总结
我们回顾小说发现多种症状包括Lambert-Eaton肌无力的综合症,然后专注于小说疾病相关的细胞表面抗原的抗体,探讨抗体检测的重要性和注意事项,并提供一个算法的解释结果。anti-NMDAR脑炎2小说发现包括识别脑电图特征模式(“极端三角洲刷”)在30%的病人和示范fronto-temporo-occipital梯度的葡萄糖代谢与疾病活动。在边缘脑炎抗体GABA受体(B)是最常发现在小细胞肺癌患者anti-Hu负,独特和抗体受体与霍奇金淋巴瘤(欧菲莉亚综合症)。我们还地址相关的综合症”VGKC-complex抗体,“有问题的术语,组织良好的免疫介导性疾病(LGI1 Caspr2)与他人缺乏综合症特异性,不响应处理,为此目标抗原是未知的。
在过去的40年里有3波的多种神经系统疾病的兴趣。第一次发生在1950年代- 1960年代最初的临床和病理描述的一些症状。之后,这些综合症的兴趣减弱直到1980年代- 1990年代,当特定的神经和细胞毒性t细胞机制与细胞内抗原的抗体被确定允许诊断测试和显示致病机制的发展。识别障碍可能发生多种或nonparaneoplastic综合症和副抗体细胞表面或突触蛋白导致兴趣陡增。这些疾病的发现扩大了领域远远超出罕见但有趣的综合症的概念。它改变了各个年龄段的患者的临床方法受到广泛的神经精神症状,和范式转移自身免疫如何影响突触功能的理解,记忆,和行为。本文关注5新发现与古典多种症状和这部小说群紊乱。
新发现在古典多种症状
对多种症状与临床相关的发现Lambert-Eaton肌无力的症状(氨基酸)。Dutch-English合作研究调查了219名患者与氨基酸的目标开发和验证一个分数,以确定这种情况下多种。1多变量分析发现年龄、吸烟、体重减轻、Karnofsky性能状态,延髓的症状,男性性无能的独立预测因子相关的小细胞肺癌(SCLC)。基于这些发现,0 - 6评分系统开发;的概率SCLC患者超过90% 3或更高的分数,分数最低的2 30%,不到2%的得分0或1。
多种的脊髓病通常发生在中枢神经系统的广泛参与的背景下,命名为脑脊髓炎。最近的一项研究描述了31名患者迅速进步的多种的脊髓病。脊柱MRI显示65%的患者曾T2信号异常,延长超过3段和对称灰质或脊髓神经束,有时与对比度增强。小细胞肺癌和乳腺癌是最常肿瘤有关,和amphiphysin CRMP5最常见的抗体。对治疗的反应很糟糕;只有3 26患者康复治疗。2
多种的脑干脑炎发生在三个设置。Ma2抗体开发脑干上游主要参与患者运动功能减退、垂直凝视麻痹性痴呆)rostro-caudally可能进步。胡抗体存在患者参与的髓质可能进步喙的,并可能导致中央肺换气不足。国际扶轮患者抗体开发斜视眼阵挛,共济失调,有时锥体束外的刚性。一项新的研究表明,国际扶轮患者抗体可能下颌肌张力障碍,干扰口开放和营养、情景性喉痉挛,可能导致呼吸窘迫和死亡。3识别这些并发症是很重要的,因为用肉毒杆菌毒素治疗,可以缓解症状。
细胞内与细胞表面抗原:范式改变中枢神经系统自身免疫
中枢神经系统疾病的发现与细胞表面抗体或突触相关蛋白从根本上改变了对中枢神经系统自身免疫的概念。而经典的多种症状相关的细胞内抗原往往影响老年人,几乎总是与癌症联系起来,并显示有限的对治疗的反应,一些疾病相关的细胞表面抗原主要影响个人和孩子,可能会出现没有癌症,并且经常对免疫疗法。这些障碍所示的对比表与混合,其中还包括第三组临床特征抗原的细胞内突触蛋白(综述参考4)。
大部分的小说是众所周知的蛋白质和细胞表面抗原受体参与突触传递、可塑性和神经兴奋性。因此,这些蛋白质的免疫介导的功能障碍导致杰出的神经精神症状,如紧张症、精神病、癫痫、运动障碍,快速进行性记忆丧失或痴呆。病人恢复的报道后昏迷了几个月了考虑测试这些疾病如果积极,使用免疫治疗和长期重症监护支持的情况下,否则会被认为是徒劳的。
这些症状的线索表明,许多免疫介导性来自临床表型之间建立一个联系,CSF或MRI异常的存在与炎症过程一致,和血清或脑脊液抗体反应的示范与大脑的神经纤维网和细胞表面活神经元细胞外(表明抗原表位)。抗原的身份随后建立了直接沉淀使用病人的血清或脑脊液神经元蛋白质,或系统筛选候选抗原的选择根据病人的症状。最近使用类似的方法来识别三角洲/ Notch-like表皮生长factor-related受体(dn)的目标Tr小脑变性和霍奇金淋巴瘤患者的抗体,5和多巴胺受体(D1, D2) nonparaneoplastic舞蹈病和其他神经精神障碍的自身抗原。6
抗体滴度测试和
古典细胞内或onconeuronal抗原的抗原表位(Hu哟,Ri、CRMP5 Ma2, amphiphysin)是线性的,对蛋白质变性,因此可以通过免疫印迹或ELISA酶标法检测到的抗体,以及免疫组织化学使用哺乳动物大脑,最常见的是老鼠或鼠标。这些抗体几乎总是可检测血清和CSF。
相比之下,大多数细胞表面或突触蛋白的抗体是针对构象抗原表位,和反应性通常是失去了这些抗体的抗原变性所以不能检测到标准免疫印迹或ELISA。相反,这些抗体的检测需要一个适应细胞表面抗原,免疫组织化学协议使用的文化生活神经元,或细胞化验重组抗原在哺乳动物细胞表达。商业和临床实验室使用细胞化验测定这种类型的抗体,而这些化验是非常具体的,他们都没有问题。事实上,这些检测的特异性和灵敏度不同实验室之间,即使使用相同的技术。因为测试的阅读是通过视觉评估、低血清浓度的解释可以误导和一些血清产生特异性的背景反应可能被解释为一个积极的结果,虽然这很少发生在脑脊液。抗体的算法解释所示图1。
大多数病人与疾病相关的细胞表面抗原抗体高滴度的抗体血清和CSF(不包含在这个数字)。然而,罕见的实例报告病人的血清抗体效价较低的(没有脑脊液抗体)应该仔细重新评估确认抗体的发现。免疫组织化学使用啮齿动物的大脑神经元和文化(示例图片所示)总是积极如果血清抗体抗原:NMDAR, AMPAR, LGI1, Caspr2, GABA (B)受体,受体和mGluR1受体。与大脑反应的模式也有所不同取决于抗原。
在许多脑炎患者相关抗体细胞表面或突触蛋白抗体不仅合成系统,而且在中枢神经系统内,频繁的检测证明的鞘内合成抗体和大脑或脑膜(浆细胞的存在图2)。因此,有几个警告关于解释这些疾病的抗体滴度。首先,血清滴度可能会有不准确地反映中枢神经系统疾病的活动。这些波动通常是由血浆置换或丙种球蛋白,有效地降低血清中抗体水平但不是CSF。第二,在慢性活动性疾病患者,血清抗体可以是负的,同时脑脊液抗体居高不下。第三,患者恢复的脑炎可能检测血清中抗体,甚至CSF在几个月或几年,尽管浓度通常低于确定疾病的在活跃的阶段。首次和后续测量浓度,因此,最好的方法为所有细胞表面或突触蛋白抗体检测血清和CSF。
抗体滴度的分析可能是有用的在一些临床的设置,如确定治疗的影响,如果症状的再现代表复发,或者慢性症状是由于活动性疾病(持续高滴度)或烧毁过程(低或没有抗体滴度)。然而,决定治疗应基于一个全面的临床评估,不仅抗体滴度。
新发现在anti-NMDAR脑炎和边缘脑炎
Anti-NMDAR脑炎
自2007年anti-NMDAR脑炎的描述,这种疾病已经成为最常见的和最佳为特征的自身免疫性脑炎。综合症通常发展先后顺序的症状,包括前驱症状(头痛、发烧)其次是行为变化、精神病、紧张症,的意识水平下降,运动困难,自主不稳定,可能需要通气支持。癫痫发作可能发生在任何阶段,但最常发生早期。分析565例最近发表在美国神经病学学会的年度会议上表明,在大多数症状类似于之前报道的光谱(不到4%有单症状的疾病),尽管第一症状儿童和成人之间的不同。首页7而妄想、幻觉、怪异行为,精神病是成人常见的早期症状,运动异常、癫痫发作和焦或感觉赤字是儿童最常见的表现症状。上述临床照片随后的进展,但在孩子不经常需要机械通气。同样的研究表明,利妥昔单抗和环磷酰胺第一行时通常是有效的疗法(皮质类固醇、丙种球蛋白或血浆置换)失败了。
这种疾病的诊断是基于演示NR1免疫球蛋白抗体的血清或脑脊液。没有其他特殊测试已确定但最近的两项研究表明,一些脑电图和脑正异常可能是有用的。一项研究显示,7 23(30%)成人患者中有独特的电记录的模式,作者名叫“极端三角洲刷”(教育局)三角洲由于其相似之处刷脑电图模式在早产儿。8典型的新生儿刷子是结合δ活动叠加8-20赫兹快速活动;他们经常是对称的,但通常并不同步,可以看到在任何地区,但在额叶区域不太常见,通常由1个月过期消失。相比之下,教育局anti-NMDAR脑炎患者的模式由一个几乎连续的增量活动(1 - 3 Hz)和叠加速度活动(20 - 30 Hz)通常在(β)范围内;它通常是对称的,同步检测广泛跨所有额地区优势的地区。研究在所有患者中,这种模式是目前不断从最早的脑电图,不随睡眠-觉醒周期,与刺激或激励水平没有明显变化。教育局模式的检测和长期住院治疗显著相关;模式解决当病人改善。前瞻性研究将决定这个模式的真实频率。
另一项研究表明,anti-NMDAR脑炎患者相对额叶和颞葡萄糖代谢亢进与枕代谢减退有关。9这个梯度大脑葡萄糖代谢与临床相关疾病的严重程度和规范化当病人康复。考虑到类似的变化观察NMDAR拮抗剂引起的精神病,正模式可能NMDAR功能受损的结果。
边缘脑炎
边缘脑炎指炎症或自身免疫过程主要涉及边缘系统。它可能导致多种抗原的免疫机制是细胞内(胡、Ma2很少amphiphysin)或自身免疫性疾病与细胞表面抗原(AMPAR LGI1, GABA (B)受体,受体,和很少Caspr2)。这部小说在后者方面是GABA (B)的识别受体抗体的最常见原因多种边缘脑炎在SCLC患者胡锦涛抗体阴性。这是很重要的,因为GABA (B)受体antibody-associated边缘脑炎治疗反应比,胡锦涛相关抗体(综述参考4)。
最近发现自身抗原的脑炎患者霍奇金淋巴瘤(欧菲莉亚综合症)受体。边缘脑炎综合征是高度相似的,但MRI显示边缘系统以外的参与。治疗肿瘤和免疫疗法导致临床恢复(综述参考4)。
VGKC-complex抗体的临床意义
“VGKC抗体”一词已被用于定义抗体演示所使用的放射免疫检定法(RIA)在大脑复杂的蛋白质,包括Kv1.1和K1.2瓶家庭的子单元VGKCs用放射性标记dendrotoxin。与抗体血清蛋白质的复杂,不一定VGKC将沉淀radioactive-labeled复杂,以一种积极的测试结果。多年来,“VGKC抗体”被认为是nonparaneoplastic边缘的特征脑炎、neuromyotonia, Morvan综合症。然而,最近的研究表明,这些抗体的两个主要目标是神经胶质瘤富亮氨酸灭活1 (LGI1)和contactin-associated相关蛋白2 (Caspr2)。10这些抗原的识别已经澄清,部分症状之前归因于“VGKC抗体的多样性。“LGI1抗体与边缘脑炎、低钠血症,在一些病人,短暂myoclonic-like运动,描述为主音发作之前或与脑炎。相比之下,Caspr2抗体与更广泛的频谱的症状包括脑炎,Morvan综合征,有时neuromyotonia或痛苦的神经病变。
抗体LGI1和Caspr2特别认同细胞化验,但RIA dendrotoxin化验不能区分这两种。适应新的发现持续使用RIA dendrotoxin试验,调查人员和临床实验室创造了这个词“VGKC-complex抗体。”11因此,现在有一个新兴的异构群VGKC-complex抗体阳性的病人,但专门为阴性LGI1和Caspr2抗体(图3)。这些抗体的症状包括周围神经病变中确定猪屠宰场,儿童脑炎,火灾(fever-induced学龄儿童难治性癫痫性脑病),癫痫,和克雅二氏症等。然而,特定的目标抗原或抗原表位的位置(细胞表面和细胞内)是未知的。有些疾病如神经病变在猪屠宰场应对免疫疗法,而其他人(火灾、儿童脑炎)减少响应,表明不同的致病机制。因此,如果一个测试报告为“VGKC-complex抗体,阳性1)两个问题要问什么是目标抗原的身份,LGI1, Caspr2,还是未知?2)如果未知,是表达的抗原在细胞表面或细胞内?表达在细胞表面免疫疗法预测反应的可能性增加。
这里讨论的5个新进展的主要影响
整体意义讨论的最新进展是,抗体检测不能替代临床评估。新的评分系统预测多种氨基酸是临床检查的重要性的一个例子。至于小说细胞表面抗原抗体而言,记住,有几点是需要注意的,一个需要适当整合血清学的发现与临床评估。如果一个众所周知的抗体识别病人的临床情况不匹配预期的综合症,特别是如果只检测血清抗体,血清和CSF强烈建议重新评估。
医生应该把重点放在治疗病人,而不是抗体滴度。范式是类似于其他抗体介入障碍,如重症肌无力或氨基酸,病人可能完全恢复,但仍有可检测血清中抗体。然而,在多种或自身免疫性脑炎、血脑屏障背后的目标器官,在许多这样的疾病抗体合成在长寿的浆细胞的中枢神经系统。这些概念的理解是至关重要的;其他治疗方法表达下调免疫反应的中枢神经系统并不认为,导致延迟复苏和次优结果。
多种症状和自身免疫性脑炎:五个新事物
■在Lambert-Eaton患者肌无力的综合症,基于临床特征的小说规模预测哪些病人有潜在的小细胞肺癌。
■与细胞表面抗体相关的自身免疫性脑炎和突触蛋白会发生有或没有癌症,影响儿童和年轻人,和应对治疗。
■确定细胞表面抗原的抗体具有特定的细胞化验。结果的敏感性和特异性血清和CSF都测试时增加。治疗这些疾病的患者应该基于一个全面的临床评估,不仅抗体滴度。
■在anti-NMDA受体脑炎脑电图特征的识别模式,“极端三角洲刷”和fronto-temporo-occipital梯度的葡萄糖代谢可能有助于诊断和随访的障碍。
■“VGKC-complex抗体”的确定应辅以分子特征的抗原(LGI1 Caspr2,未知)。虽然LGI1或Caspr2综合症特异性抗体和相关的症状通常应对免疫疗法,未知抗原的抗体缺乏综合症特异性和免疫治疗的反应是难以预测的。
披露的信息
m·罗森菲尔德收到专利版税使用Ma2和NMDAR自身抗体测试。支持m . Titulaer KWF奖学金2009 - 4451年的荷兰癌症协会。j . Dalmau是由美国国立卫生研究院RO1NS077851 RO1MH094741,国家癌症研究所RO1CA089054 Fundacio la Marato TV3和洋底de Investigaciones疗养地(FIS PI11/01780) (JD)。他收到Euroimmun科研补助金,并接收从专利版税使用Ma2和NMDAR自身抗体测试。去Neuro首页logy.org/cp充分披露。
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