疾病的神经生物学gydF4y2Ba

雌激素阻止神经保护在鼠标1-Methyl-4-Phenyl-1咖啡因,2,3,6-Tetrahydropyridine帕金森病模型gydF4y2Ba

亏徐gydF4y2Ba,gydF4y2BaYuehang徐gydF4y2Ba,gydF4y2Ba黛博拉Brown-JermyngydF4y2Ba,gydF4y2Ba江帆陈gydF4y2Ba,gydF4y2BaAlberto Ascherio博士gydF4y2Ba,gydF4y2Ba院长大肠DluzengydF4y2Ba和gydF4y2Ba迈克尔·a·史瓦西gydF4y2Ba
神经科学杂志》上gydF4y2Ba 2006年1月11日,gydF4y2Ba 26gydF4y2Ba (2)gydF4y2Ba 535 - 541;gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1523/jneurosci.3008 - 05.2006gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

流行病学研究咖啡因摄入量密切相关的风险降低男性患帕金森病(PD)。有趣的是,在女性,这种逆协会出现了只有在那些没有绝经后雌激素,建议使用雌激素和咖啡因的影响之间的相互作用对帕金森病的风险。探索可能的生物学基础交互,我们系统地研究了咖啡因的神经保护效应是如何影响性别、卵巢切除术(OVX),然后在鼠标1-methyl-4-phenyl-1外源性雌激素,2,3,6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)PD模型。(1)咖啡因治疗产生剂量依赖性衰减MPTP-induced纹状体多巴胺损失在年轻和退休的增殖(RB)男性,而不是女性,老鼠。(2)在雌性老鼠(年轻和RB),咖啡因是更弱的或完全无效neuroprotectant虚假手术后与OVX或之后OVX +雌激素替代与OVX +安慰剂治疗。(3)雌激素治疗也避免咖啡因对多巴胺损失的保护年轻的雄性老鼠。(4)符合公认的雌激素的保护作用,女性和OVX +雌激素老鼠注射相对耐MPTP药物毒性男性和OVX +安慰剂的老鼠相比,分别。(5)在总体上没有大脑的不同水平的咖啡因和其代谢物之间OVX +安慰剂和OVX +雌激素老鼠。在一起,这些结果表明,雌激素可以封闭,从而防止帕金森病的神经保护作用的咖啡因在模型中神经退化,支持雌激素和咖啡因之间的相互作用的生物学基础修改PD的风险。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病,病理特征。然而,PD的病因仍不清楚。双胞胎的研究(gydF4y2Ba坦纳et al ., 1999gydF4y2Ba;gydF4y2BaVieregge et al ., 1999gydF4y2Ba;gydF4y2BaWirdefeldt et al ., 2004gydF4y2Ba)表明,nongenetic因素,如环境因素或随机细胞事件发生在衰老,起到突出的作用在促进典型PD的发展。gydF4y2Ba

帕金森病的主要负面风险因素已被确定最近的消费咖啡因。多个回顾以及一些大型前瞻性流行病学研究已经证明,在饮食因素中,以前的咖啡或茶喝是始终与降低患帕金森病的风险甚至占吸烟和其他潜在的混杂因素后(gydF4y2Ba贝内代蒂et al ., 2000gydF4y2Ba;gydF4y2Ba罗斯et al ., 2000gydF4y2Ba;Ascherio博士et al .,gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba)。帕金森病的发病率下降稳步增加摄入的咖啡因或咖啡(但不是无咖啡因的咖啡)。gydF4y2Ba

该流行病学相关机制尚不清楚。一个假设,咖啡因可能代表一种保护性环境因素在PD支持我们的发现,咖啡因可以防止1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)全身黑老鼠神经退化(gydF4y2Ba陈et al ., 2001gydF4y2Ba;gydF4y2BaOztas et al ., 2002gydF4y2Ba)。此外,茶碱和咖啡因代谢物paraxanthine提供类似的衰减MPTP-induced多巴胺毒性(gydF4y2Ba徐et al ., 2002 bgydF4y2Ba)。其运动兴奋剂的效果相比,咖啡因的neuroprotectant效果不会显示慢性接触咖啡因后的公差(gydF4y2Ba徐et al ., 2002 agydF4y2Ba)。最近,咖啡因对多巴胺能神经元的保护损失和相关行为改变证实6-OHDA PD大鼠模型(gydF4y2BaJoghataie et al ., 2004gydF4y2Ba)。一起,咖啡因的保护作用及其代谢物在PD的啮齿动物模型支持因果逆关系的基础人力咖啡因的摄入和日后患帕金森病的风险。gydF4y2Ba

有趣的是,负面的咖啡因摄入量和患帕金森病的风险之间的联系一直在持续观察男性而不是女性(gydF4y2Ba贝内代蒂et al ., 2000gydF4y2Ba;Ascherio博士et al .,gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba)。总的来说,没有明确的PD和咖啡因摄入量之间的关系在两个大型前瞻性跟踪数量的女性(Ascherio博士et al .,gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba)。当这些女性进一步除以绝经后雌激素的使用状态,消极的咖啡因摄入量和PD的风险之间的联系就类似于男性女性从未使用雌激素替代疗法而不是那些曾经使用它(Ascherio博士et al .,gydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba)。这些结果表明,雌激素替代疗法可以防止咖啡因的有益作用在降低患帕金森病的风险。gydF4y2Ba

解决的可能性,雌激素,可以作为neuroprotectant本身,可能会干扰神经保护咖啡因对多巴胺能神经毒性,我们研究了注射的交互MPTP药物PD小鼠模型。我们第一次评估的差异由咖啡因在雄性和雌性小鼠神经保护。然后我们系统地研究了外源性雌激素在神经保护的作用的咖啡因。最后,我们探讨了影响雌激素的代谢咖啡因的雌激素和咖啡因之间可能的相互作用机制。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

动物、卵巢切除术和雌激素替代。gydF4y2Ba年轻(∼10周大)或退休的增殖(6 - 9个月)男性和女性C57BL / 6小鼠(查尔斯河实验室,威明顿,MA)被用于这些实验。所有实验进行按照马萨诸塞州综合医院和美国国立卫生研究院的指导方针的伦理使用动物。老鼠被安置五每笼gydF4y2Ba随意gydF4y2Ba获得食物和水,并保持在一个恒定的温度和湿度12 h光/暗周期。删除雌性激素的主要来源,双边切除进行麻醉使用三溴乙醇(2% 2,2,2-tribromoethanol和1%戊醇;20毫升/公斤,i.p)在查尔斯河实验室或马萨诸塞州综合医院。虚假的业务还包括,所有其他的过程是相同的,除了切除卵巢。在实验中使用雌激素替代,安慰剂或雌激素丸(17β-estradiol, 0.1毫克每粒21 d释放;美国的创新研究,萨拉索塔,FL)植入老鼠的脖子麻醉卵巢切除术后7 - 10 d。这使用雌激素疗法,因为它产生近似替代血清内的生理水平在切除卵巢的老鼠(OVX) (gydF4y2Ba高和Dluzen, 2001gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

注射咖啡因和MPTP药物治疗。gydF4y2Ba不同剂量的咖啡因(5、10、20或40毫克/公斤)或生理盐水注入腹腔内注射前10分钟MPTP药物(40毫克/公斤,i.p。)或生理盐水注入(gydF4y2BangydF4y2Ba生理盐水治疗和= 3 - 7gydF4y2BangydF4y2Ba注射= 4-15 MPTP药物治疗)。咖啡因剂量范围跨实验使用的程度不同取决于可用老鼠的数量。实验中卵巢切除术和/或雌激素颗粒植入,注射咖啡因和MPTP药物治疗进行卵巢切除术后10 d或雌激素植入,无论后来,确保雌激素水平减少或维持在一个恒定的水平,分别。gydF4y2Ba

多巴胺和3,4-dihydroxyphenylacetic酸测量。gydF4y2Ba注射后一周MPTP药物治疗,老鼠被快速的颈椎错位。纹状体是解剖的右大脑半球,干冰冷冻,直到使用存储在-80°C。每个纹状体体重和提取150米gydF4y2Ba米gydF4y2Ba磷酸和0.2米gydF4y2Ba米gydF4y2BaEDTA。纹状体是均质和离心机12000×gydF4y2BaggydF4y2Ba15分钟在4°C。分析了上层的多巴胺和3,4-dihydroxyphenylacetic酸(DOPAC)内容使用标准的反相高效液相色谱法与电化学检测(ESA,切姆斯福德,MA)。生物胺分离5 C-18μm球面上列(瓦里安,帕洛阿尔托,CA)。流动相是由0.1gydF4y2Ba米gydF4y2Ba磷酸氢钠,0.1米gydF4y2Ba米gydF4y2BaEDTA, 0.18gydF4y2Ba米gydF4y2Ba辛基硫酸钠,8%甲醇在过滤蒸馏水。得到最终的pH值为3.3的集中磷酸,与流动相过滤和脱气前使用。多巴胺和DOPAC内容计算的皮摩尔/毫克组织,和这些值在数据从各自saline-saline-treated百分比变化的控制。gydF4y2Ba

测量的咖啡因及其代谢物。gydF4y2Ba十天后雌激素或安慰剂颗粒植入,OVX退休增殖雌性老鼠服用盐水或咖啡因(5或40毫克/公斤,i.p。;gydF4y2BangydF4y2Ba= 1为生理盐水和gydF4y2BangydF4y2Ba咖啡因= 5)。老鼠被杀死在10、30、60、120、180、240,或者360分钟注射后迅速颈椎错位。右大脑半球解剖,干冰冷冻,直到使用存储在-80°C。0.1每个脑组织中均质gydF4y2Ba米gydF4y2Ba单碱的磷酸钠10倍体积的组织重量和离心机12000×gydF4y2BaggydF4y2Ba15分钟在4°C。上层清液进行了分析使用液相色谱/质谱测定咖啡因及其三种代谢物,paraxanthine,茶碱和可可碱。定量的下限是30 ng / ml。咖啡因及其代谢物的分析由Drs感激地执行。r . l . Foltz和d . Andrenyak(人类中心毒理学,犹他大学,盐湖城,UT)。gydF4y2Ba

统计分析。gydF4y2Ba纹状体多巴胺和DOPAC内容的数据以及咖啡因/代谢物测量分析双向方差分析。gydF4y2Ba事后gydF4y2Ba比较使用费舍尔最显著差异进行测试。数据值的数据代表组均值±SEM。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

性别差异在注射的衰减MPTP药物毒性的咖啡因gydF4y2Ba

神经保护作用的剂量依赖注射咖啡因的MPTP药物PD模型是第一个完整的男性和女性之间的老鼠相比。gydF4y2Ba

年轻的老鼠gydF4y2Ba

MPTP治疗减少纹状体多巴胺水平测量1星期后降至38%的控制(生理盐水治疗)∼10周大雄性老鼠(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)。咖啡因预处理减毒MPTP-induced多巴胺损失剂量依赖性的方式在这些年轻男性,与最大效应(残余翻番的多巴胺的水平)实现10毫克/公斤。注射在雌性老鼠相同的时代,MPTP药物减少纹状体多巴胺水平62%的控制水平(在saline-treated雌性)。减少显著小于观察男性(gydF4y2BapgydF4y2Ba与先前的报告(< 0.05),同意gydF4y2Ba布鲁克斯et al ., 1989gydF4y2Ba;gydF4y2BaFreyaldenhoven et al ., 1996gydF4y2Ba;gydF4y2Ba米勒et al ., 1998gydF4y2Ba少注射)MPTP药物诱导多巴胺能在雌性比雄性小鼠毒性。然而,在雄性老鼠相比,雌性老鼠注射没有衰减的MPTP药物毒性低剂量后(5 10或20毫克/公斤)的咖啡因预处理。只有最高剂量的咖啡因(40毫克/公斤)注射对MPTP药物保护。同时测量DOPAC(补充图。1gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,可以在gydF4y2Bawww.jneurosci.orggydF4y2Ba作为gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba),多巴胺的主要代谢物在鼠标,显示低剂量的咖啡因预处理(10或20毫克/公斤)显著减毒MPTP-induced损耗在雄性老鼠,而只有最高剂量的咖啡因预处理(40毫克/公斤)在雌性老鼠提供了类似的保护。gydF4y2Ba

退休的育种者gydF4y2Ba

我们还研究了注射咖啡因对MPTP药物毒性的神经保护老(6 - 9个月)退休增殖老鼠(gydF4y2Ba图1gydF4y2BaBgydF4y2Ba)。因为这些老鼠已经通过了他们的生育高峰年龄,他们比较可能更相关的性别差异在帕金森病的流行病学研究,通常诊断> 50岁的人。注射并不奇怪,MPTP药物治疗诱发更大的生化损伤在老年小鼠性别(gydF4y2Ba图1,比较gydF4y2BaA、BgydF4y2Ba),先前报道(gydF4y2Ba欧文et al ., 1992gydF4y2Ba)。注射男性退休饲养者,MPTP药物治疗减少纹状体多巴胺水平的8% unlesioned控件(gydF4y2Ba图1gydF4y2BaBgydF4y2Ba)。在年轻的雄性老鼠,咖啡因预处理≥10毫克/公斤再次大幅减毒MPTP-induced多巴胺耗竭。注射在女性退休饲养者,MPTP药物治疗减少纹状体多巴胺水平23%的控制水平。再次,女性退休增殖老鼠注射还显示少MPTP药物毒性比雄性老鼠。然而,正如在年轻的老鼠,预处理,只有最高剂量的咖啡因(40毫克/公斤)显著减毒多巴胺损失。咖啡因预处理,剂量测试(10、20或40毫克/公斤),在雄性老鼠也减毒DOPAC损失,而只有高剂量提供类似的保护雌性老鼠(补充图。1gydF4y2BaBgydF4y2Ba,可以在gydF4y2Bawww.jneurosci.orggydF4y2Ba作为gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图1所示。gydF4y2Ba

咖啡因存在剂量依赖的相关性变弱MPTP-induced多巴胺耗竭在男性而不是女性的C57BL / 6小鼠,年轻(∼10周大;gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)或退休的增殖(6 - 9个月大的时候;gydF4y2BaBgydF4y2Ba)。咖啡因(有些毫克/公斤,i.p)或生理盐水管理10分钟前注射一剂MPTP药物(40毫克/公斤,i.p。;gydF4y2BangydF4y2Ba= 4 - 12)或生理盐水(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3 - 6)。一周后,纹状体多巴胺含量测定。酒吧代表纹状体多巴胺水平(平均±SEM)计算(即各自的比例控制。S + S组)。多巴胺浓度(皮摩尔/毫克组织)这些控件71.8±2.4,70.6±2.6 (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和80±9和92±9.8 (gydF4y2BaBgydF4y2Ba分别为男性和女性。数据分析了双向方差分析,其次是费雪的LSD检验。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,*gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05,* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01,* * *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001与各自的S + M组;gydF4y2Ba#gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05与各自的C5 + M组;gydF4y2Ba+gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05相比,S + M在雄性老鼠;gydF4y2Ba@gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01相比C40 +分钟雄性老鼠。gydF4y2BaBgydF4y2Ba,*gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05和* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01与各自的S + M组;gydF4y2Ba#gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05与各自的C10 + M组;gydF4y2Ba@gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05相比,在雄性老鼠C40 + M。年代,盐水;注射M, MPTP药物;C5-40,咖啡因在有些毫克/公斤。gydF4y2Ba

卵巢切除术增加保护作用的咖啡因的效力gydF4y2Ba

探讨性别差异是否在咖啡因的神经保护作用可能与女性荷尔蒙状态的差异,我们检查注射咖啡因对MPTP药物毒性的影响在年轻的雌性老鼠的卵巢,女性荷尔蒙的生产的主要网站,删除(OVX)或sham-operated女同胞(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。MPTP治疗减少纹状体多巴胺水平在OVX和sham-operated老鼠。然而,低剂量的咖啡因测试显著增加残余纹状体多巴胺水平只有OVX女性(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba,男性)。相比之下,sham-operated女性(如完整的女性)需要预处理与衰减的高剂量的咖啡因MPTP-induced多巴胺损失。gydF4y2Ba

图2。gydF4y2Ba

低剂量的咖啡因变弱MPTP-induced多巴胺耗竭OVX但不是sham-operated年轻雌性老鼠。卵巢切除术后十天或虚假的操作,老鼠收到咖啡因(5到20毫克/公斤,i.p)或生理盐水管理10分钟前注射一剂MPTP药物(40毫克/公斤,i.p。;gydF4y2BangydF4y2Ba= 8)或生理盐水(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5 - 7)。一周后,纹状体多巴胺含量测定。酒吧代表纹状体多巴胺水平(平均±SEM)计算(即各自的比例控制。S + S组)。这些控件的多巴胺浓度是61±3.7和67±2.7 pmol /毫克组织OVX和虚假的小鼠,分别。数据分析了双向方差分析,其次是费雪的LSD检验。* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01和* * *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001与各自的S + M组;gydF4y2Ba#gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001与各自的C5 + M组;gydF4y2Ba@gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01而C5 + M OVX小鼠。年代,盐水;注射M, MPTP药物;C5或甜,咖啡因在5到20毫克/公斤。gydF4y2Ba

雌激素变弱切除卵巢的雌性老鼠的神经保护的咖啡因gydF4y2Ba

年轻的老鼠gydF4y2Ba

确定雌激素,主要的雌激素,可以占above-identified卵巢由咖啡因影响神经保护,我们检查了长期雌激素替代的影响在神经保护雌性小鼠的咖啡因减少内源性雌激素(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)。这些OVX小鼠植入皮下颗粒包含安慰剂或雌激素(17β-estradiol),这是不断释放维持稳态浓度注射21 d。MPTP药物治疗减少纹状体多巴胺含量控制在27%的安慰剂组小鼠(OVX + P)。注射同样的MPTP药物暴露OVX小鼠雌激素处理颗粒(OVX + E)耗尽纹状体多巴胺的水平,但影响程度显著(控制)降至39%,与先前的报道一致(gydF4y2BaDluzen et al ., 1996gydF4y2Ba;gydF4y2Ba米勒et al ., 1998gydF4y2Ba)。在这些老鼠OVX + P,预处理与咖啡因、10和20毫克/公斤,显著减毒MPTP-induced纹状体多巴胺损失。老鼠接受雌激素替代(OVX + E),然而,只有高剂量的咖啡因(20毫克/公斤)提供了大量的保护。的纹状体水平DOPAC(补充图2gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,可以在gydF4y2Bawww.jneurosci.orggydF4y2Ba作为gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)演示了一个类似的现象。gydF4y2Ba

退休的育种者gydF4y2Ba

为了更好的模型在更年期雌激素替代状态,一个平行实验是在退休进行增殖(而不是年轻的)老鼠(gydF4y2Ba图3gydF4y2BaBgydF4y2Ba)。再次,雌激素本身显著减毒MPTP-induced纹状体多巴胺损失。MPTP枯竭的多巴胺水平的23%控制OVX + P老鼠,而它减少了36%的控制OVX + E老鼠。符合年轻小鼠,观察咖啡因预处理(5、20或40毫克/公斤)显著减毒MPTP-induced多巴胺损失OVX + P退休增殖老鼠,完全逆转取得最高剂量的咖啡因。然而,在雌激素替代的设置在这些OVX退休的饲养者,咖啡因在任何剂量检测预处理没有提供保护。测量DOPAC(补充图2gydF4y2BaBgydF4y2Ba,可以在gydF4y2Bawww.jneurosci.orggydF4y2Ba作为gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba)产生了一套类似的发现,咖啡因预处理(20或40毫克/公斤)显著减少DOPAC损失OVX + P但不是OVX + E老鼠。在一起,这些结果说明雌激素替代可以减少或废除注射咖啡因对MPTP药物毒性的神经保护效应在年轻和年长OVX女性。gydF4y2Ba

Caffeine attenuates MPTP-induced dopamine depletion in OVX female mice receiving placebo (OVX+P) but not estrogen (OVX+E) replacement (A, young mice; B, retired breeders). Ten days after ovariectomy, mice were implanted with placebo or estrogen pellets (17β-estradiol, 0.1 mg per pellet, 21 d release) subcutaneously. Ten days later, caffeine (5–40 mg/kg, i.p.) or saline was administered 10 min before a single dose of MPTP (40 mg/kg, i.p.; n = 6–15) or saline (n = 3–6). Striatal dopamine content was determined 1 week after MPTP. The bars represent striatal dopamine levels (mean ± SEM) calculated as a percentage of their respective controls (i.e., S+S group). The dopamine concentrations (in picomoles per milligram of tissue) of these controls are 72 ± 4 and 78 ± 4.7 (A) and 78.9 ± 7.3 and 73.9 ± 7.7 (B) for males and females, respectively. Data were analyzed by two-way ANOVA, followed by Fisher's LSD test. A, **p < 0.01 and ***p < 0.001 compared with the respective S+M group; #p < 0.05 compared with the respective C5+M and C10+M groups; +p < 0.05 compared with the respective S+M or C5+M in OVX+P mice. B, *p < 0.05, **p < 0.01, and ***p < 0.001 compared with the respective S+M group; #p < 0.001 compared with the respective C5+M, C10+M, or C20+M group; @p < 0.05 compared with C40+M in OVX+P mice. S, Saline; M, MPTP; C5–40, caffeine at 5–40 mg/kg.
" data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3。gydF4y2Ba
图3。gydF4y2Ba

咖啡因变弱MPTP-induced多巴胺耗竭在OVX雌性老鼠接受安慰剂(OVX + P),但不是雌激素(OVX + E)替代(gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,年轻的老鼠;gydF4y2BaBgydF4y2Ba退休的育种者)。卵巢切除术后十天,小鼠植入与安慰剂或雌激素丸(17β-estradiol, 0.1毫克每粒21 d版本)皮下注射。十天后,咖啡因(有些毫克/公斤,i.p)或生理盐水是管理10分钟前注射一剂MPTP药物(40毫克/公斤,i.p。;gydF4y2BangydF4y2Ba= 6)或生理盐水(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3 - 6)。纹状体多巴胺含量测定注射后1周MPTP药物。酒吧代表纹状体多巴胺水平(平均±SEM)计算(即各自的比例控制。S + S组)。多巴胺浓度(皮摩尔/毫克组织)这些控件是72±4和78±4.7 (gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)和78.9±7.3,73.9±7.7 (gydF4y2BaBgydF4y2Ba分别为男性和女性。数据分析了双向方差分析,其次是费雪的LSD检验。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba,* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01和* * *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001与各自的S + M组;gydF4y2Ba#gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05相比各自的C5 + M和C10 + M组;gydF4y2Ba+gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05与各自的S + M或OVX C5 + M + P老鼠。gydF4y2BaBgydF4y2Ba,*gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05,* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01,* * *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001与各自的S + M组;gydF4y2Ba#gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001与各自的C5 + M相比,C10 + M,或甜+ M组;gydF4y2Ba@gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05相比之下,OVX C40 + M + P老鼠。年代,盐水;注射M, MPTP药物;C5-40,咖啡因在有些毫克/公斤。gydF4y2Ba

雌激素可以防止神经保护的咖啡因在雄性老鼠gydF4y2Ba

上述操纵雌性小鼠的内源性和外源性雌激素的影响表明,雌激素状态可能是性别差异的关键因素占注射咖啡因MPTP药物的神经保护作用的PD模型。确定男性的神经保护作用的咖啡因确实依赖于雌激素的缺乏或相对较低的水平,我们评估注射咖啡因对MPTP药物毒性的影响在雄性小鼠植入与安慰剂或雌激素丸(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。MPTP治疗减少纹状体多巴胺水平44%和55%的雄性老鼠各自控制水平进行预处理21 d与安慰剂或雌激素,暗示一种温和的保护上面反复观察雌激素的影响。placebo-implanted男性,咖啡因预处理明显减毒纹状体多巴胺损失。但是,没有剂量的咖啡因预处理保护雄鼠雌激素处理球。这些结果说明雌激素不仅可以废除神经保护的咖啡因在雄性老鼠的雌性老鼠也。gydF4y2Ba

图4。gydF4y2Ba

咖啡因变弱MPTP-induced多巴胺耗竭在雄性小鼠接受安慰剂但不是雌激素治疗。小鼠植入与安慰剂或雌激素丸。十天后,咖啡因(10-40毫克/公斤,i.p)或生理盐水是管理10分钟前注射一剂MPTP药物(40毫克/公斤,i.p。;gydF4y2BangydF4y2Ba= 8 - 9)或生理盐水(gydF4y2BangydF4y2Ba= 3)。纹状体多巴胺含量是决定注射后1周MPTP药物。酒吧代表纹状体多巴胺水平(平均±SEM)计算(即各自的比例控制。S + S组)。这些控件的多巴胺浓度是79±10.6和80.6±4.2 pmol /毫克组织安慰剂estrogen-treated小鼠,分别。数据分析了双向方差分析,其次是费雪的LSD检验。*gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05和* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01与各自的S + M组。年代,盐水;注射M, MPTP药物;C10-40,咖啡因在10-40毫克/公斤。gydF4y2Ba

雌激素的影响在切除卵巢的雌性老鼠咖啡因代谢gydF4y2Ba

作为第一步了解雌激素的影响在神经保护机制的咖啡因,我们测量了大脑的水平的咖啡因(trimethylxanthine)及其主要的脱甲基代谢物(dimethylxanthines;即。,paraxanthine, theophylline, and theobromine) at multiple time points after treatment with caffeine in OVX retired breeder female mice treated with placebo or estrogen pellets. Because estrogen status most consistently modulated the protective effect of lower doses of caffeine, we assessed the effect of estrogen on the CNS pharmacokinetics of caffeine administered intraperitoneally at 5 mg/kg (图5gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba)。大脑浓度的咖啡因,最大的10分钟内注入和拒绝的半衰期∼50分钟,雌激素和安慰剂组之间是没有区别的时间点测量。咖啡因在这个低剂量管理时,其代谢物的浓度低于极限的可靠检测。没有可衡量的咖啡因后盐水注入。gydF4y2Ba

如上所述(gydF4y2Ba图3gydF4y2BaBgydF4y2Ba),在这些OVX退休增殖老鼠,咖啡因预处理减毒多巴胺耗竭在安慰剂组而不是estrogen-treated老鼠,最大的区别在40毫克/公斤咖啡因组。因此,我们也决定大脑咖啡因及其代谢物的浓度腹腔内注射咖啡因后40毫克/公斤(gydF4y2Ba图5gydF4y2BaBgydF4y2Ba)。没有差别的大脑咖啡因浓度之间OVX + E和OVX + P老鼠。有一个小的雌激素效应对大脑paraxanthine浓度,略但显著提高OVX小鼠比OVX + E + P 120, 180,和360分钟。也有轻微影响大脑茶碱浓度,OVX + P的略高于OVX + E老鼠注射咖啡因后60分钟。没有差别的大脑注射咖啡因后可可碱浓度。因此,暴露在雌激素,减毒咖啡因的神经保护作用的条件下,大脑没有影响浓度的咖啡因。此外,整个三咖啡因二甲基代谢物的浓度即使结合多(一个数量级)低于咖啡因等代谢物浓度上的细微差异,发现在某个时间点并不足以解释咖啡因的差异之间的神经保护OVX + E和OVX + P老鼠。gydF4y2Ba

图5。gydF4y2Ba

咖啡因代谢不改变雌激素替代OVX退休增殖雌性老鼠。卵巢切除术后十天,小鼠植入与安慰剂或雌激素丸。咖啡因(5或40毫克/公斤,i.p)管理10 d后颗粒植入。大脑咖啡因及其代谢物的浓度测定,10点30、60、120、180、240,或者360分钟后注入(gydF4y2BangydF4y2Ba每个时间点= 5)。gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba后,大脑咖啡因浓度腹腔内5毫克/公斤咖啡因。代谢产物的水平低于检出限。gydF4y2BaBgydF4y2Ba、脑浓度的咖啡因,paraxanthine、茶碱和可可碱,分别腹腔后40毫克/公斤咖啡因。数据分析了双向方差分析,其次是费雪的LSD检验。*gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05和* *gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01相比各自estrogen-treated组。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

目前的数据揭示了小说中雌激素和咖啡因之间交互PD小鼠模型,它概括的交互之间的关系雌激素和PD的咖啡因暴露在人类流行病学。在男性而不是女性的老鼠,低剂量的咖啡因减毒MPTP-induced损耗的纹状体多巴胺和DOPAC内容、功能标记在PD的黑神经元退化。值得注意的是,神经保护,低剂量的咖啡因被废除的雌激素(内源性或外源性)在年轻和退休增殖OVX雌性老鼠。此外,雌激素在雄性老鼠有效复制减弱神经保护的女性表型咖啡因。gydF4y2Ba

注射雌激素治疗本身防止MPTP药物毒性gydF4y2Ba

我们的数据与之前的报道相一致(gydF4y2Ba布鲁克斯et al ., 1989gydF4y2Ba;gydF4y2BaFreyaldenhoven et al ., 1996gydF4y2Ba;gydF4y2Ba米勒et al ., 1998gydF4y2Ba注射),证明了MPTP药物诱导雄性比雌性小鼠纹状体多巴胺损失更大。这些实验结果符合流行病学研究,通常表现出帕金森病患病率男性高于女性(gydF4y2BaDluzen et al ., 1998gydF4y2Ba;gydF4y2BaBaldereschi et al ., 2000gydF4y2Ba;Ascherio博士et al .,gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba)。性别差异在PD患者和动物模型支持的可能性,雌激素可能在多巴胺能神经退化发挥保护作用。的确,我们目前的数据证实雌激素替代疗法的神经保护效应在这个PD小鼠模型(gydF4y2BaDluzen et al ., 1996gydF4y2Ba;gydF4y2Ba卡莉et al ., 2001gydF4y2Ba;gydF4y2Ba拉米雷斯et al ., 2003gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

咖啡因是减少注射衰减的MPTP药物毒性的雌激素的存在gydF4y2Ba

当前的数据证实了我们之前的结果(gydF4y2Ba陈et al ., 2001gydF4y2Ba;徐et al .,gydF4y2Ba2002年,一个gydF4y2Ba,gydF4y2BabgydF4y2Ba),咖啡因存在剂量依赖的相关性变弱MPTP-induced雄性小鼠纹状体多巴胺损失。此外,我们的数据表明这种现象持续下去,随着动物年龄的增长。这些发现支持因果关系的生物学基础流行病学关联咖啡因的摄入,减少患帕金森病的风险。gydF4y2Ba

引人注目的是,保护低剂量的咖啡因对MPTP-induced多巴胺耗竭在雌性老鼠丢了。咖啡因的剂量反应关系的性别差异与神经保护可以描述药物减少咖啡因的效力在雌性与雄性老鼠相比。年轻的和退休的增殖老鼠(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba),一个艾德gydF4y2Ba50gydF4y2Ba值≤5毫克/公斤是明显的男性相比,雌性≥20毫克/公斤。正如我们上面所讨论的,雌性老鼠注射比雄性更脆弱MPTP药物毒性,提高的可能性减毒保护咖啡因的女性也可能反映了“天花板效应”而不是降低效力。然而,失去了保护在中度和重度损伤一起多次重大的保护通过雌性老鼠的最高剂量的咖啡因不同年龄的反对乱糟糟的天花板和支持降低女性的力量。当前数据相关的流行病学研究显示,咖啡因和咖啡摄入和风险之间没有逆协会PD的女性(gydF4y2Ba贝内代蒂et al ., 2000gydF4y2Ba;gydF4y2BaAscherio博士et al ., 2001gydF4y2Ba)。雌性老鼠的神经保护观察限制咖啡因剂量最高的40毫克/公斤,不得与PD流行病学相关。这一剂量在啮齿动物中可能与人体接触咖啡因在一些10杯咖啡(gydF4y2Ba弗雷德霍姆et al ., 1999gydF4y2Ba),超过几乎所有人类的日常消费主体在PD流行病学研究。gydF4y2Ba

最值得注意的发现当前研究的主要女性类固醇雌激素的存在阻止神经保护的咖啡因(或降低其效力)在雌性和雄性老鼠。雌激素影响在年轻的老鼠更健壮的老鼠过去他们生殖'强调这些结果的相关性,流行病学研究PD风险与咖啡因和雌激素暴露的中年人。这些数据系统地证明雌激素治疗减弱注射咖啡因对MPTP药物毒性的保护PD小鼠模型,提供了一个可能的生物学基础流行病学发现雌激素和咖啡因暴露之间的交互调节PD的风险(Ascherio博士et al .,gydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

咖啡因和雌性激素之间的相互作用机制gydF4y2Ba

在追求的机制、药代动力学或代谢相互作用是一个重要的考虑。人类的数据(gydF4y2BaPatwardhan et al ., 1980gydF4y2Ba;gydF4y2Ba硬饼干和托德,1985gydF4y2Ba;gydF4y2Ba波洛克et al ., 1999gydF4y2Ba)已经证明,咖啡因代谢抑制在女性estrogen-containing口服避孕药或绝经后雌激素替代疗法,这表明咖啡因的行为会增强,而不是减弱雌激素。然而,我们的数据显示没有区别的大脑咖啡因浓度在时间进程(超出三个半衰期)测量OVX退休增殖雌性老鼠与雌激素或安慰剂治疗。gydF4y2Ba

有趣的是,两个代谢物的咖啡因(paraxanthine和茶碱)已被证明提供保护,以防止MPTP-induced多巴胺的毒性与效能与咖啡因(gydF4y2Ba徐et al ., 2002 bgydF4y2Ba)。所以矛盾的是,延迟或抑制咖啡因的代谢可能导致这些代谢物水平的下降,这可能会导致降低保护人类或动物雌激素治疗后神经毒性。然而,在目前的研究中,虽然有轻微的差异在大脑中浓度之间paraxanthine和茶碱的雌激素和安慰剂组小鼠,这些代谢物的水平低得多(> 25倍)比咖啡因,因此反对他们的参与。gydF4y2Ba

有趣的是,尽管雌激素和咖啡因单独保护黑多巴胺能神经元,结合时,雌激素减少的力量(而不是提高功效)的神经保护作用的咖啡因。这一发现表明这两个代理可能注射工作通过一个共同的机制,防止MPTP药物毒性。雌激素可能与咖啡因保护途径的激活,有效地“阻塞”途径和咖啡因的剂量反应曲线神经保护转向右边。值得注意的是,注射雌激素和咖啡因以及MPTP药物共享一个细胞色素P450, CYP1A2,为他们的新陈代谢或解毒(gydF4y2Ba顾et al ., 1992gydF4y2Ba;gydF4y2BaTassaneeyakul et al ., 1994gydF4y2Ba;gydF4y2Ba山崎et al ., 1998gydF4y2Ba;gydF4y2Ba福赛斯et al ., 2000gydF4y2Ba)。因此,代谢咖啡因和/或注射雌激素可能会改变MPTP药物代谢。然而,由于CYP1A2注射有助于肝的解毒MPTP药物(gydF4y2Ba福赛斯et al ., 2000gydF4y2Ba),这种酶的竞争由咖啡因或注射雌激素会恶化,而不是改善MPTP药物毒性。此外,注射,因为大脑MPTP药物含量不受严重影响咖啡因治疗(gydF4y2Ba陈et al ., 2001gydF4y2Ba),不太可能雌激素调节注射咖啡因通过其行动保护MPTP药物代谢。另外,雌激素可能非竞争性抑制神经保护作用的咖啡因虽然提供它自己的独立的保护效果。我们的发现,高剂量的咖啡因通常产生额外的保护,然而,反对一个简单的非竞争性抑制。gydF4y2Ba

咖啡因在本研究中使用的剂量,浓度峰值产生大脑∼4-40μg /毫升,最有可能的函数作为腺苷的拮抗剂gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和一个gydF4y2Ba2gydF4y2Ba受体(gydF4y2Ba弗雷德霍姆et al ., 1999gydF4y2Ba)。我们之前的研究(gydF4y2Ba陈et al ., 2001gydF4y2Ba)表明,咖啡因的减毒神经毒性可能涉及其对抗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba受体(gydF4y2Ba2gydF4y2BaR)。因此,雌激素可能直接调节神经保护通过操作的咖啡因gydF4y2Ba2gydF4y2BaR,虽然没有信息目前这样一个互动。据报道(gydF4y2Ba玫瑰'Meyer et al ., 2003gydF4y2Ba)gydF4y2Ba2gydF4y2BaOVX后R表达显著下降。然而,我们没有发现任何差异在纹状体gydF4y2Ba2gydF4y2BaR之间的绑定密度OVX小鼠接受雌激素和安慰剂(数据未显示)。在潜在的神经保护机制的咖啡因(和更具体的一个gydF4y2Ba2gydF4y2Ba拮抗剂(审查,请参阅gydF4y2Ba徐et al ., 2005gydF4y2Ba),谷氨酸释放和衰减的结果会引起可能是一个保护机制与雌激素(共享gydF4y2Ba奥尼尔et al ., 2004gydF4y2Ba;gydF4y2Ba丽兹et al ., 2004gydF4y2Ba;gydF4y2Ba萨利赫et al ., 2004gydF4y2Ba)。有趣的是,据报道,雌激素可以改变多巴胺的DgydF4y2Ba2gydF4y2Ba受体(DgydF4y2Ba2gydF4y2BaR / g蛋白耦合(gydF4y2Ba几何和迪保罗,1993gydF4y2Ba;gydF4y2Ba汤普森和某些,2005gydF4y2Ba)和DgydF4y2Ba2gydF4y2BaR亲和力(gydF4y2Ba迪保罗et al ., 1988gydF4y2Ba)。因为它是众所周知的gydF4y2Ba2gydF4y2BaRs colocalize与维gydF4y2Ba2gydF4y2BaRs在基底神经节和相互作用密切(审查,请参阅gydF4y2Ba徐et al ., 2005gydF4y2Ba),有可能是雌激素可以调节gydF4y2Ba2gydF4y2Ba通过其行动D RgydF4y2Ba2gydF4y2Bar .这些或其他共享机制是否神经保护的咖啡因和注射雌激素可以占其交互MPTP药物流行病学的模型和PD仍有待澄清。gydF4y2Ba

PD的estrogen-caffeine互动的重要性gydF4y2Ba

衰减的注射雌激素的神经保护作用的咖啡因MPTP药物PD模型建立了一个潜在的神经基础之间的流行病学联系,雌激素替代疗法,咖啡因的摄入,女性患帕金森病的风险。实验室的收敛和人类流行病学发现加强竞争,广泛应用外源性雌激素,这本身可能提供神经保护,与几乎无所不在地消耗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba拮抗剂咖啡因修改患帕金森病的风险。目前的研究还建立了动物模型的交互在人类,还有机会追求其分子机制。此外,这种交互的累积证据足够吸引力影响雌激素的神经保护的设计和解释试验或咖啡因目前正在进行或正在考虑(gydF4y2BaRavina et al ., 2003gydF4y2Ba)。最终,更好地了解环境因素之间的相互作用如咖啡因和雌激素可能会建议有效的预防以及治疗策略这种神经退行性疾病。gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 这项工作是由美国国立卫生研究院的资助ES10804,国防部授予w81xwh - 04 - 1 - 0881,和保罗Beeson教师学者计划。我们感谢安吉拉Scibelli优秀的技术援助。我们感谢Drs。哈里辛格,罗杰Foltz,大卫Andrenyak下咖啡因及其代谢物的分析国家药物滥用研究所/ DA013508药物供应和分析服务项目。gydF4y2Ba

  • 信件应该写给亏许博士,分子神经生物学实验室、神经学、大众婴幼儿专科研究所神经退行性疾病,马萨诸塞州总医院和哈佛医学院,16街114号,2925室,查尔斯镇,马02129。首页电子邮件:gydF4y2Ba徐在}{helix.mgh.harvard.edugydF4y2Ba。gydF4y2Ba

  • DOI: 10.1523 / jneurosci.3008 - 05.2006gydF4y2Ba

  • 版权©2006年神经科学学会0270 - 6474/06/260535 - 07年15.00/0美元gydF4y2Ba

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