文摘
背景和目标虽然基因检测在儿童癫痫临床效用和成为一个常规测试的一部分,研究成人是有限的。本研究报告基因检测诊断产量在成人癫痫患者。
方法无关年龄在18岁及以上使用全面接受了癫痫诊断基因检测,下一代sequencing-based目标基因面板(范围89 - 189基因)包含在这个横断面研究。临床信息,订购临床医生提供的自由裁量权,是回顾和分析。诊断产量计算所有个人包括癫痫发病年龄和基于临床并发症的信息。个体的比例与临床可行的基因的发现,当一个特定的治疗包括实例表示或禁忌由于诊断发现,计算。
结果在2008个人中,一个诊断发现返回218名成人(10.9%),55.5%的诊断临床可行的结果。诊断产量最高的婴儿期成人癫痫发作(29.6%,0 - 1年),其次是儿童早期(13.6%,2 - 4年),后期的童年(7.0%,5 - 10年),青少年(2.4%,17岁年),和成年期(3.7%,≥18年)。共病智力残疾(ID)或发育迟缓导致诊断产量高(16.0%),尤其是女性在女性和12.3%的男性(19.6%)。在pharmacoresistant癫痫患者中,13.5%有一个诊断发现,,其中,57.4%是临床可行的基因的发现。
讨论这些数据加强对成人癫痫患者基因测试的工具,特别是对于那些儿童癫痫、ID和pharmacoresistance。这是一个重要的考虑将不再生存和转型的复杂性从儿童到成人保健。此外,超过一半的诊断结果在这项研究被认为是临床可行的,这表明基因测试可以直接影响临床管理和结果。
术语表
- 基于“增大化现实”技术=
- 常染色体隐性;
- 自闭症谱系障碍=
- 自闭症谱系障碍;
- ASM=
- 抗癫痫药物;
- CNV=
- 拷贝数变异;
- DD=
- 发育迟缓;
- ID=
- 智力障碍;
- 总会在=
- 新一代测序
癫痫、最常见的一种神经系统的条件下,估计影响大约340万人在美国,其中估计有300万成年人。1基因检测儿童临床效用和日益成为常规临床评估的一部分在儿科神经学家,2,3虽然有有限的指导方针为癫痫基因检测。4早期基因测试可以减少时间和成本相关的诊断过程,甚至可能被用来调整临床管理(或禁忌疗法)改善病人的结果。6,- - - - - -,9
对许多青少年和成年人癫痫在童年和普及和常规基因检测之前,障碍的病因仍然未知,因为他们从儿童过渡到成人保健。在最近的一项研究中一系列连续的个体进行基因检测的癫痫,当时只有10.7%的人成年人的测试。8诊断的收益率22% - -23%的报道在2小成人癫痫患者的研究主要有智力障碍(ID)或儿童癫痫发作。10,11这两个研究报道临床可行的结果,也就是说,临床管理如何改变由于诊断结果,证明在成人的临床效用测试。然而,考虑到患者和潜在的狭窄临床重点从这些先前的研究,我们旨在调查更大的和更广泛的样本的成人癫痫患者进行了临床遗传调查。
在这个横断面研究中,我们报告基因的诊断产生癫痫基因测试在一个连续的超过2000名成年人。临床资料分析确定子组,可能有一个诊断产量特别高。临床可行的基因研究结果报告出版文献和专家意见的基础上。
方法
研究人群
无关年龄在18岁及以上被称为测试使用Invitae癫痫面板从2015年10月到2020年3月被包括在内。要求临床医师完成一个测试请购单,促使他们提供可选的人口统计学和临床信息,包括国际疾病分类,10日修订(icd -)诊断代码(s)、性别、自我种族和/或民族,在癫痫发病年龄,家族史,自由文本空间提供额外的信息(例如,并存病,发作类型,和以前的基因测试)。值得注意的是,一小部分人包括在这项研究(3.2%)报告。10此外,分子检测数据从1049年的成年人(52.0%)也被包含在一个更大的研究集中于儿童癫痫8;因为群体的研究是主要由儿童、成年人的数据没有详细报道我们在座。
标准协议的审批、登记和病人同意
在目前的研究中,审查和分析鉴定和聚合数据的授权批准豁免西方机构审查委员会(研究号码1167406)。
基因检测和变异的解释
指临床医生下令epilepsy-related基因基因小组,其中包括89到133个基因根据时间测试,基因被添加到这个小组在研究期间。额外epilepsy-related基因并不包括在面板(测试)的时候也可以命令(范围1 - 64基因),如甘氨酸脑病的基因或基因有初步的证据对癫痫。epilepsy-related基因总数被命令包含在这个分析(范围89 - 189基因)。基因通过短内容针对性和测序下一代测序(上天)试验,从血液或唾液样本中提取的基因组DNA作为报道。8生物信息学管道排列顺序读取和使用社会标准和自定义算法,确定单核苷酸变异,小的插入或删除(indels),大型indels结构性变异,exon-level拷贝数变异基因拷贝数异变。12,13临床上显著的变异不符合严格的门店质量指标经正交方法之前的报告。14
发现的变异生物信息学Sherloc管道进行了分析,15专有,积分框架基于联合共识指南的美国大学医学遗传学和基因组学和分子病理学协会。5几个证据被认为是分类变量,包括人口数据、变量类型、临床观察,实验研究,间接和计算方法。基于这些数据点的合成,变异分为良性或可能是良性的(B /磅),变体(s)不确定的意义(VUS开头),或致病性可能致病(P / LP)。一旦变异分类1例,后续情况下的变体是观察到的是自动分配相同的解释没有新的数据(即。,新出版物或内部继承/临床信息)。执行变异分为P / LP或的vu报告给临床医生,而B /磅变异没有报道。
分子诊断明确被定义为单个P / LP的基因变体与常染色体显性或者X与继承或2 P / LP变种(或一个纯合子的变体)基因与常染色体隐性(AR)遗传有关。VUS开头,一个P / LP AR基因变体,和一个杂合的P / LP变体和杂合的VUS开头相同的基于“增大化现实”技术的基因被认为是nondiagnostic发现。消极的结果发生在没有执行P / LP变异或的vu报道。
分析
个人有明确的分子诊断的比例(或诊断产量),nondiagnostic找到执行(例如,的vu和载体),和一个负找到计算。此外,对于每一个基因,统计有关年龄的时候测试(如均值和中位数)计算对于那些诊断发现。
理解之间的潜在关联的癫痫病遗传病因和并发症,发病年龄,和pharmacoresistant癫痫,所提供的信息要求临床医生在测试请购单和自由文本字段icd -代码(eTable 1,links.lww.com/NXG/A505)提取进行审查。以下信息是集中在:发病年龄,ID或发育迟缓(DD),自闭症谱系障碍(ASD), pharmacoresistant癫痫和神经系统疾病的家族史。这个信息是在临床医生的判断,提供临床细节的数量不同,数据是相对非结构化的方式。如果一个报告的临床特征是临床医生,我们假设的特点是存在于个体;然而,如果临床特征并没有指出,我们认为个人信息丢失而不是假设没有这个功能。诊断产量与每个临床特征关联计算是基于个人的数量与每个临床医生临床特征表示的测试请购单。患者临床信息缺失被排除在分析之外。
癫痫发病年龄,一些临床医生提供了一个特定的年龄(例如,5岁或年龄1个月),而另一些使用描述性术语(如童年、青春期或成年)。人在2方面按年龄分组癫痫发作。一些被quantitative-based年龄段分组如果发现特定的发病年龄(婴儿0 - 1年;儿童早期,2 - 4年;童年,后期5 - 10年;青春期,17岁年;和成人,18岁或以上)。诊断这些年龄组计算收益率。适应更复杂的调查分析发病年龄的影响和其他临床特征(例如,ID / DD或家族病史),个人与一个特定的年龄或一个描述性的年龄组被放入1的3组(童年,清廉年;青春期,17岁年; and adult, 18 years or older).
临床信息和注意icd -代码搜索个人认同某些特性。指出患者ID、DD或认知障碍被分组为ID / DD。孤独症患者也被发现在自闭症或自闭症谱系障碍。癫痫发作被认为pharmacoresistant如果棘手或耐火材料指出描述个人的发作。那些有癫痫家族史,神经障碍和/或ID也进行了分析。除了计算收益率的个人特征,诊断产量的差异,人口和临床特征计算按性别和年龄在癫痫发作(包括只有提供这些信息)。
为个人与一个诊断发现与常染色体显性或x连锁遗传也有父母双方随后测试,检测新创变异的频率(即。,无论是家长孩子和血统中的致病变种被确认)计算。新创变体的人的比例计算。那些诊断发现遗传自父母,任何临床评估提供的信息来决定个人是否有癫痫的个人历史。
在适当的时候,χ2进行测试或Fisher精确测试,p≤0.05被认为具有统计显著性。比较不同年龄组之间的比例,事后分析确定了标准化残差(z分数),分数被认为具有统计显著性大于1.96 (p≤0.05)。
最后,文献回顾发现特定的临床操作或改变患者的临床管理的积极成果报道病原的发现在某些基因。分子诊断与疾病相关的基因的潜在临床意义被定义为epilepsy-associated基因的分子诊断明确的可以指导临床管理患者的癫痫发作或基础条件。分子诊断可以分为临床可行的如果有至少1发表的研究中证明改善癫痫控制的一系列人类参与者;报告只包括动物实验或一个人类参与者是不够的。虽然这些治疗可以基于分子诊断,许多这些治疗都表示为个人被诊断为癫痫完全基于临床表现。包括基因赋予某些抗癫痫药物的适应症和禁忌症(asm)癫痫发作的日常维护,可用一种遗传性代谢疾病与治疗,或潜在的指示或禁忌与高分辨率的神经影像手术。此外,基因治疗相关的其它临床表现(例如,其他神经系统或心脏相关症状)也回顾和被认为是临床可行的,但分开分析临床发作管理可操作的影响。16
数据可用性
的数据支持本研究的发现可以从相应的作者以合理的要求。
结果
综述了征用形式对2097名成年人为本研究的资格。总共89名成年人被排除在外,包括80名成年人的亲属渊源者之前检测和9的一部分PCDH19解决研究没有人口统计学和临床信息。2008年无关的成年人纳入这一分析,约一半(52.6%)是女性,测试申请书上的平均年龄为28.7±12.5年(范围、18 - 90年)(表1)。自述人种/种族是德系犹太人(1.8%)、亚洲(4.4%)、黑(6.5%)、西班牙(15.9%),超过1种族(3.4%)、其他(4.4%)、未知(9.0%)、西班牙系犹太人(0.7%)和白人(53.8%)。癫痫发病年龄在839(41.8%)人,与成人发病最常见的(n = 173)。至少1相关的临床表现(即。,ID/DD,自闭症谱系障碍,family history, or pharmacoresistant epilepsy) was noted for 1,381 (68.8%) of the individuals (表1)。以前的基因检测报告189(9.4%)人,最常见的染色体微阵列(n = 106),FMR1CGG-repeat扩张测试(n = 44)和核型(n = 37)。大多数人有超过150个epilepsy-related基因分析在我们的研究(表1)。在839是临床医生从567年中心,大多数大学生自称是神经学家(51.5%,n = 1035),遗传学家(11.8%,n = 237)、和儿童或家庭医学服务提供商(10.5%,n = 211)。
诊断产量
一种明确的分子诊断识别在218人(10.9%)(图1一个)。诊断收益率略微增加,但不显著,随着基因数量的分析变得更大(< 100个基因,9.1%;100 - 149基因,9.6%;≥150个基因,11.8%;χ2测试的趋势p= 0.12)。诊断结果发现在61个基因(eTable 2,links.lww.com/NXG/A505),SCN1A(n = 37)MECP2(n = 14)代表最常见的分子诊断(图1 b)。基因拷贝数异变跨越多个基因中观察到4个人。平均年龄在个人的测试诊断发现是27.7±10.2年(范围、18 - 78岁)和不同基因(图1 c)。Nondiagnostic(例如,VUS开头和载体)和消极的结果(例如,没有执行P / LP的vu)被确定在1408年(70.1%)和382年(19.0%)的个人,分别。
(一)个人研究人群的分类根据其基因测试结果。分子诊断明确被定义为1致病/可能致病(P / LP)变异的基因与常染色体显性或x连锁遗传或2 P / LP变种(或一个纯合子的变体)与常染色体隐性基因(AR)继承。nondiagnostic发现报道的任意组合变体(s)不符合的定义明确的分子诊断;这包括变体(s)不确定的意义(VUS开头),一个P / LP AR基因变体,和一个杂合的P / LP变体和杂合的VUS开头相同的基于“增大化现实”技术的基因。负面发现当没有发生变异被报道,尽管良性或可能良性变异可能被发现。(B)在诊断发现,基因频率计算。个人的数量与一个诊断发现的基因在括号表示沿轴。每个基因的其他44个事件组分别占总数的1% <诊断结果。全面总结基因诊断结果可以发现eTable 2 (links.lww.com/NXG/A505)。(C)在诊断发现,一盒和情节须报告年龄的时候测试了。行表示包容值;X表示平均;盒子的底部显示第一个四分位数;盒子的顶部显示第三四分位数;胡须表示最小和最大年龄;点指示异常值。一个观察一个致病基因拷贝数变异生成两个作为一个单独的事件。
当我们评估诊断产量根据clinician-provided临床和人口,诊断产量最高的婴儿期成人癫痫发作(29.6%)(图2一个)。一般来说,基因诊断发现成人癫痫患者与外显率减少,有关变量表达能力(FLNA和LGI1),而那些在早期发作癫痫患者大多是与完整的外显率和/或早发性症候群的疾病(例如,SCN1A和PCDH19)(图2 b)。并发症的观察到除了癫痫、ID / DD导致最高的明确的分子诊断(16.0%,n = 70/438) (图3一)。据报道家族史的神经问题不是与更高的诊断(8.5%)。最后,189人有其他类型的先前的基因检测(表1),其中33例(17.4%)有分子诊断的面板测试在这个研究。
(A)患者的比例计算确定的分子诊断基于癫痫发病年龄(年龄组中定义轴)。(B)中那些明确的分子诊断,诊断结果的人的数量在每个基因根据癫痫发作年龄分层(年龄组在传说中定义)。这些分析包括发病年龄只有个人表示数值。一个观察一个致病基因拷贝数变异生成两个作为一个单独的事件。
(A)的比例个人与一个诊断发现每个临床特性计算是基于个体的数量来说,功能是指出(总上述每个特性)。(B)的整体临床诊断产量和诊断产量ID / DD是男性和女性个人单独计算。(C)在儿童患者癫痫发作报道中,青春期,成年,临床诊断产量计算整体和ID / DD,癫痫家族史,和性。每个临床特征的数量报告下面提到的每一个酒吧。个人ID / DD是那些有下列症状:ID、认知问题,或发育迟缓。统计计算的差异通过χ在适当的时候2测试。统计上显著差异(p≤0.05)用星号表示。ASD =自闭症谱系障碍;DD =发育迟缓;ID =智力残疾。
诊断产生不同的性别和年龄,以及ID / DD的存在。虽然整体诊断产量是类似的女性和男性之间的个人(分别为11.6%和10.1%;p= 0.230),女患者ID / DD有明确的分子诊断往往比男性患者ID / DD (19.6% vs 12.3%;p= 0.037)(图3 b)。这在很大程度上是由于致病变种MECP2和PCDH19。此外,儿童癫痫患者的诊断产量保持较高(p< 0.0001)比青少年和成人癫痫发作,患者总体和不论性别或家族史(图3 c)。ID / DD似乎与类似的童年和成人癫痫患者诊断产量,两人有较高诊断治疗青少年癫痫收益比。然而,重要的是要注意,青少年,成人癫痫患者的样本与ID / DD小;因此,这些发现应该只被认为是初步证据。
产业发展趋势
理解遗传模式的P / LP变异与遗传癫痫成人,个人有明确的分子诊断与常染色体显性或x连锁遗传基因也有父母双方测试进行了分析。总的来说,30个人符合这些标准。诊断发现新创在83.3% (n = 25)的病例。剩下的5中继承的情况下,变异中确定2父母一致影响地位由于他们独特的遗传模式(父亲阳性PCDH19变体和母亲阳性UBE3A1变种),父母是影响(DEPDC5,减少了外显率),据报道影响(1ATP1A2),1没有信息报导了父类(PRRT2)。
临床可行的结果
218人的一个明确的分子诊断,121例(55.5%)诊断结果1 22与特定相关的基因治疗癫痫控制(eTable3,links.lww.com/NXG/A505)。最常见的基因与临床可行的发现SCN1A,DEPDC5,PRRT2,PCDH19,TSC1。在基因诊断结果ASM迹象是最常见的一类临床可行的发现(n = 99),其次是基因可能的外科干预(n = 64) (图4一)。的两个8个人与成人癫痫和分子诊断临床可行的结果(LGI1和NPRL3)。此外,9个人在4基因诊断结果(ATP1A3,CACNA1A,KCNH2,STXBP1)与临床管理的影响,会影响其他方面的保健(eTable 3,links.lww.com/NXG/A505)。
所有明确的分子诊断和(A) (B)明确的分子诊断与pharmacoresistant癫痫分类根据诊断发现的基因是否发表临床操作,如果是这样,类型(ASM迹象,ASM禁忌症,代谢治疗,可能的手术指征,或手术禁忌症)。患者的临床结果不止一次超过1类别统计。临床可行的基因发现的完整列表可以在eTable 3 (links.lww.com/NXG/A505)。ASM =抗癫痫药物。
在108 pharmacoresistant癫痫患者798例(13.5%),他们收到了分子诊断,超过一半(62年,57.4%)临床可行的诊断结果。这些都是平均分布在ASM迹象,ASM禁忌症,代谢治疗,可能的手术适应症和手术禁忌症(图4 b)。
讨论
癫痫的遗传病因是异构的,基因癫痫基因检测是一种有效的、准确的,和成本效益测试所使用的临床医生在诊断,治疗和预后的旅程。大多数癫痫患者在美国成年人(其癫痫往往始于童年),1,17,18但基因检测是不经常使用的治疗临床医生。与测试方法的最新进展,其中一些成年人可能没有基因测试可用,而另一些可能有测试,而是一组有限的基因。成人神经学家报道不适患者诊断和治疗儿童遗传综合征,19虽然据估计,多达75%的儿童癫痫患者由于遗传原因需要持续的照顾到成年。20.,21这些观察表明,神经学家应该意识到诊断遗传疾病的成人患者从儿科护理。过渡时期是一个理想的时间来思考个人的诊断,需要考虑重复基因测试,和优化疾病管理。22在这一群人,几乎五分之一的人以前的基因检测报告收到了在基因分子诊断通过测试面板,包括那些测试后染色体微阵列的结果。本研究描述了一些最古老的遗传癫痫患者,其中一些人是在50到70岁,证明某些类型的遗传癫痫患者能活到成年。没有广泛的测试与活跃的成人癫痫或历史的解决儿童癫痫,这些基因的完整自然历史癫痫疾病仍然难以捉摸。这里给出的结果支持呼吁扩大测试成人癫痫患者,10,11,23尤其是那些与顽固性癫痫儿童发病或共病ID。
重要的是,诊断产量的数量epilepsy-related基因分析。虽然是一个很小的增加产量随着面板大小的成长,这些发现符合其他研究报告,大多数的分子诊断在一个更小的子集的基因测试。8,24正如所料,诊断产量更高的人口丰富ID / DD与总体相比没有研究人口(16.0% vs 10.9%)。此外,这种更高的速度类似于先前的研究评估诊断产量与疑似遗传病因的成人儿童癫痫和ID / DD (22% - -23%)。10,11重要的是,如果后天癫痫病患者排除在军团被识别(例如,缺血损伤、中风和脑转移性疾病),这些人将不会受益于基因检测。然而,重要的是要注意,运动症状由一些遗传决定的癫痫病患者可以误导临床医生的诊断慢性nonprogressive脑病(也就是收购。脑瘫)。例如,tetraparesis成年人窝藏痉挛状态是不罕见的KCNQ2致病性变异,24而COL4A1变异可能导致偏瘫、脑穿通。25,26此外,GLUT-1缺乏症患者可能会出现步态障碍,可以像运动障碍的或者混乱的脑瘫。27,- - - - - -,30.因此,只有怀疑一个后天癫痫发作症状可能不足以排除遗传病因的可能性。
我们也证明诊断产量是类似的个体与ID / DD不管年龄的癫痫发作。我们还观察到一个诊断产量明显高于女性患者比男性患者ID / DD ID / DD,主要是由于诊断发现x染色体基因已知历史上影响女性个体速度比男性更大的个体(例如,MECP2和PCDH19),但也可能由于男性胎儿死亡率升高与致病性变异在这些基因在子宫内。值得注意的是,这项研究并没有测试FMR1重复扩张脆性X综合征,是最常见的原因之一ASD / ID在男性,与癫痫报告为一种常见的疾病。31日,32此外,我们发现,一位著名的家族史与更高的诊断产量和无关,大多数人(83.3%)与父母的结果可用新创致病性变异。这些发现与先前的文献报道一致诊断产量在缺乏积极的癫痫家族史和整体新创率高的这些基因。24,33这些数据表明,癫痫患者不明原因呈现在任何年龄和ID / DD并存病,不管家庭历史,常常有一个可识别的基因诊断。
我们已经表明,分子诊断有助于指导临床治疗临床医生,管理决策的自由裁量权就是明证超过一半的人在这项研究中有潜在的临床可行的诊断结果。个人的比例与临床可行的影响只是预期增长新精密医学疗法仍然是可用的。偶尔,一个诊断发现了临床管理超出癫痫护理(4.1%的患者诊断发现)。例如,一个年轻人在我们的队列与医学耐火seizure-like活动发现的致病变种KCNH2基因,与长QT综合症和心脏性猝死34;因此,心脏病学的评价建议。同样,我们确定了个人与分子诊断ATP1A3,CACNA1A,STXBP1有临床意义治疗运动障碍和/或偏头痛。Gene-specific治疗变化导致的改善病人的发作负担和总体幸福感阳性病例的17%。11虽然临床管理的变化,因为基因检测结果为我们的研究中,没有提供这些数据一起支持成人基因测试的价值,研究结果可能有对整体健康产生重大影响,甚至降低医疗成本。未来的研究应该专门评估基因检测的结果影响临床管理和病人护理。
本研究报告对诊断产量之间的个体为癫痫基因总会收到了测试。除了报告分子诊断、临床基因检测报告包括VUS开头。临床医生应该谨慎执行解释的vu使役动词。执行一个病人的vu与疾病相关的基因,符合病人的临床表现可能以后有结果重新归类为P / LP附加信息(例如,家庭测试,新的临床症状,和其他病人的观察)不可用的时候原来的分类。然而,最近的一项研究表明,癫痫患者的执行大部分的vu降级为良性或可能是良性的。35此外,(即负面结果。,no P/LP findings or VUS) does not preclude a genetic etiology of epilepsy. Although NGS panels can in general detect a wide range of genetic abnormalities, other assays may be able to detect a different set of genetic abnormalities, including chromosomal microarray, whole-exome or whole-genome sequencing, karyotype, or mitochondrial DNA sequencing. Limited studies in adults have demonstrated the use of such testing methods.36,- - - - - -,38选择合适的基因测试将取决于病人的临床表现,基因测试结果之前,和家庭的历史。36,37,39
报道是有限的数据变化在临床病史和临床表现。至少一些额外clinician-provided信息可用78.1%的个人,但没有统一的或完成这是可选的。是未知的有多少个人在这项研究中有并发症,临床医生不报告给我们。尽管临床信息可以提供额外的解释和应该提供标准变体,它不是一个先决条件确定致病性。5
这里给出的数据凸显了需要增加的意识和访问为成年人癫痫基因测试,无论在癫痫发病年龄。作为我们了解癫痫的遗传原因扩大,使用基因面板中,外显子组测序,和/或全基因组测序,以及日益普及的精密医学(包括基因靶向治疗),将继续扩大,导致增加临床可行的基因的发现。的认识是至关重要的基因检测神经学家和epileptologists治疗成人癫痫患者,以便测试将变得更加的例行公事。是特别重要的神经学家意识到成年患者的诊断遗传病毕业于儿科护理。
研究资金
没有针对性的资金报告。
披露的信息
DM, SLB、RT, MJW,基米-雷克南,博士,女士,SA在Invitae受雇于和股东。FB,可和某事报告没有披露。作为从小儿癫痫研究基金会赠款资金,FamilieSCN2A基金会Dravet综合症基金会和研究所。去首页Neurology.org/NG充分披露。
承认
作者感谢克里Aradhya和莎拉的民意调查,博士的Invitae周全和数据分析支持,分别。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/NG为充分披露。资金信息提供的文章。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2021年7月15日。
- 接受的最终形式2021年11月4日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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