文摘
背景和目标中风的信息之间的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)疫苗仍然稀缺。我们报告中风发病率作为免疫接种后不良事件(AEFI)在接受79399446剂量的6种SARS-CoV-2疫苗(BNT162b2, ChAdOx1 nCov-19, Gam-COVID-Vac, CoronaVac, Ad5-nCoV,和Ad26.COV2-S)在12月24日,2020年8月31日,2021年,在墨西哥。
方法这个回顾描述性研究分析中风发病率每百万剂量住院成人患者(≥18年)在为期8个月的时间间隔。根据世界卫生组织,免疫接种后不良事件被定义为临床事件发生后30天内免疫和归类为不严重或严重,根据严重程度,治疗和住院的需求。颅内出血急性缺血性中风(AIS),(我),蛛网膜下腔出血(SAH)和脑静脉血栓形成(CVT)情况下通过一个被动的流行病学监测系统收集的当地卫生提供者报告潜在的AEFI墨西哥一般流行病学委员会。数据捕获与标准化的病例报告格式由一个特别委员会任命的墨西哥卫生部对SARS-COV-2评估潜在的神经免疫接种后不良事件。
结果我们包括56例(31岁女性病人[55.5%])的总发病率每1000000人0.71例服用剂量(95% CI 0.54 - -0.92)。平均年龄是65岁(四分位距(差)55 - 76年);中位数时间从接种到中风(任何子类型)2天(差1 - 5天)。27例(48.2%)患者中,事件后第一个24小时内被诊断免疫。最常见的亚型在43例AIS (75%;0.54每1000000剂,95%置信区间0.40 - -0.73),其次是我在9 (16.1%;每1000000剂0.11,95% CI 0.06 - -0.22)和长官和CVT,各有2例(3.6%;0.03每1000000剂,95%置信区间0.01 - -0.09)。总的来说,最常见的危险因素是高血压33例(58.9%)患者和糖尿病在22个(39.3%)。医院住院时间中位数为6天(IQR 42天)。 At discharge, functional outcome was good (modified Rankin Scale score 0–2) in 41.1% of patients; in-hospital mortality rate was 21.4%.
讨论中风是一种极其罕见的AEFI SARS-CoV-2。在大多数病人先前存在的中风危险因素被识别。还需要进一步的研究来评估之间的因果关联SARS-COV-2疫苗和中风。
术语表
- 免疫接种后不良事件=
- 免疫接种后不良事件;
- AIS=
- 急性缺血性中风;
- 化学汽相淀积=
- 心血管疾病;
- CVT=
- 脑静脉血栓形成;
- 我=
- 脑内出血;
- 位差=
- 四分位范围;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 长官=
- 蛛网膜下腔出血;
- SARS-CoV-2=
- 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2;
- 烤面包=
- 审判组织10172年急性中风的治疗;
- VITT=
- 诱发的免疫血栓性血小板减少症;
- 谁=
- 世界卫生组织
的全球负担严重急性呼吸系统综合症冠状病毒感染2 (SARS-CoV-2)促使全球前所未有的努力由多个研究小组开发有效的疫苗。由于SARS-COV-2的毁灭性影响,这些疫苗获得紧急批准在三期随机临床试验证明疗效有限的信息他们潜在的副作用。1,2因此,世界卫生组织面临的挑战识别、评估和报告潜在的免疫接种后不良事件(AEFI)的这些新研制的疫苗。2020年12月24日,8月31日,2021年,墨西哥卫生部授予紧急批准使用来自不同制造商的6 SARS-COV-2疫苗:BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) ChAdOx1 nCov-19 (AstraZeneca-Oxford) Gam-COVID-Vac (Sputnik V) CoronaVac(北京科兴)Ad5-nCoV (CanSino)和Ad26。COV2-S (Janssen-Johnson & Johnson)。3
动脉和静脉血栓事件不寻常的地点与相关的血小板减少症的最近报告ChAdOx1 nCov-19 Ad26。COV2-S疫苗,4,- - - - - -,8包括急性缺血性中风(AIS)和脑静脉血栓形成(CVT)的病例。9,- - - - - -,12据世界卫生组织(WHO)的全球数据库个案安全报告(VigiBase), 2020年12月13日和3月16日,2021年,共有361734967剂量的疫苗被应用在全球范围内;在这区间,动脉血栓性静脉795和1374事件被报道。13在美国,疫苗不良事件报告系统报道,3月2日,2021年,与9442年总共有51755447份疫苗应用免疫接种后不良事件报告,其中包括17中风。14
从全国注册中心这里,严重的神经免疫接种后不良事件在墨西哥,我们的目标是报告急性中风的发病率在79399446年接受剂量的6种疫苗SARS-COV-2批准和使用在研究区间;我们也评估存在的著名心血管疾病(CVD)的危险因素和临床结果在出院。
方法
研究设计和人口
我们开展了一项全国性回顾描述性研究评估中风的发病率在BNT162b2的接受者,ChAdOx1 nCov-19, Gam-COVID-Vac, CoronaVac Ad5-nCoV, Ad26。COV2-S疫苗在墨西哥在2020年12月24日,8月31日,2021年,3使用墨西哥卫生部提供的官方数据。我们只包括确认中风案例呈现在疫苗接种后的第一个30天,排除那些解释另一种诊断的急性神经功能缺陷或神经影像学研究建议替代诊断。所有的中风患者随访直到出院。
墨西哥卫生部AEFI监测和收集信息通过一个被动的流行病学监测系统,包括不少于23300个公共和私人医疗单位分布在全国各地。由于该系统的被动性质,事件报告的卫生机构,主治医生,或直接由收件人向当地或国家卫生当局;最后报告所有情况下一般流行病学委员会,这是政府机构负责处理并获取后续信息严重AEFI每24小时。15,16
墨西哥开始了疫苗接种程序SARS-CoV2 12月24日,2020年。几天之内,监测系统检测到可疑的潜在的严重神经免疫接种后不良事件;因此,墨西哥卫生部任命一个特别委员会组成的5经验丰富的神经学家和neuroradiologist(都是这篇文章的作者和评论者的收集数据)进行彻底的分析每一个潜在的严重神经免疫接种后不良事件,旨在建立因果关系的事件。15这个委员会不断评估的临床资料,成像研究,每个严重的神经系统的进化免疫接种后不良事件案例通过虚拟会话进行每周3次直接与每个病人的主治医生。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是由道德和研究委员会审查和批准的西班牙de Ciencias书y Nutricion萨尔瓦多Zubiran(尼珥- 3903 - 21 - 23 - 1);由于研究的观察自然,知情同意放弃。本研究遵循加强流行病学观察研究的报告报告指南。17
免疫接种后不良事件定义
免疫接种后不良事件定义根据世界卫生组织的操作定义,18包括所有事件可能归因于免疫发生在第一个疫苗接种后30天;这些事件被归类为不严重或严重。不严重免疫接种后不良事件是那些满足下列标准:(1)不构成迫在眉睫的死亡风险,(2)不需要住院治疗,(3)有或没有治疗,症状消失,(4)不会导致长期残疾等地方(如注射部位疼痛,肿胀,皮疹,或局部感染在门诊接受治疗)或系统(例如,头痛、发热、不适、腹泻、肌肉或关节疼痛)事件。与任何临床表现严重的免疫接种后不良事件是那些展示会议一个或更多的下列标准:(1)把生活放在迫在眉睫的危险,(2)需要或延长住院治疗,(3)导致持续的或明显的残疾,(4)导致死亡,或(5)的孕妇,在子宫畸形引起的。如果提议的时间框架内提出的,严重的神经免疫接种后不良事件可能包括中风病例,格林-巴利综合征,急性脊髓炎横、急性播散性脑脊髓炎,等等。然而,在所有,因果关系必须确定后排除其他可能的病因。
中风的情况和结果的定义
中风亚型分类根据美国心脏协会/美国中风协会更新中风的定义。19AIS被定义为急性神经功能缺陷的存在持久> 24小时,经头部CT扫描,核磁共振,或两者兼而有之。如果被诊断为AIS,公认的病因是分层的审判组织10172年急性中风治疗(吐司)分类。20.脑出血(我)被定义为进入脑实质出血,分为高血压或创伤。蛛网膜下腔出血(SAH)被定义为溢出的血液进入蛛网膜下腔之间的蛛网膜和软膜的膜和归类为动脉瘤性。CVT被定义为存在脑静脉血栓,鼻窦,或两者兼而有之。功能结果出院与改良Rankin测量量表(夫人),进一步划分为好(评分0 - 2)夫人,可怜的夫人(评分3 - 5),或致命(分数夫人6)。21
数据收集
鉴定数据收集和进入一个安全的在线数据库使用标准化的中风病例报告格式填写和审核至少2(研究人员)的上述特别委员会成员在虚拟会议,其中一个有经验的中风神经学家(一位),和第三个成员裁决主审查员之间的任何差异。数据采集包括人口(年龄和性别)信息;历史的心血管疾病的危险因素(高血压、糖尿病、肥胖、吸烟以及终末期慢性肾脏疾病);历史上任何心脏的心脏病(如心房纤颤或卵圆孔未闭);历史或伴随SARS-CoV-2感染;类型的疫苗和接种的情况服用疫苗疗法剂量收到的数量;疫苗和中风之间的间隔在几天内出现症状;血小板计数;中风溶栓等治疗血栓切除术,颅骨切除术;和功能的结果。 The total number of administered doses nationwide of each vaccine for this analysis was obtained from the Mexican Ministry of Health throughout the General Board of Epidemiology.
统计分析
与比例分类变量表现为频率,连续变量作为中位数和四分位范围(差)或最小最大范围如认为合适。我们计算每个中风亚型的发病比例每1000000人接种剂量;95%的CIs这些比例计算使用威尔逊区间的方法。22统计计算不执行;相反,所有中风病例包括在内。例缺失的数据分别进行分析和报告。一些百分比可能不加起来100%由于舍入。统计分析与IBM SPSS统计版本26 (、IBM、纽约Armonk)。统计数据创建GraphPad棱镜,版本9 (GraphPad软件,拉霍亚,CA)。
数据可用性
这篇文章提供了所有收集到的数据。鉴定数据复制我们的结果将提供给合格的研究人员在请求相应的作家写的。
结果
在研究期间,79399446剂量的6种SARS-CoV-2疫苗接种在墨西哥,墨西哥的流行病学监测系统接收并处理28646免疫接种后不良事件报告。其中,27968(98%)被列为严重不严重,681 (2%)。六十八名患者最初报告为中风病例。特设委员会评估后,5排除是由于另一种诊断(1每个:脑膜瘤、周围神经病变、败血性休克,敏感的神经病变,和肺炎);7病人,中风的诊断成像,是不支持的,这些患者被排除在外,1 TIA的诊断病人。
56例确诊中风患者包括最后分析(8.2%的严重的免疫接种后不良事件);31(55.5%)是女性;平均年龄是65岁(差55 - 76年)。基线特征,心血管疾病的风险因素,中风亚型和临床结果显示疫苗所示的类型表1。五个病人SARS-CoV-2感染史,但没有一个活跃的阳性感染在中风发病;在41个(73.2%),事件发生在第一次疫苗剂量。没有中风与Ad26报告。COV2-S疫苗。整体观察急性中风发病率是每1000000人0.71例服用剂量(95% CI 0.54 - -0.92)。Ad5-nCoV疫苗观察发病率最高(表2)。
中风亚型
最常见中风亚型是AIS在43个(76.8%)病人(0.54每1000000剂量;95%可信区间0.40 - -0.73),其次是我在9 (16.1%;0.11每1000000剂量;95%可信区间0.06 - -0.22)和长官和CVT 2(3.6%)每个(0.03每1000000剂量;95%可信区间0.01 - -0.09)。未经调整的发生率为每个中风亚型根据不同的疫苗在此分析报告eTables 1到3 (links.lww.com/WNL/B867)。中位数时间从接种到中风(任何亚型)2天(差1 - 5天;最小最大范围0 30天),在27例(48.2%)患者中,事件发生后第一个24小时内接种疫苗。图1显示每个中风亚型在几周的时间。最常见的危险因素高血压亚型都在33(58.9%)和22例(39.3%)患者的糖尿病。总的来说,停留的平均住院时间为6天(IQR 42天);功能结果在出院好了23例(41.1%)患者和21例(37.5%)。有12个院内死亡,全因死亡率的21.4%。
Ad26。COV2-S is not included because there were no stroke reports with this vaccine. *Intracranial hemorrhage includes all patients with intracerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage.
人口学特征、危险因素、急性治疗,患者和临床结果43 AIS eTable 4所示(links.lww.com/WNL/B867)。22例(51.1%)发生中特别有指导性的男性患者。年龄中位数为67(54 - 74)年。根据吐司分类,14(32.6%)例AIS次要大型动脉动脉粥样硬化;15 (34.9%)cardioembolic;5(11.6%)腔隙,2(4.7%)是由于其他确定病因(颈动脉解剖和骨髓增生综合征)。7(16.3%)例分为待定病因(图2)。对于AIS患者的治疗,3例(6.9%)接受静脉溶栓治疗,2例(4.7%)患者采用机械血栓切除术,2例(4.7%)需要得到颅骨切除术。所有患者的功能结果根据中风亚型所示图3。
Ad26。COV2-S is not included because there were no stroke reports with this vaccine. TOAST = Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment.
Ad26。COV2-S is not included in this figure because there were no stroke reports with this vaccine. *Intracranial hemorrhage includes all patients with intracerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage.
11名(19.6%)患者研制出一种颅内出血(我或SAH): 9(81.8%)妇女和2(18.2%)的男性平均年龄60年(IQR 57 - 77年)。我的8例(88.9%)被认为高血压、和1(11.1%)是由于创伤性脑损伤。在所有的病人来说,机制被认为是高血压,控制血压被发现在第一次评估。患者我1与颅骨切除术治疗,3死,1的分数夫人5日出院。的SAH患者1例,动脉瘤是记录,而在另一方面,最初的方法来确定病因是不确定。在这两个病人,接种疫苗是BNT162b2。
诱发的免疫的血栓性血小板减少症(VITT)是记录在一个25岁的孕妇;诊断是由后24小时内接种第一剂ChAdOx1 nCov-19。这个病人发达突发性头痛和最近诊断为癫痫发作;血小板减少症和抗血小板抗体4记录。大脑MRI显示一个广泛上矢状窦血栓形成;她死后21天诊断。
CVT的另外一个例子是一个34岁的男人也接种第一剂ChAdOx1 nCov-19。血小板减少症没有检测,测定抗血小板抗体4并没有执行。这个病人接种后24小时最近诊断为癫痫。一个肤浅的脑静脉血栓形成是由大脑MRI诊断。严重脱水被发现的唯一诱因事件和与华法林治疗。他进化有利出院的夫人得分0在入学后16天。
讨论
单词药物警戒报告确定的关键安全问题不能被探测到的疫苗临床试验期间,特别的时间限制下正在进行的大流行。1在这个被动监测监控分析> 7930万剂量的6种不同疫苗在墨西哥,我们发现只有56急性中风患者(43 AIS, 9与我2与长官,与CVT和2),表明中风本身可能是一个极其罕见的SARS-CoV-2疫苗的副反应。然而,在大多数病人,中风病因确定,只有与疫苗的时间关系。事实上,只有7 AIS患者,我们无法确定一个既存或并发因果病因,尽管在3的因果关系研究协议是不完整的。
在最近的一项研究描述3 AIS患者免疫接种后ChAdOx1 nCoV-19, AIS与大血管闭塞,2人,伴随的门静脉血栓形成或CVT检测,表明免疫介导性凝血病从力学上看可能是相关的。9在我们的系列中,除了VITT致命的案例中,我们并没有发现广泛的证据暗示了凝血障碍,共时系统血栓形成,或血小板减少,表明其他潜在的触发机制。虽然似乎投机,这些患者可能应该研究栓塞梗塞待定源码,超越我们的范围和可行性研究,需要在将来的研究中得到解决。
怀疑和犹豫向这些新疫苗,混合着冠状病毒2019年大流行疾病,周围的心理压力可能引发免疫接种后不良事件被称为免疫与压力相关的反应,表现为焦虑、恐慌症,特异性的瞬态感觉症状,心动过速,疫苗接种后在瞬态增高血压。23,- - - - - -,26因此,因为大部分我事件发生在高血压患者,我们假设这些反应产生的瞬态血压升高可能发挥机械作用长期受损的小血管的破裂。不过,这个中风亚型作为AEFI发展机制尚未阐明。
先前的报道表明,许多潜在的外部诱因可能提高血压,和他们的合作可能颅内出血,尤其是高血压患者。27在这项研究中,我例高血压相关的90%;只有1例,创伤的事件是次要的。在SAH的情况下,唯一可能触发似乎增加血压。SAH例暂时重合与疫苗接种,没有其他病理生理的,免疫介导的解释导致动脉瘤破裂。一项研究调查的患病率皮肤,鼻子,牙龈流血在收到adenovectored或信使核糖核酸疫苗SARS-CoV-2报告更高的轻度出血患病率adenovectored疫苗接受者。28考虑到这些发现,我们假设对轻度出血的几率增加adeno-vectored疫苗接受者,结合瞬态血压升高,可能扮演一个角色在颅内出血作为免疫接种后不良事件的发展。一个潜在的协会可以在将来的研究中得到解决。
管理的总数相比ChAdOx1 nCov-19剂量在世界范围内,只有少数CVT案件这种疫苗的免疫接种后不良事件的报告。29日,- - - - - -,31日在这里,我们报告一个病人ChAdOx1 nCov-19-associated VITT。由于可能Ad26后CVT和严重的血小板减少症的风险增加。COV2-S and ChAdOX1 nCov-19, several European countries restricted the use of these vaccines, especially in younger patients.32,33然而,在低收入和中等收入国家,VITT的发病率可能会降低(或诊断),尽管这些国家更加依赖adenovirus-vectored疫苗,需要的东西或驳斥了在较大的研究进行验证。34,- - - - - -,36
尽管问题相关的发病率和死亡率与这些新开发的疫苗,中风是一种罕见的AEFI系列。此外,在几乎所有的评估病人,中风导致被发现。虽然有几个报告相关的神经活动与当前SARS-CoV-2疫苗,包括所有中风亚型,目前相关的中风的风险SARS-CoV-2(0.8% - -1.4%)似乎比这更大的与疫苗接种有关。37,- - - - - -,39AIS的情况下,我们发现(eTable 4,links.lww.com/WNL/B867),80%发生在首次剂量接受者mRNA-based和adeno-vectored疫苗。一些作者认为的神经VITT可能包括动脉血栓事件。9然而,这些事件已报告主要在接受者的ChAdOx1 nCoV-19疫苗,9,40和小信息有关此BNT162b2接受人的中风亚型的存在。41,- - - - - -,43然而,目前的分析,我们无法建立因果关系。
还有有限的信息绝对SARS-CoV-2疫苗接种后中风的风险。整体的中风发病率每1000000人0.71例服用剂量似乎远低于我们观察到每100000人270.7例或27.1情况下每1000000名居民2011年报告的只有墨西哥流行病学研究存在的中风。44然而,我们的研究结果应该谨慎对待,因为当前我国中风发生率在未接种疫苗的人群中或完全接种2剂服用模式目前未知。
这份报告有一些局限性。首先,解释研究的是有限的描述性统计力量建立因果关系的性质和缺乏由于中风的低频我们观察到。第二,我们分析容易选择性偏差是由于墨西哥流行病学监测系统的被动性质的事实,只有患者评估的特别委员会被包括在内。第三,因为免疫接种后不良事件报告依赖当地的卫生保健提供者,一些中风亚型可能诊断,尤其是小AIS和CVT病例出现轻微或nondisabling症状或后遗症,以及那些发生在农村设置,这些有限的医疗服务,患者在家里,或病人就医不寻求的是谁。44,- - - - - -,46上面提到的所有限制的被动监测系统的缺点,这是不太可能比活跃的检测情况。47,48最后,我们无法分析中风根据需要服用剂量疫苗。
我们的观察表明,中风仍然是一个极其罕见的事件中接受6 SARS-CoV-2不同的疫苗。尽管现实世界的数据分析是有用的,以识别潜在的安全信号需要进一步的调查,我们的结果不能用于确定因果关系。因此,仍需要进一步的研究来分析潜在的因果关系中风和不同的疫苗SARS-COV-2目前全世界。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作作为第一作者。
- 收到了2021年11月8日。
- 接受的最终形式2022年2月1日。
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引用
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作者回复:中风在SARS-CoV-2疫苗接受者在墨西哥:全国性的描述性研究
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读者反应:中风在SARS-CoV-2疫苗接受者在墨西哥:全国性的描述性研究
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作者回复:中风在SARS-CoV-2疫苗接受者在墨西哥:全国性的描述性研究
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读者反应:中风在SARS-CoV-2疫苗接受者在墨西哥:全国性的描述性研究
