PT -期刊文章盟黛安·e·弗兰克AU -弗雷德里克·j·谢尔盟-科迪Akana AU -萨利赫h . El-Husayni盟Jennifer Morgan -科迪·a·德斯贾丁斯盟盟杰美国查尔斯顿盟-瓦伦提娜Sardone盟琼娜多盟-乔治·迪克森盟版Volker Straub写盟Michela Guglieri AU - Eugenio麦克利盟Laurent Servais AU -弗朗西斯科·Muntoni盟代表SKIP-NMD研究小组TI -肌营养不良蛋白产量的增加与golodirsen在杜氏肌萎缩症患者援助- 10.1212 / WNL。0000000000009233 DP - 2020年5月26日TA -神经病首页学PG - e2270 e2282 VI - 94 IP - 21 4099 - //www.ez-admanager.com/content/94/21/e2270.short 4100 - //www.ez-admanager.com/content/94/21/e2270.full所以Neurology2020 5月26日;94 AB -目的报告安全、药物动力学、外显子53跳过,肌营养不良蛋白表达golodirsen-treated杜氏肌肉营养不良症(DMD)适合患者外显子53跳过。方法第1部分是一个随机、双盲、安慰剂对照,12周的每周golodirsen剂量滴定;第二部分是一个开放的评价。安全性和药物动力学是第1部分的主要和次要目标。第2部分的主要生物结果测量外显子跳过蒙蔽,肌营养不良蛋白的蛋白质生产肌肉活检(48周的基线,)评估,分别使用逆转录PCR和免疫印迹和免疫组织化学。结果12例患者被随机分配接受golodirsen (n = 8)或安慰剂(n = 4)第1部分中。所有额外1 + 13部分患者接受30毫克/公斤golodirsen第2部分中。安全的结果与那些以前观察到儿科DMD患者。大多数的研究药物排泄后4小时内管理。显著增加外显子53跳过与∼16倍增加超过基线的肌营养不良蛋白蛋白表达在48周,平均百分比正常肌营养不良蛋白的蛋白质标准的1.019%(范围,0.09% - -4.30%)。Sarcolemmal本地化的肌营养不良蛋白被显著增加了dystrophin-positive纤维(48周,p & lt; 0.001) and a positive correlation (Spearman r = 0.663; p < 0.001) with dystrophin protein change from baseline, measured by Western blot and immunohistochemistry.Conclusion Golodirsen was well-tolerated; muscle biopsies from golodirsen-treated patients showed increased exon 53 skipping, dystrophin production, and correct dystrophin sarcolemmal localization.Clinicaltrials.gov identifier NCT02310906.Classification of evidence This study provides Class I evidence that golodirsen is safe and Class IV evidence that it induces exon skipping and novel dystrophin as confirmed by 3 different assays.6MWT=6-minute walk test; AE=adverse event; CLp=plasma clearance; Cmax=maximum concentration; DMD=Duchenne muscular dystrophy; HPF=high-power field; ICC=intraclass correlation coefficient; mRNA=messenger RNA; PDPF=percentage dystrophin-positive fibers; PMO=phosphorodiamidate morpholino oligomer; ROA=region of analysis; RT-PCR=reverse transcription PCR; TEAE=treatment-emergent adverse event; Vss=volume of distribution of study drug at steady-state

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