文摘
摘要目的:确定硫辛酸(LA),一个从内部产生的抗氧化剂,延缓了整个大脑萎缩率和安全在二级进步女士(spm)。
方法:40 - 70岁患者spm参加一个中心,两年,双盲随机试验每天口服1200毫克LA与安慰剂。主要结果是折合成年率的脑容量变化百分比变化(PCBV)。次要结果变化的分段大脑的萎缩,脊髓,视网膜子结构,残疾,生活质量和安全。意向处理分析使用线性混合模型。
结果:参与发生在5月2日,2011年,和2015年8月14日。研究武器的LA (n = 27)和安慰剂(n = 24)与平均年龄58.5(标准差5.9)年,61%女性,平均疾病持续时间29.6(标准差9.5)年,和中位数扩展残疾状况得分为6.0分(四分位范围1.75)。两年后,年化PCBV大大减少拉臂与安慰剂比较(−0.21(标准误差系数的估计(见0.14)]vs−0.65(见0.10),95%可信区间(CI) 0.157 - -0.727,p= 0.002)。改善时间25英尺走几乎但不是显著的拉比对照组(−0.535(见0.358)和0.137(见0.247),95% CI−1.37至0.03,p= 0.06)。更多肠胃病人沮丧和更少的下降发生在洛杉矶。意想不到的肾功能衰竭(n = 1)和肾小球肾炎(n = 1)发生在洛杉矶队列。合规,以药丸数来衡量,是87%。
结论:LA证明减少了68%的年化PCBV并建议spm的临床效益,同时保持良好的安全性、耐受性和依从性/ 2年。
ClinicalTrials.gov标识符:NCT01188811。
证据的分类:本研究患者的一级提供证据证明spm,减少脑萎缩的速度。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- CI=
- 置信区间;
- 运算单元=
- 实验性自身免疫性脑脊髓炎;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 胃肠道=
- 胃肠;
- ITT公司=
- 打算把;
- 拉=
- 硫辛酸;
- MP-RAGE=
- magnetization-prepared收购快速梯度回波;
- 10月=
- 光学相干断层扫描;
- PCBV=
- 脑容量变化百分比;
- π=
- 首席研究员;
- 名RRMS=
- 复发缓和多发性硬化症;
- SAE=
- 严重的AE;
- 看到=
- 标准误差系数的估计;
- spm=
- 二次进步的女士
2年,大多数与复发缓和女士(名RRMS)次要进步女士(spm)。spm病理生理学可能涉及线粒体功能障碍,小胶质激活,破坏血管内皮,脑膜lymphoid-like组织的影响。1结果神经退化和加速脑萎缩与功能性残疾;因此整个大脑萎缩是当前标准MRI代理spm试验测量结果。2针对特定治疗spm病理生理的过程是一个理性的策略。
硫辛酸(LA)是一种从内部生产与多种生物功能包括抗氧化自由基清除,金属离子螯合,再生细胞内谷胱甘肽,氧化损伤修复的大分子。3在线粒体,洛杉矶/ dihydrolipoic酸氧化还原电对的丙酮酸脱氢酶复合体是一个关键的代数余子式氧化呼吸和艾滋病核酸合成。4LA调节PKB / Akt信号通路对血管内皮的完整性很重要,影响转录因子Nrf2,作为胰岛素模拟。5,6
我们中心和其他表明LA降低实验性自身免疫性脑脊髓炎残疾(运算单元),减少炎症细胞迁移到脊髓和视神经,和抑制巨噬细胞/小胶质激活。7,8口服摄入的LA患者产生血液水平可比女士与运算单元。9在临床试验中,洛杉矶是耐受性良好;常见的不良反应是胃肠道(GI)不耐受,头痛、有恶臭的尿液和皮疹。10,11在此,我们报告一个2年的结果,随机对照试验,以确定整个大脑萎缩率降低,临床恶化放缓,并在spm是安全的。
方法
研究设计。
单,这是一个未来的两年,第二阶段,双盲、随机、安慰剂对照试验的1200毫克每日口服外消旋拉回答下列主要研究问题与类我证据等级:洛杉矶会减少spm的整个大脑萎缩率?次要研究问题确定拉是否会降低利率的分段大脑的萎缩,脊髓,视网膜子结构,减少残疾和生活质量的恶化,在spm是安全的。招聘发生在2011年5月和2013年10月,2015年8月最后一次访问。这项研究是在波特兰退伍军人事务部进行卫生保健系统(VAPORHCS),波特兰,或者,有些程序在俄勒冈健康与科学大学(也是OHSU),波特兰,或。
参与者。
入选标准是40 - 70岁,前名RRMS(2005麦当劳标准),和当前spm残疾女士所定义的发展缺乏临床复发前5年期间由主要研究者(PI)基于历史和图表回顾。12过程被定义为足以改变一个功能系统规模扩大残疾状态(eds)或影响有意义的功能改变(例如,停止工作由于认知能力下降)。13参与者被允许启动、停止或继续glatiramer醋酸或β-interferon研究。排除标准使用natalizumab,免疫抑制剂,化疗,1年内或将IV皮质类固醇治疗的入学率,皮质类固醇治疗复发后60天内登记,30天内登记,MRI约束,自我报告的眼部疾病,可能会混淆光学相干断层扫描(OCT)解释,怀孕或哺乳,重大活动并发疾病,控制或胰岛素依赖型糖尿病,和缺乏英语流利。因为缓慢的招聘前8个月,6.0的eds限制是消除。
标准协议的审批、登记和病人同意。
这项研究是VAPORHCS和也是OHSU的机构审查委员会批准。从所有的参与者获得书面同意。这项研究是注册ClinicalTrials.gov(NCT01188811),在2010年进行的配偶的指导方针。14
研究人员的角色。
π进行筛选访问和初始eds为随机检查,评估不良事件(AEs),担任研究监控。被神经学家和神经学高级专业人员担任eds审查员。首页盲法研究协调员收集移动数据、问卷调查和维护数据库。
试验药物。
获得了一个试验性新药迹象π(没有。110132)。纯压(萨德伯里,MA)提供了明胶胶囊含有600毫克外消旋或安慰剂。安慰剂胶囊包含Avicel (microcellulose晶体)和4.3毫克的槲皮素(一种生物类黄酮)安慰剂呈现黄色,类似于洛杉矶。研究药物延长期满一次纯封装样品重新测试后胶囊的研究确定持续稳定。
学习时间。
屏幕和基线访问≤30天。后续访问在3个月、6、12、18、24日发生±2周。被定义为一个月4周调度的目的。MRI和10月发生在基线、12个月和24。临床结果措施收集在基线和6个月一次。在每个访问实验室安全措施执行。研究完成后电话发生之间的互访和捕获AEs。
结果。
主要结果是每年不同的脑容量变化百分比(PCBV)在核磁共振结构图像评价、使用正常化,萎缩(锡耶纳)。二次结果包括大脑萎缩率的分段,脊髓,视网膜子结构,残疾的变化,生活质量和安全。
MRI收购协议。
磁共振成像采集和分析细节在附录e 1所示首页Neurology.org/nn。以下序列使用飞利浦收购阿奇沃3.0 t与类星体双梯度系统x系列:(1)三维高分辨率magnetization-prepared收购快速梯度回波(3 d MP-RAGE)与1毫米3体素的高分辨率结构(t1)信息。上颈椎脊髓是故意在整个系列中定位;(2)3 d fluid-attenuated反转恢复(3 d天赋)系列1毫米3体素;(3)传统的3毫米(0.3差距)轴向二维质子密度/ t2加权序列与平面分辨率1毫米2;和(4)3毫米脊髓矢状2 d质子密度/ t2加权序列。没有使用血管内的对比。
核磁共振成像分析。
综述了核磁共振成像的neuroradiologist意想不到的结果。一个训练有素的核磁共振分析病变进行计数,容量说明,皮质厚度分析。π脊髓横断面厚度和病变入住率进行分析。都是由研究neuroradiologist。脑T2-hyperintense损伤卷和地图获得使用病变TOpology-preserving解剖分割(Lesion-TOADS)。15目前工具被用来创建lesion-filled MP-RAGE图像。SIENAX被用来确定横断面整个大脑,白、灰质卷。16全脑萎缩决心使用目前包锡耶纳。16使用第一个深皮层下灰质体积测量。16大脑皮层厚度、体积分割,并分析这些进行FreeSurfer (surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)及其纵向处理流。17脊髓横断面积被记录在C1。内部估计的相对百分比脊髓从枕骨大孔下缘的C7病变女士被设计用于描述性的目的。核磁共振成像是分级质量(好,公平,贫穷,和不可用)。贫穷和无法使用扫描被排除在分析之外。
10月。
参与者进行了谱域10月(卷HD-OCT;卡尔蔡司Meditec制造有限公司、都柏林、CA)在每只眼睛药理学扩张(1%盐酸proparacaine tropicamide和0.5%)。视神经盘旁和黄斑扫描得到与视神经盘立方体200×200和黄斑立方体512×128协议,分别。综述了10月由一位有经验的neuro-ophthalmologist。排除扫描混淆结果,工件、失调,或信号强度低于7。
临床措施。
残疾的eds被捕。使用相同的eds考官对于一个给定的参与者在研究尽可能。流动性措施动态参与者定时25英尺(T25FW)走,多发性硬化症走规模(MSWS-12)问卷,信心和Activities-specific平衡(ABC)问卷。18,- - - - - -,20.符号位模式测试(SDMT)认知测试。21兰德36-Item简式健康调查评估生活质量。22
安全监测。
AEs不良事件分类使用常见术语标准4.0版(CTCAE v4.0)。不定期发生的复发、AEs和早期研究终止访问。安全监测实验室检测(全血细胞计数和肾脏和肝板)在每一次访问检查。Columbia-Suicide严重程度量表(C-SSRS)在每次访问管理。三人数据安全监测委员会每年见面。
样本大小、随机化和致盲。
这项研究的主要结果的比较,奥特曼PCBV,估计等。231.51使用SD锡耶纳萎缩,2年每年长度与核磁共振成像研究,60%的效果。样本大小23 /手臂需要获得80%的力量和意义p< 0.05。预计招生增加到允许辍学。参与者被分配到洛杉矶或安慰剂1:1的方式选取研究药剂师置换块随机化后基于eds≤4.5或4.5 >。13其他研究人员对治疗分配也不清楚。核磁共振成像是用额外的标记中随机生成的数字分析,进一步减少偏见的风险。统计分析是由主要的统计学家蒙蔽,第二,安全措施的结果。
统计方法。
意向处理(ITT)分析线性混合模型用于评估年度PCBV上拉的效果。混合模型被用来调整within-participant序列相关,考虑到纵向的重复测量设计,并包括所有的参与者。模型修正为参与者年龄,性别,和持续时间与标准模型诊断识别女士过度影响力的杠杆点。多个比较占使用中的Holm-Sidak校正研究结果域。异常数据点被确定通过标准诊断技术使用数据点的组合利用,个人残差,库克的距离来确定过度影响力的观察和排除他们从基线和2年变化分析。参与者的数据以减少剂量的LA (n = 2)没有不同的处理结果分析他们的有限群评估棘手。混合模式结果报告为代表的利率变化的方差系数估计的标准误差(看到)。事后分析,主要结果测量指标是进行添加基线全脑体积和基线T2-lesion体积不到模型中。所有分析使用R 3.3.1 lme4包额外的效用。24,25
结果
54答应了和随机的,51个参与者(LA 27日和24安慰剂)至少1剂研究药物和被包含在ITT分析(图1)。46个参与者完成了研究(LA 22日和24安慰剂)。5 LA队列的辍学的原因在MRI幽闭恐怖症,长期的恶心和呕吐,决定停止洛杉矶,和重要的并发疾病(前列腺癌、蛋白尿和肾功能恶化)。因为辍学的幽闭恐怖症没有完成基线MRI,洛杉矶队列ITT PCBV样本量是26日图1)。
基线人口统计学提出了表1。洛杉矶和控制军团整体匹配了年龄、性别、持续时间、女士教育和残疾。有治疗武器(所有之间没有显著差异p> 0.05)。表2介绍了基线值的主要研究结果措施研究武器。洛杉矶队列的基线整个大脑(要远远大于p= 0.004)和深部灰质总量(p= 0.042)。控制了大基线规范化T2-lesion卷。
符合研究药物药丸数的87%。两个参与者减半剂量的LA /协议在大多数的研究中,分别对胃炎和碱性磷酸酶水平升高。
脑萎缩和二次成像结果。
2年后,参与者在LA年度PCBV显著减少(−0.21%(见0.14))比控制(−0.65%(见0.10),p= 0.002),洛杉矶治疗观察的有益效果是改善整个大脑萎缩率0.44%±0.29%(95%可信区间[CI] 0.157 - -0.727)。这种变化对应于一个在洛杉矶脑萎缩的速度减少68%和安慰剂(图2一个,表3)。在事后分析中,基线全脑体积与其他协变量控制无关(年龄、性别、和疾病持续时间),它也没有影响PCBV研究群体之间的差异。同样,T2-lesion体积变化在研究期间没有与任何的修正,包括基线T2-lesion体积。个人2年变化PCBV LA(−0.45%(见0.71))和控制(−1.31%(见1.10),p在研究死亡者所示(= 0.001)图2 b)。大脑分割和10月没有显示显著差异的年化利率变化的研究部门之间;T2-lesion体积的增加在LA组几乎但不是显著不同控件(414.6(见201.2)和33.1(见134.7),p= 0.058,表3)。
年脑容量变化百分比(PCBV) 51 LA和安慰剂组使用意向处理分析之间的参与者与次要进步(A)女士。两年PCBV从研究死亡者显示演示了在洛杉矶的PCBV显著减少组(n = 22日−0.45%(见0.71))比控制(n = 24日−1.31%(见1.10),p= 0.001,B)。=硫辛酸;看到=系数估计的标准误差。
临床结果。
在临床结果,洛杉矶队列显示改善T25FW几乎但不是显著不同控件(−0.535(见0.358)和0.137(见0.247),95% CI−1.37至0.03,p= 0.060)。
AEs。
AEs表e 1中给出。洛杉矶和控制之间的数量的AEs相似(80年和68年分别p6 = 0.87),严重的AEs(节约)。更多的肠胃不适(14 (SD 17%)和2 (SD) 3%,p= 0.007)和更少的瀑布(12 (SD 15%)和26 (SD) 38%,p= 0.03)发生在洛杉矶队列。一拉参与者发达nonbothersome水泡皮疹,类似于一个之前报道,研究解决在6周内完成。11一个复发发生在每一个研究对象,既不影响后续eds考试。没有新的C-SSRS自杀倾向,和在新实验室异常组之间没有差异;然而,只有服用LA所需剂量减少每协议(n = 2)。SAE认为直接关系到洛杉矶是呕吐和脱水需要住院治疗,一旦停止拉解决。引人注目的AEs导致辍学是LA患者基线肌酐升高发展到肾功能衰竭和另一个由于肾小球肾炎蛋白尿。咨询肾脏不认为2 AEs相关。在附录依照进一步讨论AEs。
讨论
这两年,随机、双盲、安慰剂对照试验证明显著减少的主要测量结果折合成年率的整个大脑萎缩锡耶纳spm的人每日服用1200毫克口服。年度PCBV减少不会受到年龄的协变量计划,性,和疾病持续时间,也没有基线的事后补充大脑和T2-lesion卷。有建议改善T25FW时间,有更少的洛杉矶队列。总体是安全,耐受性良好,依从性高,没有意想不到的有害的AEs和节约归因于拉。
减少大脑萎缩率优于ocrelizumab的大型三期试验(n = 731),报告整个大脑萎缩率减少17.5%超过120周。26与目前的研究相比,ocrelizumab试验只包括主要进步女士更多的男性患者(51% vs 39%)年轻(45 vs 59年),有短的疾病持续时间(6.5 vs 30年),和更少的残疾(eds 4.7 vs 5.4)。ocrelizumab试验有限的包容与炎症CSF,特点不评估在这个研究。其他疾病修饰治疗试验在进步,人口并未表现出强劲的脑萎缩速率变化或没有使用这一结果的措施。27,- - - - - -,29日
PCBV减少被锡耶纳整个大脑的评估,一个健壮的须就产权证纵向萎缩。30.大脑分割并没有透露具体的大脑隔间负责微分萎缩率。一种解释是,样本大小的计算是基于锡耶纳,而不是分割方法,技术产生不同的结果,需要更大的样本。30.分段卷可能更容易比整个大脑生理因素,包括水化状态和定位测量。31日或者,PCBV减少可能来自共同所有脑组织产生影响。研究复制在一个更大的样本将澄清LA萎缩的性质的影响。
建议T2-lesion体积增加更大的洛杉矶队列是不确定的意义。增加可能是真实的,因此代表了潜在的有害影响,可能代表生理变化除了由于女士,可能由于后处理质量问题,或可能没有不同于安慰剂。15进一步评估是十分必要的。
总的来说,洛杉矶是安全和耐受性良好。实验室异常仅限于无症状的海拔在碱性磷酸酶改进了停止。虽然没有意想不到的AEs或节约显然归因于洛杉矶,肾功能衰竭和肾小球肾炎案例引起了关注。先前的研究与肾功能尚未报道。9,- - - - - -,11即便如此,近未来LA肾功能监测是审慎的研究和建议谨慎在推荐剂量的LA进一步评估。
一个潜在的“研究的作者都不知道在规划研究槲皮素的存在(8.6毫克每天)安慰剂。像其他生物黄酮素,槲皮素是生物活性。尽管存在矛盾的报告,凡发现等人发现10毫克每日口服槲皮素能提高小鼠的炎症和加剧了主动和被动实验性自身免疫性脑脊髓炎。这就提出了一个可能性,在目前的研究中,槲皮素可能恶化控制和夸张的效果。32货车发现研究计算类似人类的剂量是2 g,数量级大于安慰剂胶囊。33因此,虽然可能影响本研究结果,未来的研究应该避免槲皮素排除这种可能性。
其他研究的局限性主要涉及这个试点研究的小样本大小产生的损失功率检测临床和二次成像结果讨论。鉴于这一点,非常健壮的减少脑萎缩速率可能会被怀疑,虽然类似的萎缩率控制其他未经处理的spm军团让人们相信的发现。23,34基线大脑体积或T2-lesion体积之间存在的差异研究群体;然而,事后分析没有发现这些差异对研究结果的影响。更大的样本量在未来的研究应该对基线失衡。最后,作为对比剂是不习惯,基线和持续的炎症活动的差异MRI是未知的。
这两年试点试验1200毫克每日LA证明显著减少患者PCBV spm在控制。小样本大小杜绝检测的临床益处,虽然有建议改善步行时间和下降明显减少。虽然拉是总体安全,耐受性良好,未来的研究需要建立临床益处和探索拉女士在进步的作用机制。
作者的贡献
丽贝卡·西班牙:研究概念和设计,研究监督、分析和解释数据,起草的手稿,获得资金。凯瑟琳的权力:数据采集、核磁共振分析,起草手稿。查尔斯·默奇森:统计分析和起草的手稿。伊丽莎白Heriza:数据采集和手稿审查。金伯利翼:回顾10月,数据分析和解释数据和手稿审查。Vijayshree Yadav,米歇尔·卡梅隆和爱德华·金:数据采集。费伊霍:学习概念和手稿审查。杰克西蒙:研究概念和设计,分析和解释数据,起草手稿。丹尼斯Bourdette:研究概念和设计,研究监督、分析和解释数据和评论的手稿。
研究资金
支持的退伍军人事务部(B7493-W, r .西班牙)、国家卫生研究院(UL1TR000128)。
信息披露
r .西班牙收到退伍军人事务部研究支持,俄勒冈州的临床和转化研究研究所VA波特兰卫生保健系统,俄勒冈健康与科学大学,国家社会,女士希尔顿基金会,俄勒冈州的医疗研究基金会和种族来消除k女士权力,c . Murchison大肠Heriza, k .翼报告没有披露。诉Yadav咨询为拜耳、生原体和Teva女士;在演讲者的诺华和生原体局;接到生原体研究支持,退伍军人事务部,麦克杜格尔基金会,国家社会,女士种族消除女士基金会和国家卫生研究院。m·卡梅隆接受旅行多发性硬化症的财团资助中心和VA波特兰研究;的编辑委员会成员吗手治疗杂志;段编辑器神经系统科学自然评论;接收从爱思唯尔出版版税;“重新行走”公司和金刚石公司咨询;收到退伍军人事务部的统计,研究支持康复研究和开发服务,国家社会,女士和瘫痪的美国老兵的基础。e . Kim上Genzyme的科学顾问委员会和梯瓦和女士收到了来自全国研究支持的社会。f·霍女士就职于科学顾问委员会社会和国家卫生研究院NCMRR;收到旅游融资和/或议长谢礼讲座和教育活动不是由行业;担任副主编步态和姿势,小脑,神经科学百科全书;在编辑委员会生物力学杂志,神经学前沿首页,Neuro-otology前沿;持有专利装置调节平衡和运动协调,检测移动系统客观地衡量平衡和步态;接收从麦格劳-希尔出版版税;收到MRF NCI的研究支持,NIH SBIR,磁流变液、磁流变液的导师,STTR, NIA, NCI, NIH / CCHD NCMRR MJFF, nms,国家神经疾病和中风研究所nms导师,和美国陆军MRAA;并持有股票APDM Inc . j .西蒙在科学顾问委员会任职生原体;接收来自剑桥大学出版社出版版税;生原体和咨询,Guthy-Jackson慈善基金会。d . Bourdette收到国家多发性硬化症协会旅游资金,财团的中心,女士和瘫痪的美国退伍军人;在编辑委员会首页;持有专利用于治疗多发性硬化症的环肽衍生物环孢菌素和thyromimetic药物刺激remyelination多发性硬化症;麦哲伦健康咨询,最好的医生,Inc .);并从国家社会女士收到了研究支持。去首页Neurology.org/nn为充分披露形式。
承认
纯粹的封装、萨德伯里,妈,提供了硫辛酸和安慰剂。作者感谢研究参与者,伊丽莎白Heriza博士研究管理和数据安全监测委员会的成员年度审核的数据。
脚注
年底资金信息披露提供这篇文章。去首页Neurology.org/nn为充分披露形式。这篇文章加工费由作者。
- 收到了2017年3月7日。
- 接受的最终形式2017年5月15日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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