ROC曲线比较(C) NF-L和(D) GFAP浓度在所有时间点基于二分类运动评分恢复。AUROC值和误差列于表21中。links.lww.com/WNL/C585。AIS = ASIA减值量表;AUROC = ROC下面积;胶质纤维酸性蛋白;NF-L =神经丝光;ROC =受试者工作特征;脊髓损伤。

证据分类

该研究提供了一级证据，表明血清NF-L和GFAP升高与急性脊髓损伤后更差的神经预后相关。

讨论

在对脊髓损伤患者NF-L和GFAP的综合分析中，CSF和血清中NF-L和GFAP浓度呈强相关(Rho >.7)，与CSF相比，血清中NF-L和GFAP的诊断和预后表现相似，如果不是更强的话。血清NF-L和GFAP均强烈指示AIS A患者在6个月时AIS等级改善，在6个月时运动完全与运动不完全具有良好的区别，独立于基线临床评估。血清和脑脊液生物标志物也与脊髓损伤患者的MS恢复程度相关。有趣的是，NF-L和GFAP是同样强大的生物标志物，它们的线性组合并没有改善预测模型。

表征NF-L和GFAP在脊髓损伤后的动态反应与TBI生物标志物研究的观察结果相似。损伤后24小时血清NF-L水平在SCI和TBI之间相似，TBI增加1.5 - 10倍^{7，12，25，26}在我们的SCI队列中，与对照组相比是1.9 - 7.5倍。我们的结果与Kuhle等人的结果一致。¹⁷据报道，27例急性脊髓损伤患者的血清NF-L浓度在损伤后24小时为21-70 pg/mL，损伤后7天水平升高，而健康对照组为5 pg/mL。据报道，与对照组相比，TBI后第一天血清GFAP增加4- 200倍。¹¹我们观察到，在24小时内，AIS C患者的中位数增加了58倍，而AIS A患者的中位数增加了399倍，在前48小时内，对照组和SCI患者之间几乎没有重叠。考虑到脊髓损伤中潜在组织损伤的体积明显小于TBI，这种反应很有趣。

液体生物标志物可能代表了损伤严重程度和生物反应的各个方面，这些方面不能通过标准临床检查或MRI完全捕获。在目前的研究中，血清和脑脊液生物标志物正确预测75%-80%的AIS A患者自发性AIS级恢复。准确预测神经系统自发恢复的可能性可以使研究人员精确地对临床试验患者进行分层，减少证明临床有意义的效果所需的患者数量。血清NF-L和GFAP在损伤后6个月区分运动完全和运动不完全状态的能力，为临床医生使用损伤后最初几天获得的血液样本来帮助与患者沟通预后，并可能为急性和康复环境中的管理决策提供信息提供了可能性。

可以肯定的是，通过将液体生物标志物与临床信息和成像生物标志物(如MRI)相结合，可以预测急性脊髓损伤后的预后，这种组合方法在预测TBI后的预后方面已经显示出前景。^{12，27，-，30.}正如我们所证明的那样，在损伤后6个月，AIS A患者的血清生物标志物转化预测或AIS分级结果(AIS A/B vs AIS C/D)随着基线临床参数(如感觉ZPP和基线AIS分级)的了解而得到改善。虽然这表明通过增加神经系统检查可以获得更好的预后，但这种临床评估通常不可能在急性情况下进行或相当不可靠。有趣的是，对于某些模型(例如，在损伤后6个月预测剩余运动完整与运动不完整)，通过将临床数据添加到生物标志物中，表明生物学反映神经预后的强度，几乎没有收获。

考虑到NF-L和GFAP作为急性脊髓损伤的生物标志物的相似性能，并且将它们结合使用并不能改善模型的性能，有趣的是，它们来源于不同的细胞(神经元细胞和星形细胞)，并表现出不同的时间特征(随时间缓慢下降和快速下降)和对急性损伤的反应程度，血清中GFAP比NF-L高20-50倍。由于脊髓损伤不可避免地导致神经元和神经胶质的损伤，并破坏血脑和血csf屏障，因此可以假设NF-L和GFAP都是颗粒级整体损伤严重程度的指标，因此是整体神经系统预后的有力预测指标。GFAP对中枢神经系统具有高度特异性，鉴于已经开发出了用于GFAP量化的即时护理系统，^8，9值得注意的是未来的临床应用。虽然NF-L是中枢神经系统富集的，但它不是中枢神经系统特异性的，因此如果周围神经系统同时受到损伤，NF-L可能会升高。尽管，最近一项对轻度脑外伤、创伤对照组和健康对照组的血清NF-L的研究发现，对照组之间没有差异，³¹这表明与脊髓损伤相比，NF-L的外周贡献可以忽略不计。由于我们的队列排除了患有多系统创伤或主要阑尾创伤的个体，因此需要在真实世界的多创伤环境中进行进一步的研究，以了解这可能如何影响血清生物标志物水平。NF-L水平在正常衰老过程中增加^32，33并且在阿尔茨海默病等慢性神经退行性疾病中升高。³⁴这一点很重要，因为脊髓损伤患者的平均年龄正在增加，越来越多的老年患者出现合并症。然而，与慢性神经退行性变相比，急性神经损伤后NF-L的增加幅度要大得多，在损伤后数天至数周内采集的系列样本中，这种差异变得更加明显。

未来实施的另一个重要考虑因素是生物标志物表达的时间动态和生物标本采样的时间。之前的脑脊液生物标志物研究主要集中在脊髓损伤后24小时的时间点，^14，35但目前的研究表明，血清NF-L和GFAP在48-72小时具有最佳的生物标志物性能。持续高浓度的GFAP，尤其是从未低于ULOD的GFAP，与AIS A患者较差的预后相关。对于脑脊液和血清，所有在72或96小时GFAP样本超过ULOD的AIS A患者在6个月时仍为AIS A。我们观察到的NF-L随着时间的推移而增加的结果与脑外伤的研究一致，后者报告了至少在损伤后的前两周内血清NF-L的增加。^12，36在这种情况下，未来在损伤后1或2周延长采样间隔的SCI研究可能会提供额外的预测信息。

本研究的优势包括其队列规模，结合了血清和脑脊液中轴突(NF-L)和神经胶质(GFAP)标志物的精确、灵敏的测定，4天内动态反应的表征，6个月后96%的临床随访，以及最终证明这些生物标志物可能改善目前可用的康复预测指标。一个限制是脊髓损伤的发病率相对较低，这导致了在14年的3个临床试验方案中进行的登记。虽然这些获得脑脊液和血清的方案在这段时间内从单一中心发展到多中心，但纳入/排除标准、腰椎导管插入和脑脊液/血清取样是一致的。对这些临床试验队列中的生物标志物水平的分析显示，GFAP和NF-L水平之间没有显着差异，这表明将它们合并是合理的，并且随着时间的推移，生物标本的降解不是一个混淆问题。尽管所有试验点都接受了正式的ISNCSCI培训，但无法确保进行基线评估的个体与进行6个月随访评估的个体是同一个人，这反映了进行急性SCI临床试验的固有困难。尽管存在这些局限性，血清NF-L和GFAP似乎具有很大的潜力，可以帮助临床医生与急性脊髓损伤患者沟通预后和决策，并协助研究人员进行临床试验，以评估新的干预措施和潜在的直接治疗。

研究资金

作者感谢来自Praxis脊髓研究所(原Rick Hansen研究所)的临床试验资助，并感谢来自美国瘫痪退伍军人协会和布卢森综合治疗项目种子资助项目的生物标志物分析支持。

信息披露

作者未报告相关披露。去首页Neurology.org/N全面披露。

鸣谢

M.A. Skinnider感谢生命之翼脊髓研究基金会的支持。M.F. Dvorak在脊髓损伤中担任Paetzhold椅子。B.K. Kwon是加拿大脊髓损伤研究主席，并持有脊柱创伤德沃夏克主席。

附录的作者

脚注

去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是副主编丽贝卡·伯奇，医学博士。
证据类别:NPub.org/coe

收到了2022年8月10日。
最终接受2022年11月15日。

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。

参考文献

1.↵
1. 李RS，
2. 努南VK，
3. BatkeJ，et al。
急性脊髓损伤实验性治疗纳入患者临床试验的可行性。临床神经科学。2012;19（10）：1338-1343。
OpenUrl PubMed
2.↵
1. Kirshblum年代，
2. 斯奈德B，
3. ErenF，
4. 客人J
。外伤性脊髓损伤后自然恢复的特征。J创伤。2021;38（9）：1267-1284。
OpenUrl CrossRef
3.↵
1. 福西特JW，
2. Curt一个，
3. SteevesJD，et al。
ICCP小组制定的脊髓损伤临床试验指南:脊髓损伤后的自发恢复和治疗性临床试验所需的统计能力。脊髓。2007;45（3.）：190-205。
OpenUrl CrossRef PubMed
4.↵
1. Kwon汉堡王，
2. 布鲁姆O，
3. 美国万纳公司IB，et al。
脊髓损伤中的神经化学生物标志物。脊髓。2019;57（10）：819-831。
OpenUrl CrossRef
5.↵
1. 休姆CH，
2. 棕色（的）SJ，
3. 富勒人力资源，et al。
脑脊液和血液中脊髓损伤诊断和预后生物标志物的发展前景。脊髓。2017;55（2）：114-125。
OpenUrl CrossRef
6.↵
1. 氮化镓z，
2. 斯坦SC，
3. SwansonR，et al。
创伤性脑损伤的血液生物标志物:诊断和预后准确性的定量评估。前神经。2019;10：446。
OpenUrl CrossRef PubMed
7.↵
1. CzeiterE，
2. AmreinK，
3. Gravesteijn通过，et al。
急性创伤性脑损伤入院时的血液生物标志物:CENTER-TBI研究中与严重程度、CT表现和护理路径的关系。EBioMedicine。2020;56：102785。
OpenUrl
8.↵
1. BazarianJJ，
2. BiberthalerP，
3. 韦尔奇理查德·道金斯，et al。
血清GFAP和UCH-L1预测头部CT无颅内损伤(ALERT-TBI):一项多中心观察性研究。柳叶刀神经。2018;17（9）：782-789。
OpenUrl CrossRef PubMed
9.↵
1. 细语做，
2. 河豚钢筋混凝土，
3. Puccio我，et al。
神经胶质纤维酸性蛋白与S100钙结合蛋白B的即时护理平台血液生物标志物检测预测创伤性脑损伤:创伤性脑损伤研究中的转化研究和临床知识。J创伤。2020;37（23）：2460-2467。
OpenUrl CrossRef PubMed
10.↵
1. ShahimP，
2. politi一个，
3. 范德默威一个，et al。
NfL、tau、GFAP和UCH-L1在亚急性和慢性TBI中的时间进程和诊断价值。首页神经学。2020;95（6）：e623-e636。
OpenUrl 摘要/免费的全文
11.↵
1. 王KKW，
2. Kobeissy跳频，
3. ShakkourZ，
4. 廷德尔晶澳
。全面概述泛素c末端水解酶- l1和胶质纤维酸性蛋白作为串联生物标志物最近被美国食品和药物管理局批准用于评估外伤性脑损伤患者的颅内损伤。急诊外科医生。2021;8（1）：e622。
OpenUrl
12.↵
1. ShahimP，
2. Gren米，
3. 河口V，et al。
血清神经丝轻蛋白预测外伤性脑损伤的临床预后。Sci代表。2016;6（1）：36791。
OpenUrl PubMed
13.↵
1. 林奎斯特J，
2. ZetterbergH，
3. Mitsis米，
4. BlennowK，
5. SkoglundT
。血清神经丝轻蛋白作为弥漫性轴索损伤的标志物:来自病例系列研究的结果。J创伤。2017;34（5）：1124-1127。
OpenUrl
14.↵
1. Kwon汉堡王，
2. StreijgerF，
3. FallahN，et al。
脑脊液生物标志物对人类外伤性脊髓损伤的严重程度进行分层并预测预后。J创伤。2017;34（3.）：567-580。
OpenUrl
15.↵
1. Kwon汉堡王，
2. 如今我，
3. BelangerLM，et al。
急性人脊髓损伤的脑脊液炎症细胞因子和损伤严重程度的生物标志物。J创伤。2010;27（4）：669-682。
OpenUrl CrossRef PubMed
16.↵
1. Skinnider妈，
2. RogalskiJ，
3. Tigchelaar年代，et al。
蛋白质组学图像揭示了进化上保守的和不同的脊髓损伤反应。摩尔细胞蛋白质组学。2021;20.：100096。
OpenUrl
17.↵
1. KuhleJ，
2. GaiottinoJ，
3. LeppertD，et al。
血清神经丝轻链是人类脊髓损伤严重程度和预后的生物标志物。神经外科精神病学。2015;86（3.）：273-279。
OpenUrl 摘要/免费的全文
18.↵
1. Kwon汉堡王，
2. Curt一个，
3. BelangerLM，et al。
急性脊髓损伤的鞘内压力监测和脑脊液引流:一项前瞻性随机试验。神经外科，脊柱。2009;10（3.）：181-193。
OpenUrl CrossRef PubMed
19.↵
1. SquairJW，
2. BelangerLM，
3. 曾荫权一个，et al。
脊髓灌注压预测急性脊髓损伤的神经功能恢复。首页神经学。2017;89（16）：1660-1667。
OpenUrl 摘要/免费的全文
20.↵
1. SquairJW，
2. BelangerLM，
3. 曾荫权一个，et al。
脊髓损伤患者急性血流动力学管理的经验目标。首页神经学。2019;93（12）：e1205-e1211。
OpenUrl 摘要/免费的全文
21.↵
1. 架斯图卡俯冲轰炸机年代，
2. 吉尔J，
3. 库珀J，et al。
脑脊液泛素c端水解酶L1作为人类急性创伤性脊髓损伤生物标志物的特征。J创伤。2021;38（15）：2055-2064。
OpenUrl
22.↵
1. Jaja方向，
2. BadhiwalaJ，
3. 客人J，et al。
感觉运动完全性外伤性颈脊髓损伤恢复的轨迹分类。首页神经学。2021;96（22）：e2736-e2748
OpenUrl 摘要/免费的全文
23.↵
1. ZariffaJ，
2. 克莱默JLK，
3. 福西特JW，et al。
创伤性感觉运动完全性胸脊髓损伤后神经功能恢复的特点。脊髓。2011;49（3.）：463-471。
OpenUrl CrossRef PubMed
24.↵
1. 威尔逊小，
2. Tetreault拉，
3. Kwon汉堡王，et al。
急性脊髓损伤患者的减压时机:一项系统综述。Glob Spine:脊柱2017;7（3 _suppl）：95年代-115年代。
OpenUrl
25.↵
1. 吉尔J，
2. 拉图l，
3. Diaz-ArrastiaR，et al。
神经胶质原纤维酸性蛋白升高与轻度脑外伤后的神经影像学异常有关。首页神经学。2018;91（15）：e1385-e1389。
OpenUrl 摘要/免费的全文
26.↵
1. Korley颗，
2. 悦JK，
3. 威尔逊DH，et al。
同时检测四种临床相关创伤性脑损伤生物标志物的多重检测方法的性能评估。J创伤。2018;36（1）：182-187。
OpenUrl
27.↵
1. 艾尔尼姆F，
2. 特林E，
3. NystromH，et al。
创伤性脑损伤中生物标志物预后价值的比较评估揭示了血清神经丝光水平的独立作用。PLoS One。2015;10（7）：e0132177。
OpenUrl CrossRef PubMed
28.↵
1. 特林E，
2. 艾尔尼姆F，
3. Frostell一个，et al。
血清蛋白生物标志物小组改善了人类创伤性脑损伤的预后预测。J创伤。2019;36（20.）：2850-2862。
OpenUrl PubMed
29.↵
1. Korley颗，
2. 耆那教徒的年代，
3. 太阳X，et al。
美国TRACK-TBI队列患者损伤当日血浆GFAP和UCH-L1浓度预测创伤性脑损伤后功能恢复的预后价值:一项观察性队列研究。柳叶刀神经。2022;21（9）：803-813。
OpenUrl
30.↵
1. HelmrichIRAR，
2. CzeiterE，
3. AmreinK，et al。
急性血清生物标志物对创伤性脑损伤(CENTER-TBI)后功能结局的增量预测价值:一项观察性队列研究。柳叶刀神经。2022;21（9）：792-802。
OpenUrl
31.↵
1. 克拉克GJB，
2. SkandsenT，
3. ZetterbergH，et al。
轻度创伤性脑损伤患者CNS血浆生物标志物的一年前瞻性研究。前神经。2021;12：643743。
OpenUrl
32.↵
1. BenkertP，
2. 迈耶年代，
3. Schaedelin年代，et al。
血清神经丝光链对多发性硬化症患者疾病活动性的个体预测:一项回顾性建模和验证研究。柳叶刀神经。2022;21（3.）：246-257。
OpenUrl CrossRef PubMed
33.↵
1. SimrenJ，
2. AndreassonU，
3. GobomJ，et al。
5-90岁健康人群血浆神经丝光参考值的建立。大脑Commun。2022;4：fcac174。
OpenUrl
34.↵
1. Gaetanil，
2. BlennowK，
3. 卡拉布雷西P，
4. 迪菲利波米，
5. Parnettil，
6. ZetterbergH
。神经丝轻链作为神经系统疾病的生物标志物。神经外科精神病学。2019;90（8）：870-881。
OpenUrl 摘要/免费的全文
35.↵
1. DalkilicT，
2. FallahN，
3. 努南VK，et al。
预测急性颈脊髓损伤后损伤严重程度和神经系统恢复:脑脊液和磁共振成像生物标志物的比较。J创伤。2018;35（3.）：435-445。
OpenUrl PubMed
36.↵
1. 麦当劳SJ，
2. O ' brienWT，
3. 西蒙斯女朋友，et al。
澳大利亚男子足球运动员脑震荡后血清神经丝光的延长升高。Biomark Res。2021;9（1）：4。
OpenUrl

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