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背景:白天过度嗜睡(EDS)一般复杂帕金森病(PD)。EDS的病因学,可能是多因素的,但可能是加剧了多巴胺能药物。莫达非尼是一个wake-promoting代理批准用于嗜睡症,但它经常被用于治疗各种令人昏昏欲睡的条件。
方法:双盲,安慰剂控制的并行设计试验进行评估的有效性莫达非尼(200 - 400 mg /天)治疗PD的EDS。主要疗效测量是埃普沃思嗜睡(ES)量表得分。次要疗效点包括统一帕金森病评定量表(UPDRS),疲劳程度,汉密尔顿抑郁量表和多个睡眠延迟测试(MSLT)。
结果:共有40个科目(29人,意味着(SD) 64.8(11.3)岁),随机莫达非尼或安慰剂,37个完成这项研究。莫达非尼未能显著提高ES分数与安慰剂比较(2.7v分别1.5点提高,p = 0.28)。MSLT未能改善莫达非尼相对于安慰剂(−0.16v分别−0.70,p = 0.14)。UPDRS,全球印象,疲劳程度,和汉密尔顿抑郁量表分数不变。不良事件是最小的。
结论:莫达非尼未能明显改善PD与安慰剂比较的EDS。这种药物并没有改变电动机在PD症状,耐受性良好。
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- ,埃普沃思嗜睡(分数)
- MSLT,多睡眠延时测试
- 帕金森病,帕金森病
- UPDRS,统一帕金森病评定量表
- 帕金森病
- 莫达非尼
- 日间极度嗜睡
- 多个睡眠延迟测试
来自Altmetric.com的统计
白天过度嗜睡(EDS)经常发生在帕金森病(PD)患者。连续303年我们的评估PD患者在贝勒医学院,我们发现,50.2%的人表示病理困倦与埃普沃思嗜睡(ES)分数大于10。1EDS的病因学,可能是多因素的,但在我们的系列EDS与更糟糕的PD, PD持续时间更长,雄性,多巴胺受体激动剂的使用。其他报告和系列已经证实的频繁发生在PD EDS和其他睡眠问题2 -9和脑脊液的食欲素水平的降低。10虽然在PD干扰夜间睡眠是很常见的,它通常不会与EDS。8日,11
莫达非尼是一个wake-promoting代理最初开发治疗嗜睡症。12 -14它也被证明可能提高觉醒多种神经疾病,包括帕金森病。15 -21这广泛的临床操作,包括疾病的原发性嗜睡(嗜睡症)和嗜睡,可怜的夜间睡眠(睡眠呼吸暂停),表明其效果并非特定于EDS的病因学。行动的机理并不为人明白因为药物大部分主要包括多巴胺神经递质受体的亲和力。莫达非尼主要结合在杏仁核和下丘脑前,22包括tuberomammillary核。23的基础上记录antisoporific莫达非尼的影响(莫达非尼;头,弗雷泽,PA),我们设计了一个双盲,安慰剂对照平行试验,确定莫达非尼是否有效地扭转PD患者白天嗜睡。
方法
贝勒医学院的机构审查委员会批准了这项协议。我们招募病人的诊断PD的贝勒医学院的帕金森病中心和运动障碍诊所。所有受试者满意PD的诊断标准,2435 - 80岁,白天嗜睡的报道的ES得分大于10。25严重的疾病,患者嗜睡症,睡眠呼吸暂停症,和怀孕被排除在外。受试者不允许处方兴奋剂药物。
我们收集人口数据,包括复合多巴胺剂量使用公式:=剂量左旋多巴/ 100 +控释左旋多巴/ 130 + pramipexole / 1 +培高利特/ 0.75 +罗匹尼罗/ 3.5。如果entacapone或tolcapone,我们左旋多巴的剂量增加了10%。其他PD药物并不包括在这个公式。
主要功效是ES分数的变化,当我们觉得这个最好经历了白天睡眠问题最PD患者。次级终点包括统一帕金森病评定量表(UPDRS),26疲劳程度的规模,27汉密尔顿抑郁量表,28全球印象,医学调查结果简式36 (SF-36)的生活质量量表。29日我们还系统地评估不良事件。受试者睡眠也经历了一个标准的多个延迟测试(MSLT)在早晨(早上9点午睡,11点,下午1点,3点)在基线和治疗后。30.睡眠发作得分在第一个时代熄灯后睡眠的任何可识别的阶段。受试者同时也完成了睡眠调查,包括他们的主观报告之前的晚上。那些电机波动也完成了“开/关”的一天日记前开始研究药物和前一天最后评估。UPDRS第三部分电机考试都是在“开”状态。如果受试者fluctuators,日常生活的UPDRS第二部分活动分数的平均值计算“上”和“关闭”分数。
后签署知情同意和基线评估包括MSLT,由电脑随机受试者随机代码接受莫达非尼治疗和安慰剂在1:1的比例。药物和安慰剂,在味道和外观匹配的药物,由头inc .)和分发给协调器由另一个协调员被屏蔽的主题和不以任何方式参与这项研究。受试者开始服用莫达非尼,一片100毫克,或匹配的安慰剂,清醒和午餐(200毫克/天)。一个星期后,剂量增加到两片药,一天两次(400毫克/天)。一周后,我们管理ES和对不良事件查询主题通过电话面试。如果一个主题经历了高剂量的不良事件,他们被允许减少前一个剂量的药物。评级医生报告不良事件和剂量是不可见的。受试者继续在200毫克/天或400毫克/天,直到第二次访问,4周后最初的访问。这包括一个第一个相同的评估,包括MSLT。
统计分析
的主要功效是一个意图治疗分析设计,包括数据从所有登记受试者基线和至少一个post-baseline功效测量,包括安全检查和ES通过电话。所有功效分析相比疗效变量基线值。我们分析了从基线计划访问和最后一次访问在上述疗效变量使用协方差分析(ANCOVA)模型的治疗和基线值模型。疲劳程度的比例尺度和全球使用χ印象反应进行分析2如果需要测试或确切概率法。分析了全球印象反应在最后访问使用Cochran-Mantel-Haenszel测试。每个连续的常态假设是检查有效性变量。如果假设是不满意(p值从Shapiro-Wilks测试⩽0.10),相当于非参数技术应用于变量。具体来说,进行非参数ANCOVA使用从基线的等级分数分数和基线值在模型中。所有统计比较正反有显著性水平α= 0.05。ANCOVA,我们使用类型III平方和的统计推断。
我们进行了动力分析,以确定所需的最小样本量检测四点ES分数两组之间的差异。基于均值(SD)的合格科目(ES > 10)从我们的PD患者调查303人口,1我们一共需要28每组(14)参与者达到0.81α= 0.05的幂(正反)。
结果
没有明显差异在任何学科之间的人口或基线变量分配给研究药物和安慰剂(表1)。三个受试者退出:两个男人,两人是服用安慰剂(一个由于急性疾病,随后死于急性骨髓性白血病和其他由于他配偶的严重疾病,阻止了他的回报),和一个女人,他是在莫达非尼(他停止由于当地医生停止指令“研究药物”,因为背部疼痛)。所有三个辍学之前任何post-drug评估。剩下的37名患者完成所有评估。
没有显著的变化主要终点,ES分数。莫达非尼主题显示改进的2.7点与安慰剂组相比提高了1.5分(p = 0.28)。MSLT结果没有显著的不同虽然少得分恶化莫达非尼(−0.16(3.59)分钟)与安慰剂(−0.70(3.28)分钟),p = 0.14(表2)。UPDRS,疲劳程度,汉密尔顿抑郁量表,SF-36,全球印象得分没有显著变化与安慰剂相比。在波动的主题,在开/关时间没有变化(表2)。
药物在病人耐受良好。只有一个病人服用莫达非尼当选回到低剂量,次要恶心和焦虑。其他不良事件被认为至少可能相关的药物包括口干(n = 1),头晕(n = 1),和背部疼痛(n = 1)。不良事件记录在受试者服用安慰剂包括低血压需要住院治疗和减少抗高血压药物(n = 1),肾钙质沉着(n = 1),和视力模糊(n = 1)。
讨论
这个双盲,安慰剂对照研究的PD患者未能显示显著减少白天嗜睡的,主要的端点。次要结果等措施MSLT、疲劳程度,汉密尔顿抑郁量表和全球印象分数还显示莫达非尼和安慰剂之间没有区别。PD电动机状态没有影响和不良事件是最小的。
这些结果与报告的另外两个对照试验,结果显著提高ES EDS患者与帕金森病有关。20.21试验都是交叉,小,持续时间更短,尽管阿德勒等的研究是重新分析并行设计使用第一臂由于大型遗留效应。无论是权力分析报告。病人人口特征(年龄、性别比例、PD)时间是类似于我们的研究中,虽然基线困倦在Hogl那么严重等的研究。20.剂量莫达非尼的研究实际上是低于我们的。实际的药物是提高ES 2.7与3.3和3.4相比,我们的研究。安慰剂反应也略大的在我们的研究中导致一个更小的在我们的整体治疗效果(1.2v2.6和4.7)。导致更大的安慰剂反应可能每日剂量的两倍。
PD主体参与我们的研究呈现出EDS由MSLT和ES。措施都是相同程度的嗜睡症患者。25日,31日,32与嗜睡症不同,然而,我们的只有四个主题展示任何早发性快速眼动期(EOREMP)。在这四个主题,9/32(28%)导致EOREM打盹的机会。这些发现同意其他一些报告,不显示EOREMP33岁的34但与他人对比显示中度EOREM,仍低于与嗜眠症。8日,11
其他几个潜在的方法论的问题与我们的研究应该解决的。首先,我们三级转诊中心和PD患者人群可能不同于在初级保健设置。其次,障碍测试前一晚MSLT是理想来更好的解释MSLT数据和评估睡眠呼吸暂停或其他特定的问题,可能会影响白天嗜睡。然而,在我们的PD人口,两组的主观报告关于他们前一晚的睡眠是相似的,我们没有理由假定这两个随机组织polysomnogram结果会有不同。清醒的维护测试35可能更敏感地捕捉药理干预清醒吗36;然而,我们觉得最好MSLT反映了临床场景出现在PD。此外,唯一的清醒试验研究,测量了维护在PD患者也未能显示显著改善莫达非尼对安慰剂。20.第三,采用最低截止的主要变量(ES)排除标准会导致人工趋均数回归。三个科目在安慰剂大于5分。我们学科莫达非尼只花了200毫克或安慰剂MSLT之前,他们花了他们的第二个剂量后完成。最后,尽管我们的权力分析,这仍然是一个相对较小的研究,可能患II型错误。它也是一个短期的研究。
结论
我们的结果不支持莫达非尼的疗效在跳水剂量(400毫克/天)PD的日间嗜睡。药物,然而非常良好的耐受性和有直接影响,个别病人并受益于它。由于过度嗜睡的病因学是多因子的,莫达非尼可能被认为是在个人的基础上。此外,混合产生的平衡研究结果证明额外的试验。
确认
我们愿意承认J埃内斯托吉梅内斯的帮助下,地中海,和凯文Dat Vuong, MA。
引用
脚注
这项研究是由一个无限制的教育拨款头制药、莫达非尼的创造者
利益冲突:W帕斯托了头几次约两年以前