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背景:神经病理学的研究报告不同量的淀粉样病理与路易体痴呆(下文)和帕金森病痴呆(PDD)。(11 c)加以正电子发射断层扫描(PET)是一种大脑淀粉样蛋白沉积的标志。本研究的目的是量化体内淀粉负荷在路易体痴呆PDD相比对照组和主题没有痴呆和帕金森病(PD)。
方法:13个下文,12 PDD, 10 PD主题和41岁匹配控制(55 - 82岁)被招募。每个主题进行临床评估,神经心理评估,T1和T2 MRI, c[11]加以宠物。淀粉样蛋白负荷估计从60 - 90的目标区域:小脑(11 c)加以吸收比率。对象映射是由分段单个核磁共振成像和卷积概率图谱。大脑皮层(11 c)加以吸收被地区感兴趣的分析评估。
结果:下文队列显示显著增加意味着大脑(11 c)加以吸收和单独11的13个主题与下文有淀粉样蛋白显著增加负载。相比之下,意思是[11 c]加以吸收PDD集团是正常不过的两个12 PDD患者单独显示提高淀粉样负载。大幅增加在c[11]加以吸收被发现的,这是增加在皮质协会地区,扣带皮层和纹状体。所有的科目与PD显示显著提高皮质(11 c)加以吸收。
结论:这项研究表明,淀粉样蛋白负荷显著提高与下文亦超过80%的受试者,在PDD虽然淀粉样病变是罕见的。这些体内宠物在下文的研究结果表明,淀粉样蛋白的存在可能导致痴呆的迅速发展在这种情况下,种抗体的策略可能是相关的。
来自Altmetric.com的统计
帕金森病(PD)是第二个最常见的神经退行性疾病,影响到大约1%的人口年龄在60年。与动作迟缓,刚度和其他地震但相当数量的PD患者也开发弗兰克轻度认知障碍或痴呆。报告的帕金森病痴呆的患病率从4%变化到93%,平均40%左右。12PD与高6倍患痴呆症的风险与年龄匹配的健康对照相比。
与帕金森病相关的痴呆的特点是短期记忆障碍,注意力、视觉空间的和执行决策等功能。与阿尔茨海默病(AD)、语言和实践相对保存虽然可以减少语言的流畅。除了认知障碍,PD患者可以体现个性和行为改变以及波动混乱和视觉幻觉症。的病理生理基础的认知障碍和痴呆PD可能是多因素疾病。1可能性包括皮质路易小体的存在,伴随的淀粉样斑块(Aβ)和老年痴呆症纠结病理学、变性的皮层下原子核包括内侧黑质多巴胺能、Meynert的胆碱能下橄榄核,去蓝斑和血清素激活的中间缝,连同其他脑干核,或结合所有这些过程。Aβ偶尔被报道的存在在特发性帕金森病3虽然这是更常见的PD患者的功能已经开发出后痴呆(PDD)。4- - - - - -6
路易体痴呆与下文)是第二个最常见的神经退行性痴呆及其临床诊断是基于修正后的“共识”标准。7下文的中心功能必不可少的诊断是dementia-defined进步的认知能力下降的足够的大小来干扰正常的社会或职业功能。突出或持久记忆障碍不一定发生在发展的早期阶段,但通常是显而易见的。赤字在注意力测试中,执行功能和视觉空间能力可能尤其突出。下文的核心特性做出诊断(1)波动的认知有显著变化的关注和警觉;(2)周期性的视觉幻觉通常形成和详细;和(3)帕金森症的自然特征。7两个三个核心功能足以使一个可能的路易体痴呆的诊断核心特性诊断可能的下文。出现上面的痴呆综合征应在12个月内发生之前或帕金森症。
共识的临床诊断标准PDD最近已经出版。8PDD的核心特征是PD的诊断大脑根据英国银行标准后跟一个痴呆综合征,1或更多年后与隐性发病,进展缓慢和障碍在多个领域,代表从发病前的水平下降,财政赤字严重到足以影响日常生活。
下文的病理诊断需要演示的皮质路易小体,及其分期的密度和分布决定了这些夹杂物虽然在现实中上演与痴呆的严重程度或持续时间只有较弱的相关期间的生活。910除了路易体病理,相当数量的患者下文所伴随的AD病理(淀粉样斑块和神经纤维缠结)在事后剖析1112和许多满足CERAD(财团建立注册表为阿尔茨海默氏症13)广告的标准。还报告说,大多数的受试者与下文展示重要的淀粉样蛋白沉积在纹状体。14
相比之下,皮质AβPDD患者更常见。315神经病理学研究巴拉德等与下文亦指出,66%的患者有显著的淀粉样病变与PDD患者有22%的。16看来时间越长PD痴呆发病之前那么严重皮质α-突触核蛋白病理学和CERAD斑块分数越低,在事后剖析。16在PDD,α-突触核蛋白而不是老年痴呆症病理最有可能确定痴呆的严重程度。6
直到最近,我们无法测量体内淀粉负荷在痴呆,但放射性示踪剂标记现在可用。广告的正电子发射断层扫描(PET)基于thioflavin放射性示踪剂c[11]加以[N-methyl -[11摄氏度]2 -(4′甲基氨基苯基)6-hydroxy苯并噻唑),结合Aβ存款发现斑块的皮层和更广泛地在纹状体。17广告现在已经被广泛研究患者(11 c)加以宠物和双重的增加在皮质吸收放射性示踪剂与健康对照组相比已报告。18- - - - - -27β-淀粉样蛋白的代谢途径已成为重要的治疗目标广告28- - - - - -30.和类似的治疗方法可以适用于PDD,下文如果能够证明体内的存在提高了淀粉样负载在这些条件。
在当前c[11]加以宠物研究中,我们的目的是评估体内区域PDD和路易体痴呆患者脑淀粉样负载比较这个和非痴呆PD和年龄匹配的健康对照组。我们提出,淀粉样蛋白在PD病理是罕见没有痴呆,PDD偶尔的特点和现在大多数下文案例。
方法
受试者招募从哈默史密斯医院、国王学院医院和刘易舍姆医院信托、伦敦、英国;澳大利亚墨尔本大学奥斯汀健康;,芬兰图尔库大学医院的。13个主题与下文从图尔库(10来自墨尔本,3),12个受试者PDD从图尔库从伦敦和六(6),10个科目与PD无痴呆(七个从伦敦,三个从土)和41年龄匹配的健康对照组(17从伦敦,12从墨尔本和12图尔库)[11 c]加以宠物。患者10下文从墨尔本扫描在之前研究β-淀粉样蛋白加载在衰老和痴呆。31日六个额外的健康对照组谁被发现增加了c[11]加以吸收并不包括在我们的研究的目的是审查的模式提出了c[11]加以分布在下文,PDD和PD。下文的诊断是基于下文标准修订的共识7虽然诊断为PDD PDD是基于诊断算法,32在患者PD的诊断老年痴呆症发病的前至少1年。所有受试者详细的神经系统评估,包括历史的近亲,检查和血常规分析。他们也有详细neuropsychometry细微精神状态检查包括(MMSE),33和具体测试即时和延迟口头和视觉记忆,注意力、执行功能、语言流畅、命名和visuoconstruction。
其他患者的入选标准:55 - 82岁(1),(2)临床诊断的下文,PDD或帕金森病痴呆之前参加这项研究,(3)足够的视觉和听觉敏锐完成心理测试,(4)一个可靠的照顾者可以提供病人的临床症状和信息提供知情同意(5)能力。排除标准的存在:(1)广泛的白质微血管疾病在MRI在放射科医师顾问的意见,在以上几陷窝与正常老化有关,(2)基于DSM-1V抑郁症标准,(3)药物或酒精滥用的当前或最近的历史/依赖,(4)任何重大疾病或不稳定的医疗条件,可能会影响神经心理学测试,怀孕(5),(6)参与MRI是禁忌,(7)的历史精神分裂症、分裂情感性障碍,双相情感障碍或任何的历史等,(8)癌症在过去5年的历史除了局部皮肤和前列腺癌。老年痴呆症是由详细的临床检查和排除在对照组neuropsychometric测试。允许执行这项研究是获得相关的伦理委员会和监管机构。
核磁共振成像
所有受试者T1加权MRI体积共同注册的解剖结构和T2加权MRI排除口口相传的存在显著的脑白质病。
c [11] PIB-PET
(11 c)加以制造了:(1)哈默史密斯Imanet,通用电气医疗集团,在回旋,哈默史密斯医院;(2)宠物中心,奥斯汀健康、墨尔本和(3)图尔库宠物中心,芬兰。主题和控制扫描使用西门子ECAT具体人力资源+扫描仪(英国伦敦),34菲利普斯快板全身PET扫描仪(澳大利亚墨尔本)35和通用电气推进扫描仪(芬兰图尔库)。传输进行了扫描测量组织511 keV辐射的衰减。动态发射扫描获得的三维模式。所有受试者的静脉注射丸(11 c)加以。意味着注入剂量是370(25±)兆贝可和意味着特定活动的20235(6240±)兆贝可/μmol。宠物发射扫描获得超过90分钟。所有数据处理和图像重建软件包括散射校正使用标准执行。
(11 c) PIB-PET数据的分析
创建对象映射
这是所有扫描数据进行集中由一个中心(哈默史密斯Imanet)。我们用统计参数映射软件(SPM99;Wellcome成像神经科学、伦敦大学学院、伦敦、英国;http:www.fil.ion.ucl.ac.uk spm)执行以下图像预处理步骤。核磁共振成像是划分为灰质、白质和脑脊液,和灰质图像阈值在50%概率。这些灰质图像空间转换成MNI空间。我们卷积binarised灰质与最新版本的地图概率脑图谱36创建个性化对象映射。
目标区域小脑比率(比例)
目标区域小脑(11 c)加以吸收比率图像是由分裂60 - 90分钟示踪剂摄取图像的积分的积分60 - 90分钟吸收小脑灰质的价值。最初,60 - 90分钟吸收图像是由集成来自60 - 90分钟的活动收集Matlab 6。这张照片是coregistered使用SPM 99个人的磁共振成像。当时这coregistered图像空间转换成MNI空间。小脑示踪剂摄取然后计算采样60 - 90分钟的图像使用小脑灰质对象映射分析AVW 6.1。60 - 90分钟的图像然后除以小脑吸收值创建一个60 - 90分钟比率(比率)图像分析AVW 6.1中使用图像计算器。目标小脑比率在以后时间提供一个独立测量血流量(11 c)加以保留,很容易计算,和基于最小的假设,不需要动脉抽样。这种方法已经被验证。3738然后我们取样(11 c)加以吸收比率图像使用分析AVW 6.1在以下区域:额叶、颞叶和顶叶皮层,前、后扣带回皮层和丘脑。
统计参数映射(SPM)
集群的显著差异意味着60 - 90分钟(11 c)加以地区:小脑吸收比率13例与对照组相比下文患者局部使用SPM99体素水平。方差的网站介绍了扫描估计使用网站作为线性因子。空间正常化比使用立体像素阈值图像被审问的p < 0.001程度阈值100压检测重大变化没有正常化全球c [11] PIB-uptake ANCOVA或比例缩放。
统计分析
统计审讯ROI数据使用SPSS执行Windows V.14 (SPSS,芝加哥,伊利诺斯州,美国)。当比较个人数据与控制的意思是,每个主题比较控制相同的网站。值控制之外的意思是+ 2 SDs作为具有统计学意义。我们计算百分比增加个别科目使用以下公式:
((Rp−Rmc)×100) / Rmc
在Rp表示比单个主题和Rmc表示的意思是控制在相应的网站。因为我们三个站点的数据相结合,控制数据从个人网站比较他们是否具有可比性。
结果
表1显示对象的人口学特征和表2概述了意味着c[11]在下文加以吸收,PDD, PD控制组。
单独11的13个下文亦有显著增加患者(> 2 SD)淀粉样加载在一个或多个皮质区域与相应的控制意味着相关的中心。九与下文的13个学科水平(11 c)加以广告范围内(一个c[11]加以吸收比> 1.5)前或后扣带回和/或皮质区域。两个的13个主题与下文(11 c)加以吸收与对照组相似。这两个科目,不服用任何药物来改善他们的认知和履行下文标准达成共识。其中一个科目与下文没有提高c[11]加以吸收被诊断为7年,有一个细微的26和临床痴呆评定分数,而另一主题被诊断出患有下文8年,有MMSE 20和临床痴呆评定分数为2。
当有增加(11 c)在下文加以吸收,最大的意思是增加的前部或后部扣带额,顶叶、颞叶和枕叶皮层。两个患者下文,然而,顶叶和枕而不是额淀粉样蛋白增加。图1显示了吸收比率与下文科目,PDD和PD。从三个站点的数据结合,我们报道了百分比增加单个对象相对于该站点的控制手段。图2显示个人比例增加而相应的控制意味着有关宠物中心。
十12 PDD患者的正常(11 c)加以吸收,而两个PDD患者表现出相似的模式增加淀粉负荷与下文的大多数病人。在这两个科目PDD,纹状体吸收(11 c)加以也增加。两个科目PDD有高(11 c)加以吸收没有临床差异与PDD其他科目。没有10非痴呆PD患者呈现出显著增加(11 c)加以吸收与对照组相比,但其中两个边际增加纹状体吸收与控制。图3显示一个主题与下文重要的淀粉样蛋白负荷和一个主题PDD没有重要的淀粉样蛋白负荷。表3和图4显示的意思是[11 c]加以吸收控制的三个网站。
有边际差异之间的吸收比对照组但所有控件都包含在这个研究小组有一个吸收比率小于1.4的皮层区域。
SPM局部显著的额叶、颞叶和顶叶皮质淀粉样蛋白在下文与控制相比,所示图5(p < 0.001与100像素点的阈值范围)。增加的模式是类似于广告的报道。24- - - - - -2631日
![[11C]PIB uptake RATIO in the cingulate cortices (anterior (A) and posterior (P)), thalamus, striatum, and frontal, temporal, parietal and occipital cortex in individual subjects with DLB, PDD and PD from Melbourne (symbols with square border), Turku (symbols with circular border) and London (symbols with no border). Control subjects are from all three sites. Individually, 11 of 13 subjects with DLB showed significant [11C]PIB uptake RATIO, while two subjects with PDD showed a significant uptake RATIO. None of the patients with PD showed significant [11C]PIB uptake. DLB, dementia with Lewy bodies; PD, Parkinson’s disease; PDD, Parkinson’s disease dementia.](https://jnnp.bmj.com/content/jnnp/79/12/1331/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
![Percentage increase in [11C]PIB uptake RATIO (compared with corresponding controls from different sites) in the cingulate cortices (anterior (A) and posterior (P)), striatum, thalamus, and frontal, temporal, parietal and occipital regions in individual subjects with DLB, PDD and PD from Melbourne (symbols with square border), Turku (symbols with circular border) and London (symbols with no border). Control subjects are from all three sites. DLB, dementia with Lewy bodies; PD, Parkinson’s disease; PDD, Parkinson’s disease dementia.](https://jnnp.bmj.com/content/jnnp/79/12/1331/F2.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
![[11C]PIB uptake RATIO in the cortical region in control subjects. All of the subjects showed a [11C]PIB uptake RATIO of less than 1.4, while there was a marginal difference between these control subjects.](https://jnnp.bmj.com/content/jnnp/79/12/1331/F4.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
![Statistical parametric mapping showed a significantly increased [11C]PIB-uptake in dementia with Lewy bodies (DLB) compared with control subjects in the frontal, temporal and parietal cortical regions.](https://jnnp.bmj.com/content/jnnp/79/12/1331/F5.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
讨论
在这体内c [11] PIB-PET研究我们发现,超过80%的患者临床上可能下文亦显示显著提高淀粉负荷至少在一个皮层区域,虽然这是真的只有15%的PD患者开发后痴呆(PDD)。我们的非痴呆患者PD显示没有明显的淀粉样蛋白负载。时提高了淀粉样蛋白的分布模式出现在PDD是类似于下文,针对协会与额叶和扣带回皮质强调和之前报道的模式是一致的(11 c) PIB-uptake广告。182531日3940增加(11 c)加以吸收在下文亦曾被我们的一个中心报道,31日然而,通过结合数据从三个不同的中心和用人中心分析我们能够展示的差异在帕金森条件下淀粉样蛋白的分布模式。淀粉样蛋白的结合和路易体病理是否加剧了记忆和认知问题,下文还不清楚,但可能这加快了痴呆的过程而独自路易体病理导致PDD慢的令人抓狂的过程。16在下文和PDD,胆碱能和单胺能的预测也将导致出现认知困难。示范的淀粉样病变体内大多数临床诊断下文案例提供了一个理由针对这组和患者与新兴种抗体的广告代理。
我们的大多数PDD患有帕金森症的病例数年(平均10.6(4.8)年)之前他们开发了痴呆,而下文患有老年痴呆症患者从一开始他们的疾病或1年内变得精神错乱的帕金森症的发展。事后研究表明,PDD,下文有共同的病理特征。9已经有疑问的观点从PDD下文是一个独特的临床病理的实体。64142然而,展示重要的淀粉样蛋白病理学在大多数情况下下文亦可以解释这些患者的快速临床恶化而PDD患者。我们已经注意到,当淀粉样蛋白存在,分布的模式类似于广告。两个PDD患者显著增加淀粉样蛋白的含量没有从其他PDD患者临床上无差异(11 c)加以吸收。
最近神经病理学研究表明,在下文的大脑α-synuclein和Aβ斑块是频繁而PDD的不到20%的病例显示Aβ斑块病理。1443有趣的是,这些学科和PDD下文亦显示显著的皮质淀粉负荷也表现出显著增加纹状体。
轻微增加纹状体(11 c)加以吸收没有皮质与PD受试者的淀粉样蛋白无痴呆是一个有趣的观察。最近有报道称高(11 c)加以保留可以看到一些无症状的纹状体与皮质presenilin-1 (PS1)突变携带者。44这将表明,纹状体可能是第一个网站在AD和PD淀粉样蛋白沉积。纵向和神经病理学研究将需要检查这个更充分。体外研究表明,c[11]加以结合α-synuclein纤维,但比,证明Aβ亲和力较低42原纤维。在一项研究中,据报道,c[11]加以未能结合下文Aβ斑块免费的匀浆。这表明增加[11 c]加以保留观察到在大多数主题与下文主要归因于Aβ斑块。45
最近,它已经表明,c[11]加以结合贪婪地纤维和淀粉样斑块扩散。46分散的淀粉样蛋白沉积在纹状体的广告和下文,但也在下文看到周围的血管47淀粉样血管病。48有鉴于此,提出了c[11]加以吸收可以清楚地是几种不同类型的痴呆的特性和需要更多的研究来了解c[11]的有效性加以诊断代理。
我们没有找到一个相关性淀粉样蛋白在下文负载和MMSE评分。然而,患者有一定的局限性,评级并不反映执行功能。虽然最初报道在乌普萨拉系列的淀粉样蛋白在广告表现与认知有关,这种关系不再是发现出现在2年随访。40在我们的广告研究中,皮质之间没有相关性淀粉样加载和MMSE被认为如果c[11]加以负例排除在分析之外。2431日这些发现表明,在下文和广告,认知功能障碍不直接相关的淀粉样斑块负荷。然而,它已被证明有一个皮质之间的相关性(11 c)加以吸收和认知障碍的第一个信号之间的时间间隔被照顾者和开发诊断临床特征的下文。31日
最近神经病理学研究表明,之间存在着负相关的持续时间之前震颤麻痹痴呆和淀粉样斑块的密度,而有正相关皮层胆碱能的皮质α-synuclein病理学的严重程度和严重程度的赤字。16在我们的宠物研究中所涉及的三个不同的中心使用不同电池的行为测试,所以我们没有能与淀粉样蛋白相关行政和视觉空间的功能测试负载。
在目前的研究中,我们从三个宠物中心结合数据。(11 c)加以吸收在PDD路易体痴呆最近已经被报道。31日49通过结合加以宠物数据从三个中心,我们有机会检查(11 c)加以吸收PDD和PD与下文相比。使用一个目标区域:小脑(11 c)加以吸收比率方法提供了一个内部参考中心之间的差异降到最低,也是中央分析。在这项研究中,我们报告个人上升(11 c)加以吸收与对照组的平均值从相应的网站。单独,对照组包括三个中心都有一个皮质吸收比率小于1.4虽然有边际的差异意味着皮质吸收不同站点之间的比率。比方法的批评之一是,它可以低估(11 c)加以吸收如果有特定的示踪绑定在小脑参考。PDD子群,我们有动脉示踪输入函数并没有找到任何证据证明重要的小脑(11 c)加以保留。(本文中没有讨论结果)。因此发现不变(11 c)加以吸收比率在大多数PDD病例可能是代表而不是人为造成小脑的淀粉样蛋白的存在。
总之,我们体内c[11]加以宠物的研究结果表明,PDD,下文亦可能相对较低分化的淀粉样斑块负荷在前。本研究显示患者的比例有显著差异在PDD淀粉样蛋白和路易体痴呆也表明,在未来,c[11]加以宠物将允许我们专门针对适当的主题与下文PDD小说种抗体的策略。
确认
作者感谢宠物中心工作人员的技术援助和哈默史密斯Imanet,通用电气医疗集团提供的放射性示踪剂和扫描设备。作者还要感谢希望化,Stella Ahier Andreana安德鲁威廉姆斯和工帮忙扫描,Safiye奥斯曼对血液分析和托克海姆费德里科•博士建议统计分析。
引用
脚注
资助:本研究为EVO赠款资助图尔库大学医院,和由芬兰科学院的健康研究委员会(项目# 205954)和Sigrid Juselius基础。
利益冲突:本研究在经济上医学研究委员会的支持下,英国,图尔库大学医院,研究委员会健康学院的芬兰和Sigrid Juselius基金会。体育是一个医学研究委员会临床研究员。乔是科学顾问咨询图尔库Imanet和DJB Imanet的首席医疗官,通用电气医疗集团。
伦理批准:允许执行这项研究是获得相关的伦理委员会和监管机构。