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唐氏综合症
Nat牧师说引物。
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文摘
称21三体综合症,超数染色体21日的存在导致临床特征的集合通常被称为唐氏综合症(DS)。DS是基因中最复杂的条件符合人类生存过期,和最常见的可生存的常染色体非整倍性。DS的小鼠模型,包括三倍体的全部或部分人类21号染色体或同源小鼠基因组区域,提供有价值的见解的贡献一式三份的基因或基因组在DS的临床表现。这奋进号是具有挑战性的,因为21号染色体上有> 200个蛋白编码基因,他们可以产生直接和间接的影响在细胞体内平衡,组织,器官和系统。尽管这种复杂性带来了强大的挑战理解底层的分子基础的DS的许多临床特征,它还提供了改善的机会遗传机制的理解许多细胞的发育和功能类型、组织、器官和系统。以来的第一次描述称21三体综合症,我们了解智力缺陷和遗传先天性心脏病的危险因素。较低的固体肿瘤发生在个人与DS支持21号染色体的识别基因过表达时防止癌症。组织病理学的普遍发生阿尔茨海默病和痴呆的高患病率DS提供见解的病理学和治疗阿尔茨海默病。改善智力障碍的临床试验在DS信号的一个新时代的治疗干预措施基于知识分子病理生理学的DS现在可以探索;这些努力提供合理的对未来的希望。
数据
称21三体综合症患者(存在额外的21号染色体;也称为唐氏综合症(DS))有不同的症状和表现影响多个身体系统,虽然个体之间存在差异。DS患者通常身材矮小,短的手指,张力减退和atlantoaxial不稳定。面部特征包括有内眦赘皮的折叠,平坦的鼻桥和枕骨部,小嘴巴和耳朵,up-slanting睑裂。先天性心脏病是常见的,尤其是房室中隔缺损(AVSD)。DS的人也更容易患某些疾病与一般人群相比,包括甲状腺功能减退、阻塞性睡眠呼吸暂停症,癫痫,听力和视力问题,血液学的障碍(包括白血病),反复感染,焦虑症,早发性老年痴呆症。
一个|唐氏综合症(DS)患病率为1950 - 2013年期间在美国。这个图表结合1950 - 2010年在美国的发病率数据未发表的发病率数据为同一地区2011 - 2013年。b|妊娠结果1974 - 2013年期间在美国。这个图表结合的估计活产,自然损失和选择性终止妊娠胎儿的妇女妊娠10周后与DS的1974 - 2010年期间在美国2011 - 2013年与未发表的数据(REF)。GA,胎龄。部分一个改编自REF,施普林格自然有限。部分bWiley-VCH改编与裁判许可。
唐氏综合症(DS)的结果从一个额外的存在智人21号染色体(HSA21)。20多个鼠标创建了DS模型,设计的过度表现的一部分或一个完整的HSA21,或同源小鼠基因组区域,,。鼠标orthologues HSA21基因上发生亩骶16号染色体(MMU16) MMU17 MMU10。Tc1老鼠携带突变HSA21是马赛克的动物,三染色体的组合和整倍体的细胞,是每个人特有的,显然是由于人类的着丝粒的理想功能的老鼠。Ts65Dn动物包含重复MMU16 ~ 140个基因,其中一些不是HSA21同源,(虚线)。TcMAC21动物包含HSA21的长臂(HSA21q)作为鼠标人工染色体(即鼠标染色体着丝粒,以确保保留在每一个细胞);然而,这种人工染色体包含影响~ 8% HSA21q基因的缺失。所有这些模型除了Ts65Dn直接复制;即基因在每个三染色体的但它们不包含额外染色体着丝粒。Ts1Rhr、Ts1Cje Ts1Yey和Ts65Dn小鼠模型讨论了文本。
基因剂量的增加应用程序(编码淀粉样前体蛋白(APP))DYRK1A(编码dual-specificity tyrosine-phosphorylation-regulated激酶1 (DYRK1A))智人21号染色体(HSA21)在患有唐氏综合症(DS;称21三体综合症)会增加他们患阿尔茨海默病(AD)的风险。应用程序可以接受non-amyloidogenic处理(图中未显示)和amyloidogenic处理β-secretase 1(β-sec)和γ-secretase(γ-sec)产生神经毒性Aβ42肽。Aβ42应用水平导致更高水平的增加,和磷酸化的应用在Thr668 DYRK1A增加amyloidogenic处理应用。DYRK1A有其他目标细胞,包括microtubule-binding蛋白质剪接因子和τ。DYRK1A磷酸化剪接因子改变的拼接MAPT信使rna(编码τ),导致水平的提高τ包含三个microtubule-binding域(three-repeat (3 r)τ)和减少水平的4 rτ。这种不平衡导致神经原纤维缠结形成(非功能性测试),可能是由于低亲和力的微管3 rτ。此外,DYRK1A磷酸化的Thr212τ改变蛋白质的构象,减少对微管的亲和力τ,导致非功能性测试的形成。ε4等位基因的存在APOE(APOE
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ε4)改变了加工、沉积和Aβ间隙,因此广告的主要风险等位基因。应用胞内域上市;载脂蛋白、载脂蛋白E;中枢神经系统,中枢神经系统;P我无机磷酸盐;酸式焦磷酸钠,可溶性淀粉样前体蛋白。
一个|年龄分布在痴呆诊断患有唐氏综合症(DS)。在DS患者患阿尔茨海默病的风险是与年龄密切相关。痴呆诊断的平均年龄是55岁,虽然有些人已经显示认知衰退从40岁开始,而其他人则60岁后才得以诊断。b|个人认知能力的下降与DS,衡量性能(z在记忆测试分数)。伦敦唐氏综合症协会横截面数据显示考试成绩对一个对象的分布以年龄和载脂蛋白E(记忆任务APOE与DS)基因型个体。任务是衡量他们短期和延时记忆,改编为个人与DS。参与者被要求名字和回忆七与两个立即召回试验对象,和一个延迟回忆试验5分钟后。被划分的数据APOE基因型比较的影响ε4等位基因的APOE(APOE
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ε4;增加迟发性的零星的阿尔茨海默病的风险)的吗APOE
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ε2等位基因(广告)的风险降低APOE
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ε3等位基因(中性影响广告风险)的认知能力。认知能力与一个人APOE
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ε3/APOE
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ε4基因型下降从40岁,明显比痴呆的平均年龄早诊断和早于个人的APOE
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ε3/APOE
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ε3基因型。部分一个改编自REF, cc - - 4.0 (
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ )。部分b适应于裁判。许可,爱思唯尔。
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