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2023年2月21日 ;100 (8) 金博宝手机版官网首页 开放获取

COVID-19诊断后前6个月癫痫和癫痫发作的发病率

回顾性队列研究

马克西姆Taquet，奥林Devinsky，海伦·克罗斯，保罗·j·哈里森，阿尔森
第一次出版2022年11月16日 DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201595
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摘要

背景及目的COVID-19与癫痫之间的关系尚不确定。我们研究了COVID-19与感染后6个月内癫痫发作或癫痫之间的潜在关联。

方法我们对一个拥有8100万人的电子健康记录网络(TriNetX Analytics)应用了经过验证的方法。我们将COVID-19感染者与流感患者密切匹配。在每个队列中，我们测量了癫痫发作和癫痫的发生率和风险比(hr)。我们根据年龄和患者在急性感染期间是否住院对数据进行分层。然后，我们探索时变hr来评估癫痫发作或癫痫诊断的时间模式。

结果我们分析了860,934份电子健康记录。匹配后，这产生了两个队列，每个队列有152,754名患者。与流感相比，COVID-19与癫痫发作风险增加有关。COVID-19患者6个月内癫痫发作的发生率为0.81% (95% CI 0.75-0.88;与流感相比，HR为1.55[1.39 ~ 1.74])。癫痫发生率为0.30% (0.26 ~ 0.34;与流感相比，HR为1.87[1.54-2.28])。在未住院和16岁以下的人群中，与流感相比，COVID-19后癫痫的HR更高。感染后HR峰值时间因年龄和住院情况而异。

讨论在COVID-19后的6个月内，新发作或癫痫诊断的发病率总体较低，但高于匹配的流感患者。这种差异在没有住院的人群中更为明显，即使在感染不太严重的人群中也突出了癫痫和癫痫发作的风险。儿童在2019冠状病毒病后出现癫痫发作和癫痫的风险特别高，这为儿童人群预防2019冠状病毒病感染提供了另一个动力。与住院和年龄相关的高峰风险时间的变化可能为新冠肺炎相关癫痫发作和癫痫的潜在机制提供线索。

术语表

CPT＝
现行程序术语;
小时＝
风险的比率;
HCOs＝
医疗组织;
ICD＝
国际疾病分类 ;
pn＝
心理非癫痫性发作

SARS-CoV-2大流行与严重发病率和死亡率相关。截至2022年4月底，全球共有5.13亿例COVID-19病例，死亡人数超过623万人。1COVID-19感染与急性神经系统表现有关，特别是脑病、躁动、意识不清、嗅觉丧失、老年痴呆和中风。2，3.与流感相比，感染COVID-19的人在随后的6个月内出现许多神经和精神后遗症的风险也增加，在重症监护病房的患者中发病率最高。4COVID-19可能通过影响脑内皮细胞、炎症、细胞因子风暴和其他机制损害神经功能。5，6

任何严重的感染都可以通过代谢紊乱引起皮质亢奋。然而，COVID-19患者很少出现急性症状性癫痫发作和癫痫持续状态。7，-，9COVID-19患者的脑电图研究显示频繁的间断性癫痫样异常和偶尔的电痉挛。10，-，12然而，这些发现的重要性及其对结果的影响还没有得到充分的了解。COVID-19感染的急性症状性癫痫发作发生率(~ 1%)低于SARS(~ 2.7%)和中东呼吸综合征(~ 8.6%)。13鉴于异质性文献，尚不确定COVID-19感染是否易使患者发生癫痫发作或癫痫。

大多数关于COVID-19和癫痫发作的调查侧重于急性情况，而中期神经系统预后的评估未包括癫痫或病例数较少。4，14因此，我们检查了大量的医疗记录数据集，以确定COVID-19感染后6个月内癫痫发作和癫痫的发生率，并将这些风险与流感感染后的匹配患者进行比较。

方法

资料与研究设计

该研究使用了TriNetX Analytics，这是一个由59家医疗机构(主要在美国)记录匿名数据的联合电子健康记录网络，总计8100万名患者。现有数据包括人口统计、诊断(ICD-10代码)、程序(现行程序术语[CPT]代码)和测量(如血压)。hco由初级保健中心、医院和专科单位组成。他们提供了未参保和参保个人的数据。使用TriNetX用户界面，根据纳入和排除标准创建队列，匹配混杂变量，并在指定期间比较感兴趣的结果。有关TriNetX的更多详细信息，请参见方法，links.lww.com/WNL/C480。

标准方案批准，注册和患者同意

根据《健康保险流通与责任法案》隐私规则第164.514(b)(1)节，TriNetX内部的数据去识别得到正式证明，取代了TriNetX从西方机构审查委员会获得的豁免;因此不需要进一步的伦理批准。由于我们使用的是匿名的常规收集数据，因此不需要参与者的同意。

军团

主要队列定义为确诊为COVID-19 (ICD-10代码U07.1)的所有患者。世界卫生组织建议，无论临床体征或症状的严重程度如何，在通过实验室检测确认COVID-19时使用此代码。将其与一组匹配的流感患者(ICD-10代码J09-J11)进行比较，这些患者既没有被诊断为COVID-19，也没有COVID-19检测呈阳性。队列包括在2020年1月20日(美国首次记录的COVID-19病例的日期)至2021年5月31日期间发生指数事件(COVID-19或流感)的所有患者，并且在随访结束时(2021年8月24日)仍然活着。既往有癫痫诊断或复发性癫痫发作(ICD-10 G40代码)的个体被排除在两个队列之外。关于队列定义的更多细节，包括使用的ICD-10/CPT代码，请参见方法。links.lww.com/WNL/C480。

协变量

我们评估了COVID-19和更严重的COVID-19疾病的已确定和疑似风险因素:年龄、性别、种族、民族、肥胖、高血压、糖尿病、慢性肾病、哮喘、慢性下呼吸道疾病、尼古丁依赖、药物滥用、以前的精神疾病、缺血性心脏病和其他形式的心脏病、社会经济剥夺、癌症(特别是血液病)、慢性肝病、中风、痴呆、器官移植、类风湿性关节炎、狼疮、牛皮癣和涉及免疫机制的疾病。为了在患者健康记录中捕捉这些风险因素，使用了58个变量。包括ICD-10代码在内的更多细节见方法。links.lww.com/WNL/C480。对所有这些变量进行匹配，如下所述。

结果

主要终点为6个月癫痫(ICD-10代码G40)或癫痫发作(ICD-10代码R56)复合终点的发生率。次要结果分别包括两个代码。

统计分析

倾向评分匹配(在TriNetX网络中进行)创建了具有匹配基线特征的队列。15倾向分数1:1匹配使用贪婪的最近邻方法，卡尺距离为倾向分数logit的汇集SDs的0.1。队列之间的标准化平均差小于0.1的任何特征都被认为是匹配良好的。16Kaplan-Meier估计用于估计每个结果的发生率。使用Cox模型计算95% ci的风险比(hr)，使用log-rank检验检验队列间无差异的原假设。采用广义Schoenfeld方法对比例风险假设进行了检验。如果违反假设，则使用拟合对数累积风险的自然三次样条估计时变的HR。17

进一步的细节在方法中，links.lww.com/WNL/C480。除在TriNetX中进行的对数秩检验外，统计分析在R版本3.6.3中进行。统计学意义设为双侧p值< 0.05。完成了一份使用观察性常规收集健康数据(RECORD)进行的研究报告。

二次分析

为了分析年龄对结果的影响，我们在儿童(≤16岁)和成人(≤16岁)人群中重复了最初的分析。为了探讨COVID-19与癫痫或癫痫发作之间的关联是否以及如何受到急性感染严重程度的影响，我们在诊断出COVID-19或流感后14天内住院和未住院的患者中分别重复了这一分析。按年龄组(≤16岁vs . 16岁)和住院情况进行适度分析(见方法;links.lww.com/WNL/C480)。

数据可用性

TriNetX系统以csv文件的形式返回这些分析的结果，这些结果被下载并存档。本文和增刊中提供的数据可在以下网址免费获取osf.io / m8ht2。

结果

配对前后队列的基线人口统计数据见表1(与表1、links.lww.com/WNL/C480)。在匹配之前，COVID-19数据集由681,283人组成，平均年龄高于包含179,561人的流感数据集。两组女性患者均较多，配对后保持不变。虽然大多数COVID-19和流感队列是白人，但黑人/非裔美国人和西班牙裔遗产的人也有很好的代表性。为了减少混杂因素，然后在人口统计学特征和多种系统和精神合并症方面对各组进行了密切匹配，从而形成了被诊断为COVID-19和流感的个体的匹配队列，每个队列由152,754人组成。

查看该表:
表1

匹配前后COVID-19和流感队列的基线特征

与流感相比，COVID-19后癫痫发作和癫痫的发病率和hr

与流感队列相比，COVID-19队列中癫痫发作或癫痫的复合终点发生率增加(6个月累积发病率0.94% vs 0.60%， HR 1.55, 95% CI 1.40-1.72，p< 0.0001;图1;表2)。另外，癫痫发作的风险增加(0.81% vs 0.51%， HR 1.55, 95% CI 1.39-1.74，p< 0.0001)和癫痫(0.30% vs 0.17%， HR 1.87, 95% CI 1.54-2.28，p< 0.0001)。这些发现表明，与流感相比，COVID-19感染与癫痫和癫痫发作的风险更高有关。

图1
图1 Kaplan-Meier曲线比较匹配队列中COVID-19与流感患者6个月累积主要结局发生率

与流感后相比，在COVID-19后6个月内被诊断为癫痫发作或癫痫的可能性增加。曲线周围的阴影区域代表95% CI。

查看该表:
表2

整个COVID-19队列的发病率和匹配COVID-19和流感队列的主要综合结局及其组成部分的HR比较

二次分析

癫痫发作风险的增加与年龄有关吗?

分析结果按年龄分层的儿童(年龄≤16岁，配对后n = 43231;见表2;links.lww.com/WNL/C480基线特征)和成人(年龄在bb0 - 16岁，配对后n = 108,116;eTable 3,links.lww.com/WNL/C480)总结于图2和表3。与流感相比，两名儿童在COVID-19后出现癫痫发作或癫痫的复合终点的风险均增加(1.34% vs 0.69%， HR 1.85, 95% CI 1.54-2.22)。p< 0.0001)和成人(0.84% vs 0.54%， HR 1.56, 95% CI 1.37-1.77，p< 0.0001)。尽管在儿童中COVID-19和流感之间的对比似乎更为明显(图2)，该复合终点的年龄没有显著的调节作用(调节系数0.20,95% CI - 0.025 ~ 0.42，p= 0.082)。在两个年龄组中，癫痫发作和癫痫的风险都显著增加(图2)。COVID-19与流感后癫痫的风险随年龄显著降低，儿童比成人更明显(调节系数0.68,95% CI 0.23-1.13，p= 0.0031)。

图2
图2 Kaplan-Meier曲线比较匹配亚组COVID-19与流感患者6个月累积不同结局发生率

与流感相比，在这两个年龄组中，COVID-19与被诊断为癫痫发作和/或癫痫的可能性增加有关。癫痫的风险在16岁以下的人群中更为明显。曲线周围的阴影区域代表95% CI。

查看该表:
表3

年龄和住院状况对COVID-19与流感不同结局风险的调节作用

癫痫发作和癫痫风险的增加是否依赖于以住院治疗为代表的COVID-19感染严重程度?

分析结果按住院状况分层，未住院(n = 139,490)匹配后;见表4;links.lww.com/WNL/C480基线特征)和住院个体(配对后n = 11090;见表5;links.lww.com/WNL/C480)总结于图3和表3。与流感相比，非住院个体在COVID-19后癫痫发作或癫痫的复合终点风险显著增加(0.72% vs 0.48%， HR 1.44, 95% CI 1.27-1.63，p< 0.0001)，但住院患者没有(2.90% vs 2.40%， HR 1.14, 95% CI 0.95-1.38，p= 0.16)。然而，住院状态并不是显著的调节因子(调节系数0.12,95% CI - 0.10 ~ 0.35，p= 0.28)。同样，仅在非住院组中单独测量的癫痫发作和癫痫的风险均显著增加(图3)。住院状态是COVID-19与癫痫之间相关性的显著调节因素(非住院患者的相关性更明显;调节系数0.52,95% CI 0.11-0.93;p= 0.012)，但癫痫发作不存在(调节系数0.047,95% CI−0.20 ~ 0.29，p= 0.70)。

图3
图3 Kaplan-Meier曲线比较非住院和住院COVID-19与流感患者匹配亚组间6个月累积主要结局发生率

在2019冠状病毒病和流感感染后住院的患者中，癫痫发作和/或癫痫的风险相似。在非住院患者中，COVID-19与癫痫发作和/或癫痫风险显著增加相关。曲线周围的阴影区域代表95% CI。

与流感相比，COVID-19后“癫痫发作或癫痫”的风险高峰是什么时候?

我们对整个队列中癫痫发作或癫痫的综合终点的时变hr进行了事后分析(图4)，并根据住院情况和两个年龄组分别进行。在整个队列中，COVID-19和流感之间癫痫发作或癫痫HR的高峰时间是感染后23天。成人发病高峰为21天，儿童发病高峰为50天。在感染后50天，儿童在COVID-19感染后被诊断为癫痫发作或癫痫的可能性几乎是流感后的3倍。在因COVID-19或流感住院的患者中，癫痫发作或癫痫的HR最高为9天，而未住院的患者为41天。在那个时间点，与流感相比，未住院的人在covid -19后诊断出癫痫发作或癫痫的可能性是流感患者的两倍多。

图4
图4 主要分析(左)、非住院/住院和儿科/成人亚组的时变风险比

峰值HR的时间记录在x轴上。为了便于比较，每行最左边的面板是相同的。整个队列的人力资源峰值在23天，与16岁以上的人相似。在16岁以下的人群中，峰值推迟到50天，此时的HR接近3.0。住院患者HR峰值出现在第9天，非住院患者HR峰值出现在第41天。

讨论

在一个大型电子健康记录网络中，我们的研究显示，与感染之日起6个月内匹配的流感患者相比，COVID-19与癫痫发作或癫痫风险增加有关。尽管与流感相比，COVID-19后癫痫或癫痫发作的风险显着增加，但绝对风险仍然很低(影响不到所有COVID-19患者的1%)，这与其他研究一致。13，18，19在6个月的时间范围内，与感染流感后相比，感染COVID-19后癫痫或癫痫发作的相对风险在儿童和非住院个体中更为明显。

尽管人们认识到COVID-19对成人和儿童的影响不同，但儿童的风险增加出乎意料。20.，-，23成人以肺部疾病为主要表现，儿童以伴或不伴多系统炎症综合征的免疫介导炎症反应为主要表现。有神经系统表现的儿童更有可能单独或合并COVID-19 PCR阳性。没有神经系统症状的患者往往只有COVID-19 PCR阳性，提示急性感染。20.

许多免疫介导的副感染性中枢神经系统疾病在冒犯性病毒感染后出现，24这与我们的COVID-19儿科队列中癫痫风险的延迟峰值一致。COVID-19的免疫介导或炎症介导机制可能有助于发育中的大脑发生癫痫，或揭示以前癫痫发作的易感性。癫痫具有神经发育、心理、社会和教育方面的后果。25，26尽管儿童感染通常是轻微的，但COVID-19的神经系统后果可能更为严重。27我们的数据为预防儿童感染COVID-19提供了额外的支持，可以为儿科人群接种疫苗的风险-收益平衡提供信息。

类似的免疫介导机制可能解释了在非住院患者中看到的差异。在这一组中，与流感相比，COVID-19后癫痫发作或癫痫的风险更高，而且这种相对风险随着时间的推移逐渐增加，在急性感染后约6周达到峰值。随着时间的推移，HR的增加只意味着1组的发病率增加相对到另一组。因此，谨慎的解释是必要的。然而，在covid -19后几周内观察到癫痫发作或癫痫的风险增加，这可能与免疫介导的病因一致。应更多地关注那些表现为癫痫发作的细微特征，例如局灶性意识性癫痫发作，特别是在COVID-19感染较轻的3个月内。相比之下，严重感染可由于代谢紊乱、发热、睡眠剥夺等因素直接降低癫痫发作阈值。这与我们的观察结果一致，即COVID-19住院患者癫痫或发作的风险在感染后不久达到峰值，但在整个6个月的随访期间并未显著高于住院流感患者。

尽管这些数据提供了关于COVID-19是否可能导致癫痫发作和癫痫发生的见解，但仍有许多未解之谜。我们试图确定是否可以确定癫痫发作的潜在原因，特别是考虑到中风是COVID-19的潜在后果，28，-，30.可能是与covid -19相关的癫痫发作或癫痫的主要原因。由于连续诊断为COVID-19、中风和随后的癫痫或癫痫发作的患者数量有限，数据无法回答这个问题。由于大多数中风患者可能都住院了，29而且癫痫发作或癫痫的风险增加主要见于非住院患者，因此中风可能不是癫痫发展的主要因素。

被诊断为covid -19后癫痫发作的患者的长期预后特征仍然很差。即使在两次无诱发性癫痫发作后，如果这些发作发生在COVID-19感染的近端，特别是如果脑电图和MRI未提示癫痫发作的潜在基础，人们和临床医生也可能选择不开始用药。这将是重要的监测这些人，以确定是否进一步癫痫发作的监督。对于那些已经开始服药的患者，尤其是儿童，追踪癫痫发作情况和长期神经发育/神经认知结果将是至关重要的。

我们的研究表明，COVID-19感染后癫痫和癫痫发作的绝对风险相对较低。然而，COVID-19感染后的相对风险高于流感后，特别是未住院的人和儿童(16岁以下)。这些易感人群的HR峰值发生在感染COVID-19几周后，可能提示免疫介导的病因。需要其他研究设计来进一步调查可能的潜在机制。

由于COVID-19后癫痫发作和癫痫仍然是相对罕见的结果，我们支持继续在多个中心汇集数据，并建立长期开放获取存储库，报告COVID-19后癫痫发作和癫痫。透明的结果报告对于更好地了解COVID-19与癫痫发作疾病之间的相互关系至关重要。

除了使用电子健康记录进行研究的固有局限性之外，本研究还存在一些局限性4，31(在方法中总结，links.lww.com/WNL/C480)，例如记录的完整性未知，诊断的有效性不确定，以及社会经济和生活方式因素的信息稀疏。我们无法对感染COVID-19的人发表评论，但无法与流感队列中的人进行匹配。我们不知道个体患者感染了哪种SARS-CoV-2变体，也不知道他们以前是否接种过SARS-CoV-2疫苗，这可能会影响癫痫发作的可能性。由于该研究完全依赖于被编码为COVID-19的人进入数据集，因此该研究无法评论感染了SARS-CoV-2但未被检测或诊断为COVID-19的患者的结果。

我们将大量流感患者与COVID-19病例进行了匹配。选择比较队列与COVID-19队列同时进行，以限制背景因素(例如，紧张的卫生服务)对结果的影响。在2019冠状病毒病大流行期间，流感发病率有所下降，因此受影响的人可能无法代表在大流行之前被诊断患有流感的人。然而，当与2018年和2019年诊断为流感的患者队列进行比较时，在其他神经系统结果中观察到非常相似的hr。4相反，我们没有比较COVID-19队列和普通人群之间癫痫和癫痫发作的风险，并且相应的HR可能大于将COVID-19与流感进行比较时观察到的HR。此外，我们无法将covid -19后的后遗症与“致癫痫”病毒(如单纯疱疹病毒)的感染进行比较，32因为病例数量不足。

对癫痫和癫痫发作进行编码存在固有的困难。COVID-19与心理合并症有关，无论是先前存在癫痫发作的患者33，-，35对于那些没有癫痫的人。4虽然心理压力可以促进癫痫的发展，但这也可以促成心理非癫痫性发作(PNES，分离性发作和功能性发作)。36PNES可能被错误地归类为癫痫发作或癫痫，这在COVID-19队列中可能被过度代表。癫痫发作也是一种微妙的临床诊断，例如，心血管衰竭发作或代谢紊乱(例如，低血糖)可能被编码为“癫痫发作”甚至“癫痫”。不过，类似的限制也适用于感染COVID-19或流感的人，这有助于验证本文提出的方法。

研究资金

这项工作得到了英国国立卫生与保健研究所(NIHR)牛津健康生物医学研究中心(BRC)的资助，资助号:brc - 1215 - 20005。

信息披露

作者未报告相关披露。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。

鸣谢

M. Taquet和P.J. Harrison被授予不受限制地访问TriNetX Analytics网络的研究目的，对所做的分析或发表的决定没有限制。M. Taquet是NIHR学术临床研究员和牛津健康BRC高级研究员。A. Sen是牛津大学医院NHS基金会信托BRC高级研究员。本文仅代表作者个人观点，不一定代表英国国家卫生服务体系、国家卫生研究院或卫生与社会保障部的观点。

附录的作者

表格

脚注

  • 去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。

  • 文章处理费由牛津大学阅读和出版协议资助。

  • 提交和外部同行评审。代办编辑是芭芭拉·乔伯斯特，医学博士，FAAN博士。

  • 编辑、页面359

  • COVID-19资源:NPub.org/COVID19

  • 收到了2022年5月4日。
  • 接受最终形式2022年10月6日。

这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可4.0 (CC BY)，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用原始作品。

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