文摘
客观的目前唯一的治疗方法可用于皮肤纤维瘤(cNF)程序。疗法发展工作小组的目标是(1)总结当前可用的治疗方案cNF,(2)定义关键注意事项药物发现和开发一般,专为cNF,(3)大纲建议为cNF医学疗法的成功发展。
方法该小组审查发表和未发表的数据在程序上,药品/器械和医疗方法用于cnf通过文献检索。团队定义的疾病——和特定的因素需要考虑治疗发展的一系列共识会议。
结果团队确定5方法必然会导致程序和药物/设备目前正在研究的方法。已经有4个临床研究探索各种介入治疗,结果是高度可变的。团队确定4关键因素,优先考虑产品的开发过程中治疗cNF:安全,cNF的解剖分布,数量的肿瘤治疗,和给药途径。
结论cNF的数量、大小和分布是高度可变的患者NF1和不同的表型可能需要不同的药物开发路径。非致死性疾病的性质和相对有限的病人数据表明,对于任何产品有更高的可能性接受,就必须(1)演示临床有意义的影响,(2)有一个安全性有利于长期给药,和(3)的制造成本很低。
术语表
- cNF=
- 皮肤纤维瘤;
- 清洁技术基金=
- 儿童肿瘤基金会;
- NF1=
- 神经纤维瘤病1型;
- NTAP=
- 神经纤维瘤治疗加速程序;
- PDT=
- 光动力治疗;
- VEGF=
- 血管内皮生长因子
药物发现和开发过程是一个漫长的,昂贵的,和不确定的企业,采取从first-in-human 7 - 10年剂量的批准。1,2这通常是之前2 - 5年的临床前研究,发现团队由专家从生物学、化学、生物化学、药物代谢和药物动力学寻求验证和追求目标药物协会感兴趣的疾病,并确定分子生物学和疾病有良好影响最优属性合适(和在化学分子的情况下,可以申请专利)临床的发展。随后选择候选分子,多个安全/毒理学研究进行支持的潜在测试病人的分子。此外,考虑的条件和人口治疗,以及治疗的预期持续时间,直接影响了早期临床前和临床调查所需药物进入临床试验对于一个给定的迹象。3因此,建议涉及病人代表和疾病专家在治疗早期开发过程。
1型神经纤维瘤病(NF1)相关的皮肤纤维瘤(cnf)被定义为罕见的针对这些肿瘤的药物开发的先例,相对较少,在成年后可能需要治疗,甚至还有更多的因素除了上面提到的这些。3其中最主要的包括的差异性和多样性cNF的临床表现。在本系列前面的文章中所述的Ortonne et al .,4cNF是可变的和多样化的大小、位置、数量,年龄,外貌,和症状。所有这些因素影响的方法治疗发展并最终患者分层治疗。确定潜在的靶向治疗的发展策略也需要详细了解的关键生物因素影响cNF的形成和维护,但是等出版物中描述的。5此外,有可再生的和可靠的端点建立临床试验将演示临床成功至关重要。这是缺乏许多治疗研究为cNF日期(表1)。因此,他们正在努力定义可再生的和临床意义的端点cNF(大炮et al。6)。最后,尽管技术上一种罕见的疾病,NF1 1:2,500-1:3,500影响人7和大约99%的成年人NF1 cNF。此外,患者NF1报告治疗cNF才是最重要的。因此,有一个相当大的患者人群渴望协助治疗这些肿瘤的发现和开发。通过同时探索成功所需的因素一般药物开发以及发展中必要的数据来减少时间和资源的投资cNF疗法,目前的努力将系统地提高成功的机会的cNF药物的发展。
方法
疗法发展工作小组由科学和临床专家学术和私营部门设置与经验发现和开发的主要治疗皮肤疾病和神经,以及患者的护理cNF。这组审查发表和未发表的结果与你皮肤疾病的药物开发,并进行了与手术和医疗器械领域的专家讨论,理解各种方法用于cNF的治疗。集团数据回顾和总结现有程序治疗cNF,药物试验,和端点和患者参与研究的特点。数据进行了综述和讨论了在一系列的会议在一个受测者优先考虑关键问题和建立共识的建议。
结果
目前治疗cNF
目前临床管理的cNF包括监视或某种形式的治疗方式(表1)。传统的手术切除(通常称为blade-based)允许的完整切除病变和允许应用程序技术,减少疤痕。这是特别有利于大的病变。然而,有缺点,包括变量疤痕(这是受到皮肤类型和关闭技术),程序和伤口愈合所需的时间,和数量有限的病变,可以在会议一个外科治疗。
替代方法已经发展为了解决这些缺点,包括我们,激光治疗(如激光凝固,有限公司2激光)、射频消融术,光动力治疗(表1)。尽管这些方法提供可能的治疗手段,有几个局限性的试验评估这些方法。这些包括缺乏详细的入学标准,区分不同表型的cNF评估,比较治疗与未经处理的地区,持续时间的随访中,包括使用验证和标准化的端点为疼痛和病人满意度问卷调查。额外的挑战在文献中没有完全解决的成本和可用性的干预措施。
我们是目前临床使用的方法,需要组织通过脱水和干燥变性的肿瘤。8,9这种方法的主要优点是能够消除大量(成百上千)病变在单个程序超过几小时。限制是,我们还需要使用全身麻醉,和结果变量疤痕,罕见的肥厚性瘢痕的形成。10肤色变化似乎更我们的共同影响。此外,提供我们的中心和专家外科医生或皮肤科医生数量在全身麻醉下是有限的。激光光凝术使用nonablative激光精细腐蚀血管。据报道是一个有效的工具小cNF的治疗。11有限公司2激光消融已用于许多年,在许多迹象,尽管只有少数报道在NF1评价该方法的有效性。106多个小患者的回顾性研究,表面(< 1厘米)cNF处理有限公司2激光是最近报道。12病人满意度评估问卷调查报告> 90%,患者报告疼痛的改善,接受治疗的患者表示他们会使用有限公司94%2在未来激光治疗。同时鼓励,需要一个更大的前瞻性研究来证实这些初步结果。射频消融术,高能通量在电极尖端给予局部热效应没有邻近的局部组织损伤,也被用来治疗cNF。13虽然这些研究报告的病人的数量小,报告结果显示高非常高的病人满意度评估病人observer-based问卷,并且能够把一些病变每会话(80)从身体的不同部位。13光动力疗法(PDT)是用于治疗某些癌症,并为肤浅的cNF目前正在接受调查。14PDT由一个二进制的过程必然会导致选择性积累光敏剂其次是其light-mediated激活导致活性氧的生成和随后的局部肿瘤细胞的破坏。一个阶段我学习使用PDT cNF涉及局部应用已知的光敏剂aminolevulinic酸和红光建立该方法的安全性和最大耐受剂量(NCT01682811),提供一站式的第二阶段的基础研究针对青少年和年轻的成年人(年龄14-30)与cNF (NCT02728388)。这个年龄段被选为第二阶段的研究,因为它是假定这是一个生活阶段与加速cNF增长,提供一个机会来防止或减少肿瘤的发展。限制这种方法包括疼痛治疗期间,实现一个足够深度的外显率,有限数量的病变,可以治疗/会话。为了解决外显率达到深度的深层部分cNF病变,intralesional注射针头会伴随着delivery-driving技术像电离子透入疗法被认为是。15在这方面,当地药品/器械组合代表一个激动人心的cNF的潜在方法。方法如分数激光或设备,蒸发组织创建来深入皮肤增强局部交付的可能性探索治疗交付。16
虽然程序方法看起来很有希望,他们不是没有风险。在公司2激光的研究中,例如,一个当地报道感染率15%。12该研究的作者指出,这可能是阻止通过短周期性的预防性治疗口服抗生素治疗。上述方法都在使用或被评估在不同的中心在世界各地,但受限于缺乏前瞻性的数据短期和长期不良事件或功效(表1)的治疗。
展望未来,重要的目标领域包括生成标准化结果的评估这些方法对于控制cNF增长的能力,了解再生模式,影响肿瘤相关症状和影响邻近皮肤与皮肤类型的意识和身体地区虽然评估短期和长期治疗患者感知效益patient-reported结果。
cNF的实验性药物疗法
procedural-based技术之外,有一些介入药物试验特别关注cNF (表1)。早期作品与组胺1受体抑制剂酮替芬一直探索,利用这种药物的肥大细胞稳定性能的控制纤维神经瘤生长和相关的疼痛和瘙痒。17,- - - - - -,19这种治疗显示适度的有效性系列和观察性研究,但严格的现代临床试验数据的生成将是必要的为了正式评估这个治疗cNF。
目标新船内增长cNF肿瘤,血管内皮生长因子(VEGF)针对单克隆抗体初试点研究中评估患者的cNF的病变是离散的,适合用游标卡尺测量(5 - 20毫米)和照片(NCT00657202)。主要目标是确定的生物效应抑制本地VEGF在肿瘤体积。次要目标是识别血管生成因素调节cnf接受药物和开展相关研究对血管生成蛋白质使用免疫组织化学。数据表明,有巨大的变化对肿瘤体积随着时间的推移与卡钳评估(内部和肿瘤)限制数据的解释,和治疗的总体影响是最小的。得出intralesional注射是一种有效的方法来研究肿瘤生物学和潜在治疗特定的病变,但首要任务是验证测量技术的发展对于cNF给定的观察到的变化大小与卡钳评估。
TLR7受体激动剂咪喹莫特(5%)评估患者的cNF,基于其证明效力光化性角化病,基底细胞癌,外部生殖器疣(NCT00865644)。的主要目的是评估的影响局部治疗肿瘤体积的cnf成年人,和二级目标相关炎性浸润邻近病变治疗在治疗肿瘤反应,并确定对循环亚群的影响。通过扩展肿瘤的意思是,体积减少了15%(以卡尺)观察超过4个月,而对照组有大约10%体积的减少,因此似乎没有影响肿瘤体积与TLR7激动。重要的是,物理检查发现低于预期的治疗后皮肤炎症(5% - -10%),这表明它可能很难产生免疫反应对NF1病变。
细胞不断激活Ras推动的增长是一个NF1的核心特征,所以组件Ras-MEK途径的逻辑NF1-driven肿瘤治疗靶点。20.再利用建立药物或开发新型分子在这些途径都是逻辑对新目标的策略。研究探索使用局部雷帕霉素进行治疗结节性硬化症的复杂面部血管纤维瘤患者已扩大到包括NF1 cNF。21这项研究表明,局部应用雷帕霉素每天6个月导致没有雷帕霉素的检测系统吸收,无显著变化白细胞,红细胞,血小板计数,表明低系统性副作用预期相似的局部治疗。21随后,cNF患者进入研究的系统性和局部雷帕霉素cNF lesional改进评估通过数码摄影作为主要终点(NCT01031901)。预计完成注册和数据。
试验性MEK1/2抑制剂AZD6244 (Selumetinib)显示活动的第一阶段研究儿童NF1-associated pNF。虽然22受这些结果,一项研究评估AZD6244成人NF1和cNF最近已开始评估的主要目标,如果药物可以通过卡尺收缩cNF肿瘤评估(NCT02839720)。
cNF有待开发的领域是基于生物药物,虽然这些方法正在积极调查pNF。虽然23还可以考虑cNF-specific抗原作为潜在的目标,和cNF-selective抗体或CAR-modified T细胞的使用配置为招募免疫系统摧毁cNF雪旺细胞。24另一种方法可以减少cNF-directed免疫抑制的识别重要的检查站阻滞剂cNF病变和应用适当的免疫阻断剂检查站。25cNF选择性识别的抗原和cNF检查点抑制剂会在这个过程中一个关键的第一步。然而,短期和长期毒性的方法必须考虑。
考虑为cNF疗法的发展
在考虑到患者数量相对有限的cNF, cNF表现和症状的变化,并可能需要长期治疗,有具体的注意事项与cNF药物开发,包括以下(表2):
安全:cNF患者发病率的主要来源为NF1但不与死亡率相关。而毁容,生命质量,减少和限制cNF患者的社会功能是毁灭性的,26,27患者、护理人员、医生和监管机构可能观点严重不良事件为一个良性的条件是不可接受的。因此,新的药物治疗需要很长时间的低频率的地方和系统性副作用。
给药途径:这是一个重要的考虑cNF,治疗可能需要数百或数千病变。虽然系统性治疗通常由患者首选为方便起见,这种好处是毒性的发生。药物通过静脉和皮下路线已经批准的其他皮肤疾病;然而,这些药物不太方便病人和护理人员管理和与输液反应。此外,此类产品是非常昂贵的开发,制造,通常需要冷链储存。因此有一个整体的成本更高的产品。局部治疗方法允许局部交付目标病灶的药物,从而减少系统性风险。然而,局部交付是有限的皮肤渗透活性物质以及在局部配方药物的溶解度。变量的深度明显是另一种形式的cNF肿瘤考虑局部交付。例如,局部药物可能更适合应用程序小(即可见区域。,手,脖子,脸)。 For patients with a great many lesions, and in nonvisible areas, a topical delivered medicine may not be ideal.
表型:开发治疗cNF, cNF的分类、分布和大小很重要考虑指导治疗方法的发展。28其他考虑因素包括解剖位置,cNF-associated症状,年龄、性别、皮肤类型,和激素的影响,如中描述表3。
治疗目标:cNF开发一生,变量的功能效果和相关症状,治疗方法可能有一系列的目标,包括预防cNF发展,停止的发展建立了cNF,缓解cNF相关症状,或cNF的回归。药物开发的目标应该匹配的作用机制,认为在临床前临床治疗的发展。
为了加速药物的发展可能性最高的生物效应,一个有前途的方法是测试几种候选药物对一些定义良好的通过小型临床药物靶点发现研究评估intralesion药代动力学和药效学的影响跨多个cNF病变类型、皮肤类型,不同年龄的人,身体的各个地区。这种方法的目的是快速排除或个别药物,药物靶点和使用条件。从这些评价最好的代理可以先进有效性测试。这种方法可能会提供一个早期的概念对药物机理和所需的浓度,和加药频率较低的毒性。另一种方法,减轻了担心潜在的风险不成比例的系统性治疗(例如,MEK抑制剂)对良性肿瘤包括cNF端点在临床试验设计等其他NF1表现pNF或虽然恶性周边神经鞘肿瘤。这样做是为了某种程度上正在进行的研究评估MEK抑制剂在成人和儿童pNF,数码摄影虽然合并作为一种探索性的端点(NCT03231306,NCT01362803)。持续努力定义最准确的和可再生的端点通过这样的组织响应cNF端点在神经纤维瘤和Schwannomatosis(缰绳)国际财团收益率数据,它将越来越可行的评估cNF响应合并到其他临床试验。
讨论
在考虑cNF从治疗发展的角度来看,有多个因素来平衡,包括治疗的目标,解剖区域,肿瘤深度和大小,短期和长期毒性,和给药途径。同样,考虑临床试验设计(炮等至关重要。6)cNF,实现必要的平衡不仅是复杂的挑战,有效地提供药物进入皮肤深处,而且所需的高安全系数非致命的肿瘤,可能需要长期药物暴露。在此基础上,一个产品必须证明临床有意义的疗效和可接受的安全,和合理的商品成本来刺激投资的发展。开发新的治疗cNF病人需要科学家的贡献,医师、监管机构、病人,病人的倡导者,药品和医疗器械行业。这些组织需要协作支持资金,发现、开发、制造、和临床试验。令人鼓舞的是,有几个团体密切关注NF1和盟军的条件,已经完成了大量为cNF支持治疗的发展。其中很多是上市NIH NF罕见疾病的网站(rarediseases.info.nih.gov /疾病/ 7866 / neurofibromatosis-type-1),除了神经纤维瘤治疗加速程序的网站(NTAP)和儿童肿瘤基金会(CTF) (n-tap.org/;ctf.org/)和其他社区资源。最后,由美国国会提供了激励刺激罕见的疾病疗法的发展,而这些可能会鼓励投资NF1社区。这些好处包括7年的排他性时(可能是特别有吸引力的特制药物开发),税收减免临床试验成本,免除处方药用户费用,获得资助,最后,如果一个儿童指示是一个目标,一个潜在的优先评审券。通过伙伴关系与世界各地的病人通过CTF病人注册与NF1组织和协作努力比如cNF NTAP峰会,我们优雅加快发展NF1的cNF的有效疗法。
作者的贡献
美国Verma:起草文稿,发展的建议。V.M. Riccardi:手稿,发展的贡献和审查的建议。美国普罗金:回顾手稿,发展的建议。h·温伯格:回顾手稿,发展的建议。r·安德森火箭:回顾手稿,发展的建议。j·布莱克利正在:手稿,发展的贡献和审查的建议。k . Jarnagin:手稿,发展的贡献和审查的建议。j·李:贡献和审查的手稿,发展建议,小组领导。
研究资金
这项工作是支持的协议和约翰·霍普金斯大学医学院神经纤维瘤治疗加速程序(NTAP)。其内容是完全的责任作者,不一定代表官方观点的约翰·霍普金斯大学医学院的。
信息披露
胆量和诉Riccardi报告没有披露相关的手稿。美国普罗金报告所有权NFlection从诺华和咨询费用。r·h·温伯格安德森,j·布莱克利正在和k Jarnagin报告没有披露相关的手稿。j·李是一位全职员工Dermavant科学。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢的cNF峰会参与者Naba Bora,艾萨克·布劳内尔,丹尼斯·凯西,莎莉戈特斯曼,朗达杰克逊,Pam骑士,鸿Ko,布鲁斯·Korf罗伯特•Lavker齐鸣LaRosa,卢勒,埃里克·Legius吉尔莫里斯,迈克尔•Parides肯•拉德Marigo言,林Widemann,皮埃尔Wolkenstein贡献和阿什利大炮和多米尼克·Pichard评论的手稿。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由约翰霍普金斯神经纤维瘤治疗加速程序。
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- 收到了2017年11月1日。
- 接受的最终形式2018年4月23日。
- ©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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