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doi: 10.1038 / nrd.2017.221。
Epub 2017年12月8日。
神经发育障碍的药物开发:脆性X综合征的经验教训
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- PMID:29217836
- PMCID:PMC6904225
- DOI:10.1038 / nrd.2017.221
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神经发育障碍的药物开发:脆性X综合征的经验教训
Nat牧师药物越是加大。
2018年4月。
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文摘
神经发育障碍,如脆性X综合征(FXS)导致终身的认知和行为赤字和代表一个主要公共卫生负担。FXS是最常见的单基因形式的智力残疾和自闭症,和潜在的病理生理学与因果基因,FMR1,一直是研究的焦点。关键改变突触功能认为是这神经发育障碍的基础特征和拯救FXS利用基因在动物模型和药理方法。这些健壮的临床前研究实现了迄今为止最全面的药物开发计划进行基因定义的神经发育障碍,包括IIb阶段试验metabotropic谷氨酸受体5(受体)拮抗剂和GABA的第三期临床试验B受体激动剂。然而,所有的试验已经能够明确证明效力,和他们也强调知识差距的程度在药物开发FXS和其他神经发育障碍。在本文中,我们检查潜在的问题在前面的研究和临床前和临床试验未来的发展方向。FXS努力的最前沿发展药物对神经发育障碍,和经验教训的过程也会对这类疾病非常重要。
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数据
谷氨酸激活一系列ionotropic和metabotropic受体,包括metabotropic谷氨酸受体5(受体)。导致激活受体激活Gαq / o和IP的形成3通过磷脂酶C (PLC)和胞内钙2 +动员。受体也徒(其他效果)磷酸肌醇3-kinase (PI3K)一种蛋白激酶和RAS-ERK通路,从而增加mTOR和核糖体蛋白S6激酶(S6K)活动,最终调节蛋白质合成,调节突触强度的关键。受体也与NMDA受体(NMDARs)磷酸化和受体贩卖,和α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA受体(AMPARs)调制膜插入和受体亚基组成。脆性X智力缺陷蛋白1 (FMRP)是一种rna结合蛋白调节蛋白质生物合成的抑制mRNA翻译通过核糖体停滞。脆性X综合征患者(FXS)(红色框),增加CGG重复的长度和随后的甲基化FMR1导致减少FMR1转录水平和减少FMRP的水平。缺乏FMRP的突触导致增加FMRP的蛋白质合成率的目标。这些变化改变下游蛋白质synthesis-dependent过程,可能造成长期抑郁(有限公司),由于增加AMPA受体胞外分泌。蓝色框表示正在考虑的干预措施。mGlu5负变构调节器可以正确的分子病理生理学的多个方面,包括增加磷酸化S6K mTOR,蛋白质生物合成的速率。ampakine可以抵消增加AMPAR内化,加强AMPAR对谷氨酸的敏感性。伽马氨基丁酸B受体激活物抑制谷氨酸释放到突触间隙,进而减少mGluR5和其他谷氨酸受体的激活。RAS-ERK信号抑制剂目标受体的下游瀑布。基因减少striatal-enriched酪氨酸蛋白磷酸酶(步骤)水平可以纠正多个表型Fmr1击倒(KO)老鼠。糖原合成酶激酶3β(GSK3β)是一个锂的关键目标,从而改善多个表型Fmr1ko小鼠(见参考。129)。基质金属蛋白酶9 (MMP9)是调节在FXS,正确和MMP9抑制剂多个Fmr1ko表型。p21-activated激酶(PAK)是一个小G蛋白调节肌动蛋白动力学,和PAK抑制剂可以恢复多个表型Fmr1ko小鼠。S6K是必不可少的调节细胞的蛋白质合成,减少基因或药物抑制S6K1纠正多个表型Fmr1ko小鼠。增加大麻素受体1 (CB1)介导的信号已经被报道Fmr1ko小鼠,利莫那班管理纠正几个这些小鼠的表型,。激活GABA AcamprosateB和GABA一个受体,也改善一些表型Fmr1ko小鼠。更详细的讨论的新药物靶点FXS覆盖在最近的评论,,。4 e-bp真核翻译起始因子4 e结合蛋白;弧,activity-regulated cytoskeleton-associated蛋白质;凸轮、钙调蛋白;EAAT,兴奋性氨基酸转运蛋白;eEF2,延长因子2;呃,内质网;gl,谷氨酰胺酶;GS,谷氨酰胺合成酶;PSD,突触后密度蛋白; TSC2, tuberin; VGLUT, vesicular glutamate transporter.
试验持续时间和主要结果措施显示为每个审判。在最右端,圆圈的大小正比于参加研究的参与者的数量。受体,metabotropic谷氨酸受体5。适应与许可尼古拉斯•拉普光谱(
https://spectrumnews.org/news/despite-setbacks-fragile-x-drugs-file-clinical-trials/ )。
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