文摘
背景:国家神经疾病和中风研究所(研究所)rt-PA中风研究显示相似比例的颅内出血和良好的结果在患者卒中后3个月治疗0到90分钟,91到180分钟后中风发病。在中风发病后24小时0到90比91年更多的患者发病后180分钟已经提高了四个或更多的点在美国国立卫生研究院卒中量表(署)。作者做了进一步分析,以描述onset-to-treatment时间的关系(OTT)在3个月的结果,改善初24小时,36小时内颅内出血。
方法:单变量分析识别潜在的混杂变量与奥特可以掩盖一个OTT-treatment交互。测试OTT-treatment交互调整潜在掩蔽混杂因素进行。一个OTT-treatment互动被认为是显著的p≤0.10,这意味着治疗效果与奥特。
结果:24小时的改进,没有屏蔽混杂因素识别和有一个OTT-treatment交互(p= 0.08)。三个有利的结果,署了屏蔽“的标准。调整后署作为协变量,OTT-treatment交互检测(p= 0.09):有利的调整或(95% CI)三个月的结果与重组相关的组织类型纤溶酶原激活物(rt-PA)为2.11(1.33 - 3.35)在0到90分钟地层和1.69(1.09 - 2.62)91到180分钟的地层。在rt-PA治疗组,调整后基线署,奥特的颅内出血的发生产生影响并没有检测到。
结论:如果研究所rt-PA中风试验治疗协议,这一分析表明,患者从0到90分钟与rt-PA中风发病几率的增加改善在24小时和有利的三个月的结果相比,患者治疗后超过90分钟。没有检测到奥特对颅内出血的影响在rt-PA治疗组,可能是由于低功率。
这两个试验国家神经疾病和中风研究所(研究所)rt-PA中风研究1表明重组组织类型的有效性纤溶酶原激活物(rt-PA)治疗急性缺血性中风的发病3小时内的开始。因为从发病到治疗被认为是一个重要的可能影响后续的结果,这两个试验包括分层随机化的患者从中风发病时间(0到90分钟,91 - 180分钟)。初步分析的结果,几乎没有观察到明显的区别这两个时间地层有利的结果的数量在3个月或颅内出血的数量。附加利益的明显缺乏早期治疗很意外,因为试点研究2、3⇓和实验室研究4显示出血率降低和增加效益与早期治疗。最近的一项研究评论的强度研究数据支持这一概念,早期治疗会产生更好的结果。5虽然似乎是有区别的两个时间地层在病人的比例显示完整的改进或四点改善NIH卒中量表(署)24小时,正式测试没有进行交互的。
试图了解意外病人结果缺乏区别这两个试验的两个时间地层,我们提出了几种解释明显缺乏在3个月时间对病人的影响的结果:1)患者卒中后早发作可能是早就医,因为他们的表现症状更严重或明显;2)患者尽早开始治疗中风发作后可能出现在不同的时间和接收不同的护理在急诊室或重症监护病房;3)患者早期可能缺血性中风亚型对溶栓治疗;4)治疗前相比,治疗后,患者基线特征预测更好的结果可能是rt-PA和安慰剂组之间分布不同。
调整患者基线特征后,根据需要,我们进行了两个试验数据的进一步分析研究所rt-PA中风的研究,以确定如果我们能发现一个onset-to-treatment时间(OTT)治疗结果的交互与任何利益(24小时改善,三个月的结果,或出血前36小时)。如果发现一个交互这将暗示治疗效果取决于奥特。
方法。
研究所rt-PA中风研究两个部分进行,每一个都是一个独立的试验进行了八个中心医院使用超过40。这两部分的不同仅在于主要结果定义的前瞻性。数据从两个部分的研究结合的分析报告来获得更多的统计力量和一个更完整的画卷奥特对病人的影响结果。
假设。
协议在开始前的两个部分研究指定测试第二个假设在两奥特地层与治疗效果。最强大的方法来测试这些假设测试之间的交互奥特治疗交互将时间作为一个连续体。这样的互动,如果存在,意味着治疗效果在奥特间隔变化在奥特地层应评估和治疗效果。
结果的定义。
如最初的报告所述,rt-PA被认为是有效的卒中后3个月内如果有一个一致的和有说服力的比例差异rt-PA相比安慰剂组患者有利的结果。一个有利的结果被定义为复苏极少或完全没有赤字在治疗后3个月使用四个结果测量:Barthel指数6≥95,改良Rankin规模7≤1,格拉斯哥结果评分81、署9分数≤1。
病人被认为是显示改善卒中后24小时内如果病人至少有四点改进署基线的分数或症状完全消失。分析出血,有症状和无症状性颅内出血发生在36小时内包括因为出血症状的总数是如此之小。颅内出血的定义在36小时内评估出血的治疗和方法描述。10更详细的评估结果给出初始研究所试验报告。1
确定中风发作的时间。
中风患者发病是由面试时间和任何可用的观察员中风时第一次注意到。医生寻求确凿的证据(如救护车报告)和仔细筛查在睡眠中发作的可能性。如果病人醒来与中风症状,发作的时间为最后一次病人保持清醒和没有中风的症状。如果起始时间不能建立信心,病人并不是随机的。随机化后,发病的时候re-reviewed使用紧急医疗系统日志和医疗记录笔记。如果发现不符点,修正。通过综述,两名患者识别随机外的180分钟的窗口。源记录的审计所有的病人进行确认的一致性中风发病时间和治疗开始时间决定。之间的区别这两个时代被称为奥特。
随机化和治疗。
在第1部分和第2部分试验,随机排列块被用于不同的块大小分层临床中心和奥特(0到90或91到180分钟)。没有其他协变量被用作作为分层变量。平衡病人的数量从0到90分钟中风发病与治疗91到180分钟,没有中心随机化患者在91到180分钟时已经两个更多的病人治疗91到180分钟组比在0到90分钟组。患者接受溶栓(酶的活化酶,一种由Genentech rt-PA制造,南旧金山)或安慰剂,0.9毫克/公斤(最大90毫克),10%作为丸之后,其余部分作为一个不断注入超过60分钟。
病人的选择。
共有624名患者被随机分配到两个试验研究。外的两个病人无意中随机protocol-specified极限180分钟被包含在原始的基于意向处理分析原则。治疗这些病人研究开始从中风发病195分钟;第二个病人,治疗开始后24小时内发病。这份报告的重点是治疗中风发病的180分钟内。而包含这两个病人并没有改变我们的结果,我们不认为我们应该推断结果基于数据从两个病人超过180分钟。因此我们排除这两个病人的分析。剩余的数据中包括622名患者表年代和分析提出报告。
统计分析。
了解更多关于奥特,我们评估了奥特和两个其他时间相关变量之间的联系(每天的时间和时间从急诊入院治疗)排名数据上使用方差分析。
的主要目标是确定混杂变量可以屏蔽的协会OTT-treatment与治疗结果;即。,3- - - - - -month favorable outcome, 24-hour improvement, or hemorrhage within 36 hours. (In other reports on 3-month favorable outcome and hemorrhage, no baseline variable by treatment interactions had been detected, including interactions with OTT.10、11⇓)作为一个基线的充分条件变量是一个“掩蔽OTT-treatment交互,一个变量必须与OTT-treatment互动和利益的结果。作为一个必要条件,离开这个变量的模型试验的协会与治疗结果将面具协会。12
因为奥特和治疗的主要作用是在任何回归模型测试基线变量关联OTT-treatment交互,我们首先检测相关的基线之间的关联变量和奥特。奥特是未分类的,我们测试协会通过测试枪兵的相关性是否等于零。基线变量包含在分析这些变量被认为是在以前的报告与感兴趣的结果(3个月有利的结果,24小时的改进,和出血)11因为这些变量将是唯一的变量能满足上面的充分条件。我们之前与治疗和检测协会发现,只有对体重和阿司匹林。既不变量与结果(充分条件)。1
如果不确定潜在的混杂变量,我们测试了直接OTT-treatment交互使用物流模型改进和出血(24小时)或全球测试(三个有利的结果)。更详细地对全球分析方法在其他地方发表。13确定了潜在的掩蔽混杂因素,我们适合多变量模型来测试OTT-treatment交互,使用逻辑回归再次调整了潜在的混杂因素或全球测试根据感兴趣的结果。如上所述,在模型中测试OTT-treatment交互,奥特和治疗主要影响是包括在内。符合我们之前的工作,10、11⇓被认为是显著的,如果一个交互p值≤0.10。我们选择显著性水平大于0.05,认识到限制在电力测试乘法在乘法模型的交互。我们也检查的潜在假设线性日志赔率的交互项,不能检测违反这一假设。交互检测,我们现在奥特分层0到90和91到180分钟从中风发作,地层中使用随机化以及优势比和95%置信区间。我们提出的图形表示OTT-treatment交互,奥特未分类的,给进一步说明OTT-treatment交互及其对治疗效果的影响。分析考虑署作为掩蔽糊涂,结果出血,基线署是分为五个不同的组署< 5,6到10,11日至15日,16日至20日和> 20)诱导线性相关的日志中出血的几率。对于所有其他分析,署被视为一个连续体。因为只有10有症状和无症状性颅内出血在安慰剂组,分析奥特在rt-PA治疗组出血协会计划无论计算p值的测试交互。
据报道,分析重复扣除35个病人水肿或质量效应最初的CT扫描。1这些病人可能代表患者的中风发病之间的错误分类,可以有一个长时间比报道中风发病和治疗。
结果。
基线特征。从1991年1月到1994年10月,624名患者被随机分配在两个试验中,第1部分和第2部分。排除方法中描述的两名患者,302例患者被随机分配在0到90分钟地层地层在91年到180年和320分钟。临床调查人员能够保持两者之间的平衡奥特地层在两个试验。基于奥特的终裁,25次随机化(4%)病人被随机分为91 - 180分钟地层在中心已经有两个更多的病人在91年到180年分钟地层地层比0到90分钟。
奥特所示的分布图1对合并后的第1部分和第2部分审判军团。奥特的病人在0到90分钟地层聚集接近90分钟的极限。奥特的病人在91年到180年整个时间间隔层更加均匀分布。表1为与时间相关的变量的分布在奥特地层和治疗类别。我们发现没有奥特地层或治疗组协会中风发病时间(p> 0.7)。时间从急诊入院治疗没有可检测与治疗组(p> 0.63),但有一个协会与奥特地层(p< 0.001)。延迟从急诊室入学开始治疗的患者30分钟再91 - 180分钟的地层(见表1)。
图1所示。直方图显示数量的发病时间从开始治疗的患者(onset-to-treatment时间(OTT)) 10分钟的间隔。病人总数是622(不包括两个病人随机在180分钟的窗口)。
为了比较不同的表现,提出了中风量表的分量治疗组和奥特地层表2。没有明显的神经症状的类型差异奥特地层。
有一个奥特和基线之间的联系署中风规模是否分类(斯皮尔曼相关p= 0.05,署作为连续变量;p= 0.04,署作为分类变量)。我们也注意到,在基线高均值和中位数署值rt-PA-treated组与安慰剂组相比治疗0到90分钟后发病和低rt-PA相比安慰剂组治疗91到180分钟,证实了一个重要的奥特×治疗交互与署结果(表3)。因为我们测试的交互协会的存在在治疗组。rt-PA集团内关联奥特和基线署仍显著(斯皮尔曼相关p= 0.04,署作为连续变量;p= 0.02,署作为分类变量),但没有明显关联发现安慰剂组(斯皮尔曼相关p= 0.52,署作为连续变量;p= 0.60,署作为分类变量)。以前的工作10、11⇓也表明,有一个关系署有利的结果在3个月(p< 0.001),与出血在36小时内(p< 0.001)。因此,署是一个潜在的“掩蔽。因为偶然rt-PA治疗患者在91到180分钟地层严重中风比安慰剂组的患者,rt-PA的影响可能大于实际。在0到90分钟层中风的严重程度是治疗组之间更平等。比较rt-PA两层的影响可能误导如果rt-PA之间的失衡中风尺度和安慰剂组不考虑。
还有一个奥特和假定的中风亚型之间的联系在基线确定。小血管中风患者治疗后比cardioembolic或大型船中风患者(p= 0.02)。中风亚型与24小时的结果无关,也与三个月或出血(所有有利的结果p值> 0.05)调整后署。因此中风亚型不是一个潜在的“掩蔽。没有发现协会(所有p值> 0.05)奥特和其他基线变量之间。
改善从基线24小时。
24小时的结果(症状完全消失或四个或更多的点改善署OTT-treatment交互检测(或0.992,95%可信区间0.98到1.00,p= 0.08)不调整任何基线变量。因为我们正考虑一个规模乘法,乘法交互的交互效果显得小。进一步代表的互动,我们分类奥特在两层用于随机化。
或者比较rt-PA安慰剂的患者发病0到90分钟内的是1.71(95%可信区间1.09到2.70,p= 0.02)。OR > 1表明四个或更多的可能性署改进指向24小时rt-PA治疗病人更大而接受安慰剂的病人。病人在91年到180年之间的或中风发作几分钟后是1.12(95%可信区间0.71到1.76,p= 0.62)。
良好的临床结果在3个月。
协变量在模型中没有一个OTT-treatment交互在不被察觉的情况下(p= 0.31,0.996,95%可信区间0.988到1.004)。在模型中包括署,OTT-treatment交互检测(p交互或0.993 = 0.09,95%可信区间0.983到1.001)。互动是再小的大小,因为使用乘法模型。描述奥特有利结果的关系,图2显示一个图形表示的OTT-treatment交互作为连续体(OTT)或一个有利的结果,调整后署。为我们做了24小时的结果,我们也由随机化地层分类奥特。然后我们计算或(95%置信区间)有利的结果为3个月,调整基线署。调整或rt-PA治疗组与安慰剂组相比是2.11 (1.33 - 3.35),p= 0.002 0到90分钟的时间地层。调整或为1.69 (1.09 - 2.62),p= 0.02 91到180分钟的时间地层。
图2。图模型估算或有利的结果在3个月重组组织类型纤溶酶原激活物(rt-PA)治疗患者安慰剂治疗的患者相比,从发病到治疗(onset-to-treatment时间(OTT))和95%的置信区间,调整基线NIH卒中量表。或> 1表明更大的几率rt-PA治疗的患者将有一个良好的结果在3个月相比安慰剂治疗患者。范围的奥特是58 180分钟意味着(μ)的119.7分钟。
OTT-treatment交互仍然重要,p= 0。04或0.991(0.98 - 1.00),在多变量模型中三个有利的结果包括署和其他协变量确定在三个月以前的报告是有关有利的结果。11调整或(95% CI)良好的结果在3个月内rt-PA治疗组比安慰剂组为2.53 (1.53 - 4.19),p= 0.0003 0到90分钟的时间地层。调整或为1.61 (1.02 - 2.55),p= 0.04 91到180分钟的时间地层。
有症状和无症状的出血在36小时内。
因为基线署与颅内出血在36小时内和奥特,我们测试了一个治疗组之间的相互作用和奥特调整分类署。没有交互发现出血,p= 0.24或0.99(0.97 - 1.01),或出血症状,p= 0.74或0.99 (0.95 - 1.03)。rt-PA集团内,仅调整基线署后,没有发现(OTT与出血p> 0.76)。
排除患者中线移位和水肿。
当35严重水肿患者,中线移位在基线被排除在外,结果类似于分析包括以上35例。
讨论。
奥特了与微分响应有关治疗3个月后24小时和中风。由于机会,有一个不平衡的署中风的严重程度在不同的奥特随机两治疗组。因为基线署是一个很好的预测结果,治疗组增加了这种不平衡的有利结果rt-PA组治疗91到180分钟从中风发作,减少rt-PA治疗组在0到90分钟之间。失衡被遮挡或困惑的增加对治疗的反应rt-PA组相比rt-PA组治疗后早期治疗。
这种分析之前,明显相似的结果患者早期和晚期可能鼓励自然倾向治疗推迟到最后一分钟。集群在90分钟的病人组(见图1)和延迟时间越长从急诊入院治疗91到180分钟的病人组中演示了这种倾向。美国食品和药物管理局批准rt-PA用于所有患者3小时从治疗中风发作可能导致集群3小时而不是90分钟。我们观察到这一现象的演示我们的一个临床中心。为了避免拒绝病人,调查人员在91年到180年这个中心没有打开第1部分试验在他们中心的手臂,直到有11个病人进入地层0到90分钟。一旦他们打开了91到180分钟的手臂,从入学到治疗从平均58分钟增加到19个月内平均65分钟,0到90分钟的“盈余”患者被减少到两个病人不同协议的容忍。14而最好可以提供一些好处与rt-PA迟到治疗的患者,我们的模拟结果表明,工作应该尽早治疗每个病人前3小时。的模型是符合我们对中风的病理生理学和的作用机制rt-PA增加报告的结果的意义。
启动前的研究所rt-PA中风研究中,数据从实验室和飞行员对缺血性中风临床研究与组织纤溶酶原激活物所建议的时间是一个重要的因素在决定结果,出血症状。2、3⇓改善功能结果在实验室模型多病灶的缺血性脑损伤是剂量依赖性。15这是证明了分级响应,降低回收率之间的延迟缺血发作,开始rt-PA灌注增加从15到30,45岁和60分钟。病人在74 - 0到90分钟开放试点研究的研究所rt-PA中风的研究中,46%的患者在24小时显示四点改进署和4%有症状性颅内血肿。在一个平行21-patient 91到180分钟的试点研究,15%的患者有四点改进署上24小时,10%的人症状性颅内血肿。比较这两个开放标签研究的建议,会有更少的福利和更多出血患者在90分钟。一个独立的93 -术后病人开放标签研究血管造影16显示颅内出血相关的数量统计上的显著差异,从发病到治疗的时间组织纤溶酶原激活物。患者在研究开发出血性转化的意思是奥特6.1±1.5小时相比,5.3±1.7小时为那些没有显示出血性梗死的证据。
未能检测到治疗×奥特交互在初始分析中风的结果13强调分层建模的限制。在分层建模,选择最佳的一组三个变量从最好的组二加一个新的变量选择从所有变量没有包括在内。如果我们真的是寻找最好的三个变量,我们将选择在所有的三个变量集,不仅从最好的两个变量集+ 1。这个限制是承认以前的报告。选择最好的子集,用于传统的回归分析,17会识别这个奥特×治疗交互,但是这种方法并不是计算可行的考虑到大量的变量和潜在的相互作用,以及所需的冗长的计算广义估计方程(GEE)方法开发一个全球检验统计量。在未来,我们希望,研究人员将开发一种计算有效的方法可能用于选择最佳子集选择子集用啊。
可能,最好使用一个子集的数据分析方法,其他混杂变量可以确定影响OTT-treatment关系。其他不可测量的变量也可能影响的关系。作为另一个限制,我们首先分析了奥特作为连续变量(增加我们的力量),而不是作为分类变量中指定的协议,因此可以认为是事后分析。我们也不能得出结论关于OTT-treatment关系超过180分钟。
调查人员在研究所rt-PA中风研究敦促继续治疗病人资格rt-PA尽快,最好在60分钟的急诊科到来,但总是在当前3小时时间窗要求使用研究所协议的方法研究所TPA中风研究小组。14日,18日,19⇓⇓即使早期治疗的重要性是假设,定义的前瞻性研究结果是一个探索性分析的结果。是重要的测试是否溶栓治疗的其他试验的结果证实这一结果。
附录
下列人员和机构参与国家神经疾病和中风研究所rt-PA中风研究。参与者列出他们的信仰当时进行了试验。一些调查人员现在在其他机构。
临床中心:辛辛那提大学(150名患者)主要调查员:t王硕;同事们:j·布罗德里克,r . Kothari m·唐格w . Barsan t Tomsick;研究协调员:j . Spilker在r·米勒l . Sauerbeck;附属网站:圣伊丽莎白(南)j·法雷尔,j·凯利,t·帕金斯,r·米勒大学医院t·麦克唐纳,贝塞斯达北医院m . Rorick, c·希圣路加福音(东)j·阿米蒂奇,c·佩里普罗维登斯k . Thalinger, r . Rhude基督医院,j·阿米蒂奇,j·希尔,圣卢克(西)注:贝克,R.S.希思·d·亚当斯,好撒玛利亚人医院r·里德,m . Klei圣弗朗西斯/圣。乔治a·休斯,r . Rhude贝塞斯达橡木j·安东尼,d . Baudendistel圣伊丽莎白(北)c . Zadicoff, r·米勒圣Luke-Kansas城市m . Rymer,赌博,p . Laubinger犹太医院、m . Schmerler g . Meirose。
加州大学圣地亚哥分校(146)主要调查员:p .赖登;同事们:j . Dunford j . Zivin;研究负责人:k·拉普,t·巴布科克·多姆·d·形象;附属网站:加州大学圣地亚哥分校m·布罗迪·c·杰克逊刘易斯,j .丽丝z Mahdavi j . Rothrock t .汤姆,r . Zweifler锋利的纪念r .小林,j . Kunin j .轻轻地r .再生草d·斯坦仁慈医院j . Grisolia f·马丁,斯克里普斯纪念碑e .卓别林,n . Kaplitz j . Nelson a . Neuren d银,Tri-City医疗中心t·齐本德尔,e .钻石,m . Lobatz d·墨菲·d·罗森博格,t . Ruel m . Sadoff j . Schim j . Schleimer仁慈,萨克拉门托r·阿特金森,d·温特沃斯·r·卡明斯,r . Frink p·霍伊布林氏。
休斯顿德克萨斯大学医学院(104)主要调查员:J.C. Grotta;研究:t . DeGraba m·费舍尔,拉米雷斯,汉森,l . Morgenstern c .基材,w•巴斯德f . Yatsu k·安德鲁斯,c . Villar-Cordova p·佩佩;研究协调员:p . Bratina l·格林伯格s Rozek k·西蒙斯;附属网站:赫尔曼医院,圣卢克斯圣公会医院,林登·贝恩斯·约翰逊综合医院,西北纪念医院,纪念西南医院,山庄医院,公园广场医院,十二橡树园医院。
长岛犹太医疗中心(72)主要调查人员:T.G. Kwiatkowski(6/92),同时追捕霍洛维茨(12/90-5/92);同事们:r . Libman r . Kanner r·西尔弗曼j . LaMantia c .玉米r . Duarte;研究协调员:r . Donnarumma m . Okola诉Cullin,大肠米切尔。
亨利福特医院(62)主要调查员:狭义相对论Levine;新墨西哥州的研究:c.a Lewandowski, g . Tokarski斋月,p . Mitsias m·戈尔曼b . Zarowitz j . Kokkinos j . Dayno p . Verro c . Gymnopoulos r . daf l D 'Olhaberriague;研究协调员:k·萨瓦亚,戴利,m·米切尔。
埃默里大学医学院(39)主要调查员:m·弗兰克尔(7/92-10/95),b·麦凯(11/90-6/92);研究:j . Weissman j·华盛顿,阮,a·库克,h·卡普,m·威廉姆斯·t·威廉姆森;研究协调员:c . Barch j . Braimah b . Faherty j·麦克唐纳,美国水手;附属网站:Grady纪念医院,克劳福德长医院,埃默里大学医院,南富尔顿医院;m . Kozinn l . Hellwick。
弗吉尼亚大学健康科学中心(37)主要调查员:提到过哈利,Jr .);至此,他们的研究:t黑鞋油,Cail G.H. Lindbeck,硕士格兰,狼轮M.W.格温,公债Mettetal, Jr .) C.W.J. Chang新泽西州Solenski, D.G.布洛克,G.F.福特;研究协调员:基准线Kongable, K.N.公园,s·威尔金森,戴维斯表示抗议;附属网站:温彻斯特医学中心古斯汀K.H. G.L.谢泼德,D.W. Zontine,新墨西哥州克罗,S.L.梅西。
田纳西大学(14)主要调查员:m·迈耶(2/93),k·盖恩斯(11/90-1/93);研究协调员:a . Payne c .包j .马尔科姆·r·巴洛·m·威尔逊;附属网站:浸信会纪念医院,斗篷,卫理公会医院中央t . Bertorini,杰克逊麦迪逊县综合医院k . Misulis,田纳西大学医疗中心、w . Paulsen d·谢泼德。
协调中心:亨利·福特健康科学Center-Principal调查员:公元前Tilley;研究:K.M.A.韦尔奇,南卡罗来纳州费根,m, s . Patel e .玛莎j .绿色;研究协调员:j·布拉绸,j .主要l·戈登;程序员:n .麦迪t Chociemski;CT阅读中心:部分,亨利·福特健康科学中心,j .温德姆h . Soltanian枝;B -部分弗吉尼亚大学医疗中心w·阿尔维斯,中频凯勒,jr文策尔;中心实验室:亨利福特医院:拉曼·l·坎特维尔;药品配送中心:a·沃伦·k·史密斯·e·贝利。
委员会:执行:公元前Tilley K.M.A.韦尔奇,jr马勒;指导:K.M.A.韦尔奇(椅子),t .王硕,p .赖登J.C. Grotta, T.G. Kwiatkowski,狭义相对论莱文,m·弗兰克尔。哈雷,Jr . m . Meyer公元前Tilley, Jr马勒;基因泰克公司参与者:j . Froehlich j .品种;数据和安全监测委员会:J.D.伊斯顿(椅子),参考Hallenbeck, g .局域网J.D.沼泽。沃克。
项目办公室:国家神经疾病和中风研究所项目官员:jr马勒。
确认
支持的国家神经疾病和中风研究所(研究所)(n01 - ns - 02382, n01 - ns - 02374, n01 - ns - 02377, n01 - ns - 02381, n01 - ns - 02379, n01 - ns - 02373, n01 - ns - 02378, n01 - ns - 02376, n01 - ns - 02380)。南旧金山,基因泰克公司,供应和分销提供研究药物(安慰剂,活化酶,溶栓)以及临床网站监测。
- 收到了1998年10月21日。
- 接受的最终形式2000年8月24日。
