文摘
摘要目的:评价帕金森病(PD)和死亡率之间的关系调整后的并发症。
方法:我们进行了对比研究分析医师健康研究的22071名参与者。五百六十事件PD自我报告的病例。我们使用一个修改Charlson发病率指数得分计算发病率。每个PD例年龄相匹配是比较器还活着,有一个相同的共病得分在PD的诊断情况。两个组别进行全因死亡率。我们使用比例风险模型来计算风险比率(小时)死亡率。
结果:共有330名参与者在一个平均5.8年的随访,去世,PD组中200例(35.7%)和130年(23.2%),参照群体。吸烟和PD发病年龄调整后,人力资源对于死亡率为2.32 (95% CI 1.85 - -2.92)。发病死亡率仍然显著,随着年龄增长,即使是在那些≥80岁(HR = 2.10;95%可信区间1.44 - -3.00)。风险增加是明显简称PD持续时间(< 2年)和保持稳定增加持续时间。我们没有发现不同风险的死亡率与PD根据吸烟状况有关。
结论:在这个大型前瞻性群组的男性和匹配并存病后,我们发现,帕金森疾病患者的全因死亡率的风险增加。死亡率增加不管疾病持续时间,不会因为发病年龄增加而减少,不会受到吸烟的状态。
术语表:身体质量指数=身体质量指数;慢性阻塞性肺病=慢性阻塞性肺疾病;人力资源=风险比;ICD-9=国际疾病分类,9日修订;PD=帕金森病;小灵通=医师健康研究;RR=相对风险;谁=世界卫生组织。
尽管死亡率增加有关帕金森病(PD)一直在流行病学研究报告,没有共识风险增加,提出了从1.5到2.9不等。1卷很多因素可能占这个广泛的变异。共病的影响是一个重要的来源混杂在PD死亡率的研究从来没有充分解决。18与并发症少于对照组的PD患者可能导致死亡率PD的高估,而有更多的并发症可能掩盖了真正的PD对生存的影响。可以看到一个类似的偏见在PD患者死亡率的选择研究。病例对照研究基于三级中心运动障碍的患者发现诊所往往包括那些更严重的PD和困难的诊断,如患者典型的迹象,因此可能产生更高的死亡率估计比以人群为基础的研究。最后,因为死于帕金森病的风险增加了随访持续时间,与相对较短的后续研究可能低估死亡风险。由于这些原因,潜在军团与长期随访,确定事件例PD对PD死亡率首选源的信息。19因此,我们进行了一次事件PD患者死亡率的队列研究和参考科目匹配年龄和共病条件之日起PD的诊断。我们的研究人群是嵌套在一个大的前瞻性群组的男性医生拥有超过23年的随访证实了在他死亡病历审查。
方法
研究人口。
医师健康研究(小灵通)是一个完整的随机、安慰剂对照试验阿司匹林和β-胡萝卜素的初级预防心血管疾病和癌症的22071名美国男医生。详细描述的试验群体,研究的方法和结论之前被描述。20、21在基线,参与者年龄从40到84年;显然是健康;没有癌症史(除了的非黑素瘤皮肤癌),心血管疾病或其他严重疾病;并没有迹象或阿斯匹林或其他止痛药使用禁忌。百分之九十二的人认为种族是白色的。基线信息自我报告和收集邮寄问卷,被问及许多心血管疾病和癌症的危险因素以及生活方式变量。每年两次在第一年,此后,参与者发送后续问卷询问研究结果和其他医疗信息在研究期间。试验后的后续还在继续。22我们排除了那些报道的历史PD收据前的基线调查问卷(n = 21),那些失踪的信息吸烟(n = 71)的历史,留下了21979名参与者作为分析研究人群。
确定的PD病例。
我们确定了所有参与者公布新诊断PD的年度调查在1982年和2006年之间。评估的准确性医生的PD的自我报告,我们进行了验证研究使用可用的医疗记录的73参与者表示新的PD的诊断,我们曾报道。23小灵通,医疗记录了每个报告研究结果(心脏事件、TIA、中风、癌症、肺栓塞、或死亡)。医生(J.A.D.)评估医疗记录参与者的自我报告的PD之前开发的结果事件。然后记录由两个训练有素的神经病学家(T.K.独立审查基准线)。
PD的临床诊断被认为是有效的,如果记录检查显示一个或多个以下:1)建立PD的诊断病历或PD死因死亡证明;2)当前使用PD多巴等药物或多巴受体激动剂;3)神经系统检查与物理结果符合帕金森症(至少两个以下:地震,刚性,动作迟缓,或姿势不稳定)等没有证据表明帕金森症的一个次要原因中风、脑炎、脑肿瘤,或在前一年安定治疗疾病发病;痴呆患者或严重神经异常在PD的第一年PD的诊断也不被认为是有效的情况下;4)病人后跟一个神经学家或帕金森病运动障碍的专家。
可用73患者的医疗记录,自述PD的诊断被发现是有效的在90%(66例)。其中,26患者建立诊断,证实神经检查结果,服用帕金森病药物治疗。36个患者建立诊断和服用帕金森病药物治疗,和8建立诊断或服用帕金森病药物治疗。在7%(5例)、帕金森症的临床诊断标准,但不能排除次要原因。只有3%的诊断被发现是不正确的(2例):一个病人有意向震颤,另一个没有足够证据PD的诊断。
确定的参考主题和合并症的分数。
参与者是一个合格的参考主题,如果他当时没有PD的情况下,相同的年龄情况,有合并症的分数一样。此外,一个潜在的referent人在索引日期存活5年报道PD在这个时期并没有选择作为参考主题,以避免亚临床PD的可能性。然而,我们允许的选择参考人死后的第一个5年之内没有报告PD索引日期。参照组包含11个受试者发达PD索引日期后5年以上。参考主题研究人群的选择以下方式:1)我们匹配每种情况下所有潜在的参考科目按年龄(精确),2)PD的诊断案例的日期被分配给每个潜在的引用主题索引日期,3)PD患者的合并症的分数,每个潜在的参考主题的指数计算日期,和4)第一个参与者相同的共病得分情况下被选为匹配参考主题。后续开始指数日PD案例和referent的参与者。
疾病评分计算使用修改后的版本的Charlson发病率指数,一个评分系统常见的共病情况是根据死亡风险加权。24在基线,因为小灵通参与者显然健康之间的分数反映总并发症积累研究入口和PD的诊断日期(或索引日期供参考科目)。我们使用了疾病类别的原始Charlson指数,但研究参与者的自我诊断被用来分类并发症而不是医疗记录审核。新诊断为研究参与者在每个问卷,然后被编码的研究人员使用国际疾病分类,9日修订(ICD-9),分类系统。心肌梗死、中风和癌症研究端点,然而,从而证实了病历审查。其他条件使用ICD-9代码定义如下:充血性心力衰竭(428年402.01,402.11,402.91,429.3),周围性血管疾病(443.9,441,785.4)、糖尿病(250 - 250.3,250.8),糖尿病与终末器官损害(250.4 - -250.7,250.9),结缔组织疾病(710 - 715,725),慢性肺疾病(490 - 496,500 - 505,515 - 517),偏瘫(344.1,342,438.2),消化性溃疡疾病(531 - 534),老年痴呆症(290),肝脏疾病(571、572、573),肾脏疾病(581 - 586,403),和艾滋病毒感染(042 - 044.9)。Charlson指数区分轻微和严重肾和肝脏疾病。因为我们无法确定疾病严重程度,分类所有肝病轻度和中度到重度的肾脏疾病,为已经完成的其他修改Charlson指数。25因为我们没有信息程度的癌症,所有实体肿瘤被认为是nonmetastatic。
确定死亡。
死亡后的诊断PD暴露队列或索引日期的引用队列研究主要终点。死亡是由反应问卷由家庭成员和搜索全国死亡指数。死亡鉴定时,书面同意审查的参与者的医疗记录了从负责任的医生或医院。死亡被认为是确认后的医疗记录医生的终点委员会指定的死因。所有的死亡,有94.8%的记录供审核。只是确认了死亡是用于分析。
统计分析。
两组的基线特征描述使用比例为分类变量和连续变量的中位数。生存分析开始日期的诊断PD(或索引日期供参考科目),和参与者在死亡或审查最后随访的日期。生存曲线的使用和不使用kaplan meier PD计算方法。26生存率较是用来比较曲线之间的差异。
死亡的风险在那些有或没有PD的历史估计使用Cox比例风险模型。27我们最初为PD的诊断年龄调整后的模型。然后我们调整分析基线吸烟状态(从来没有对过去或现在),一个可能的“PD和死亡率之间的关系。28在第三个模型,我们另外调整以下疑似混杂因素:身体质量指数(< 25公斤/米2≥25公斤/米2),饮酒(很少、每周、每天),和身体活动剧烈的足以引起汗(> 1到3次/ mo,≤1到3次/ mo)。最后,我们另外调整的高血压和高胆固醇的历史,都不知道死亡风险因素与帕金森病有关。
因为PD的发病和死亡强烈取决于年龄,我们仔细调整年龄1)匹配的年龄,2)PD发病年龄调整模型,并使用年龄(年)3)的时间尺度比例风险模型。我们检查了适当比例风险包括时间系数的假设模型。之后我们进行了原油和smoking-adjusted分析死因类别:PD,心脏疾病,癌症,肺疾病、脑血管疾病、痴呆、精神疾病、自杀、暴力死亡,和其他死因。单独的模型运行之间的关系来确定PD和全因死亡率持续时间被修改的PD(< 2、2 - 4、5 - 9,≥10年),PD发病年龄(< 60岁,60 - 69,70 - 79,≥80年),和吸烟(曾经与从不吸烟者)。为显著影响修改测试,我们涵盖了交互模型。所有统计计算进行使用SAS统计软件(版本9.1,SAS研究所Inc .卡里,NC)。所有p值是双尾,我们考虑p< 0.05同样重要。
结果
我们确认560事件例PD在23年的随访和匹配他们同等数量的参考对象。总结了人群的基线特征表1。虽然吸烟的历史是相似的两组之间,有更少的重度吸烟者PD组(3.6%)相比,参考群体(5.4%)。匹配过程导致的总体平衡和个人共病。PD患者诊断的平均年龄73.3岁(范围45.7 - -93.9年)和疾病的平均持续时间为5.3年(范围0.1 - -22.7年)。
三百三十人死在一个平均5.8年的随访,(范围0.1 - -22.9年),PD组中200例(35.7%)和130年(23.2%),参照群体。PD组的生存中值是11.8年和20.0年的参照群体。平均死亡年龄为82.2岁PD患者和85.3年引用主题。kaplan meier曲线整体生存中显示图1显示了PD组的死亡风险增加(log-rankp< 0.0001)。死于任何原因的原油人力资源为2.05 (95% CI 1.64 - -2.56), smoking-adjusted人力资源为2.10 (95% CI 1.68 - -2.62),和年龄,smoking-adjusted人力资源为2.32 (95% CI 1.85 - -2.92)。进一步调整了其他潜在的混杂因素没有改变人力资源。
图1kaplan meier曲线的时间死于任何原因帕金森病(PD)病例和参考对象
整体死亡的危险比为2.32 (95% CI 1.85 - -2.92)调整为发病年龄和吸烟。
PD患者有一个人力资源的死亡增加了几乎每一个原因(表2)。中最常见的死因PD组,其中80人死亡PD组和2参照群体。有一个死于脑血管疾病的风险增加(HR = 3.57;95%可信区间1.32 - -9.68),精神疾病(HR = 2.87;95%可信区间1.03 - -8.02)和心脏疾病(HR = 1.81;95%可信区间1.03 - -3.20)。也有增加死于肺病的人力资源(HR = 2.19)和老年痴呆症(HR = 1.53),但这些结果没有达到意义。相比之下,PD患者暴力或意外死亡的风险降低(HR = 0.63;95%可信区间0.25 - -1.57)和癌症(HR = 0.72;95%可信区间0.43 - -1.23)。
结果分析中可以找到的子集表3。有一个PD病人死亡的风险增加在所有年龄组在诊断,除少数病人诊断在60岁之前。增加人力资源并没有改变与发病年龄增加(p交互= 0.99)。
当疾病的持续时间,进行分层分析,有一个稳定的PD患者死亡的风险增加。风险是目前即使在那些有疾病的持续时间小于2年(HR = 2.00;95%可信区间1.03 - -3.88)。最后,吸烟状态没有修改PD和死亡率之间的关系(p交互= 0.87)。图2显示结果的生存分析分层PD和吸烟状况。
讨论
在这项前瞻性群组研究中,PD与死亡的风险增加2.3倍,尽管匹配我们的参照组并发症的措施。PD患者的死亡风险显著增加中风、心脏疾病和精神疾病,有更少的人死于癌症。增加的死亡风险是明显的在所有类别的PD持续时间,包括持续时间少于2年;没有大幅减少,随着年龄增长出现;甚至出现在那些80岁以上的人群。此外,我们没有发现不同的风险根据吸烟状态与帕金森病相关的死亡率。
只有三个事件之前的研究已经确定了PD的男人大,定义良好的潜在人群。我们的风险估计高于中发现两个类似的中间我们后续的研究。队列研究使用121 PD的男性和112参考科目从罗彻斯特流行病学项目报告死亡的相对危险度(RR)为1.5 (95% CI 1.01 - -2.20)。7另一群男性健康专家事件288例PD发现死亡的年龄和smoking-adjusted RR 1.8 (95% CI 1.5 - -2.2)。2我们的发现是最相似的一群人PD的日裔美国人的死亡RR 2.5,但后续研究7年超过我们。29日
有许多可能的解释在我们组死亡率越高。调整疾病可能“揭露”PD对死亡率的影响比升值了之前的研究。这种混杂的影响将最大older-onset病人,为谁共病疾病更加频繁。30.我们组有一个更大的代表older-onset病人比其他研究中,25%的病例诊断或80岁之后。在一个年长的人群,死亡率的差异预计将用更少的后续,与军团的优势年青患者。18最后,它可能有一些错误分类的诊断PD的队列,因为它不是直接确定的医学检查。这可能包含了某些情况下帕金森症的死亡率高于特发性帕金森病,尤其是oldest-onset病人。这些症状是罕见的,31日然而,只有7%的病例有可疑的二级震颤麻痹我们的验证研究。
我们的研究有几个优势。首先,大量的数据收集病史和新诊断的条件在随访中允许我们疾病的对手。其次,我们确定事件例PD,让我们开始我们的生存分析的时候PD的诊断。第三、死亡和死亡原因经医疗记录审核。最后,我们有大量的PD患者诊断比之前的队列研究,80岁,这使得这群年轻患者的统计上有意义的比较。
许多局限性,应考虑在解释我们的结果。首先,我们参与PD的诊断是基于自我报告的医生。然而,之前的研究表明PD高度有效的自我诊断人口卫生专业人员。32超过10%的自我报告的直接验证PD的诊断使用可用的医疗记录显示90%的精度,这是类似于其他验证研究发现自我报告的小灵通。33我们没有理由相信,参与者与PD开发后续研究端点系统不同于那些没有。第二,我们没有临床信息等措施的严重性PD姿势不稳定和对治疗的反应,这是已知的在PD与死亡率相关。18第三,我们的队列是由男人相同的受教育水平和职业主要是白色,降低我们的结果适用于其他人群。这种限制也是一种力量,然而,由于职业和社会经济地位与帕金森病的风险。34我们组的平均发病年龄比许多之前的研究。因此,我们的结果可能并不适用于那些早发性疾病。最后,尽管我们试图调整混杂,我们的结果可能会受到的存在残余混杂的观察研究。
很少有研究报道在PD死因,证实了病历审查。在我们的群体中,PD患者因中风死亡的危险增加3.6倍,尽管减少中风的频率与控制的指数。之前的一些研究已经发现在PD如果中风风险增加,1、35、36而另一些没有。37-39这种联系可能代表一个偏颇的,因为神经学家更容易比其他医生诊断中风。这也反映了患者血管性帕金森症。然而,当我们进行了灵敏度分析不包括参与者的TIA或中风之日起PD的诊断(或索引日期),人力资源增加,仍然显著,这表明PD死亡率和中风之间的关系并不是解释为血管性帕金森症。PD患者心脏死亡的风险也在增加,证实了基于死亡证书的两项研究的结果。1、35PD案例和参考受试者平衡对心脏疾病的流行指数的日期。死亡率的差异主要是由于频率的增加PD患者死于冠状动脉疾病。这一发现有点奇怪,因为有证据表明降低患病率的重要的心血管危险因素如吸烟和高血压PD患者。40进一步研究PD的心血管风险是必要的,因为这种联系可能建议共享风险因素的存在。也有可能治疗PD增加心脏或血管疾病。最近的两项研究表明,患者ergot-derived多巴胺受体激动剂增加心脏瓣膜返流和功能障碍的风险。第四十一条、第四十二条
PD患者的死亡风险也有三倍的精神疾病,所有这些都被编码为精神病。尤其是心理疾病和精神疾病,帕金森病是一种常见的并发症。第三十六条、第四十三条尽管PD患者死于老年痴呆症的风险增加在我们的研究中(HR = 1.53),它不是重要的。一个已知的并发症PD、痴呆也是一个在某些人群死亡的独立危险因素。4、14以人群为基础的一项研究发现,老年痴呆症在PD占大部分的死亡风险。4本研究只包括176 PD患者随访相对较短的是谁。此外,群体有高比例的温和的PD患者,包括普遍和事故案例。虽然我们没有直接确定痴呆的发病率在我们的研究中,我们进行了灵敏度分析,审查索引日期后痴呆的新病例报道。整体死亡的风险率没有变化(数据没有显示)。我们的研究结果表明,死于痴呆不占多数的变化事件之间的死亡风险我们发现PD患者和参考对象。
最后,PD患者的死亡风险下降non-smoking-related和与吸烟有关的癌症。这个发现符合我们之前工作的小灵通,这显示了一个癌症前的诊断PD的频率下降23和PD患者减少癌症的发病率。44其他一些研究已经证实,PD患者的总体癌症的风险降低。1、35 45-47这种模式的例外是恶性黑素瘤,PD患者的风险增加。44-46尽管我们发现黑色素瘤发病率的增加在PD患者在我们的群体中,没有显著差异死于黑素瘤的风险。越来越多的证据表明,这些疾病可能分享生物通路,对于癌症导致PD导致细胞增殖和细胞凋亡。48
尽管与帕金森病相关的神经退行性变的不被认为是正常衰老过程的一部分,49老年和PD的表达之间的关系尚不清楚。一些研究报道趋势增加死亡率与发病年龄更年轻1、7、10而且持续时间较长,2、4、7、29导致old-onset PD的想法可能有一个温和的课程。我们发现双重的PD患者死亡的风险增加的80岁及以上的驳斥了这一观点。老年患者PD开发已知运动损伤比诊断在中年时,即使调整疾病和疾病的持续时间,30.和严重程度的帕金森病运动障碍是一种已知的预测死亡率。18大多数患者一个简短的疾病持续时间超过80年在我们的研究中,我们发现这组死亡率增加后不到2年的诊断。这些观察公众健康有重要影响,因为那些80岁以上人口增长最快的部分。50因此,还需要更多的研究来更好的定义特征和PD发病年龄在老的临床过程。
匹配5月发病率占许多发现在我们的研究中,不同于先前的研究。首先是PD的实质性的负面影响我们发现oldest-onset患者的生存。合理的,真正的这组PD对生存的影响是被疾病,只能欣赏这个“调整后。第二是我们发现吸烟和死亡率之间没有相互作用。至少两个研究表明,一个不寻常的死亡率模式由吸烟当分析分层状态,这样的PD对死亡率的影响更少曾经吸过烟的人比那些从未吸过烟。2、7这些观察结果是有趣的,因为吸烟降低PD的风险。28我们看不到这种交互可能是由于我们的匹配过程,平衡吸烟PD病例和比较器。这也可能表明,吸烟和死亡之间的明显的交互PD被疾病混淆的结果,因为吸烟对死亡率的影响可能更明显在用更少的共病疾病和参照群体在一群蒙面许多竞争的死亡风险。在一起,我们的研究结果表明,调整疾病死亡率PD的研究是至关重要的,特别是对于那些老年疾病发作。
承认
作者感谢医师健康研究的工作人员和22071名专门的医生使这个项目成为可能。
脚注
tkurth在}{rics.bwh.harvard.edu
医师健康研究支持赠款CA 34944和CA 40360年从美国国家癌症研究所和赠款hl - 26490和hl - 34595国家心脏、肺、血液研究所,贝塞斯达。
披露:作者报告没有与这篇文章相关的利益冲突。J.A.D.没有披露。T.K.受到研究者发起的研究资金本金或从美国国立卫生研究院的研究员,拜耳公司,麦克尼尔消费者&专业制药和惠氏消费者保健;i3药品安全顾问;从工具论和已收到酬金造成一个专家小组。J.E.B.受到研究者发起的研究资助和支持从美国国立卫生研究院首席研究员(国家心脏、肺和血液研究所,国家癌症研究所和国家衰老研究所)和道康宁公司;研究支持药物和/或包装从拜耳健康保健和天然维生素E来源协会;并从拜耳对演讲酬金。J.M.G.受到研究者发起的研究资助和支持从美国国立卫生研究院首席研究员,巴斯夫DSM制药、惠氏制药、麦克尼尔消费者产品,和Pliva;已经收到了从拜耳和辉瑞演讲酬金; and is a consultant for Bayer, McNeil Consumer Products, Wyeth Pharmaceuticals, Merck, Nutraquest, and GlaxoSmithKline. G.L. has received investigator-initiated research funding from the National Institutes of Health and has received honoraria from Pfizer and Lilly Pharmaceutical for speaking engagements in 2003.
2007年5月30日收到。2007年8月14日接受的最终形式。
