文摘
托吡酯的研究是一个12个月的随机安慰剂对照试验在ALS患者。后续评估的安慰剂组(n = 97)构成了一个很好的描述ALS患者群,在多个结果措施评估每隔3个月。在12个月的研究期间,下降的用力肺活量(FVC %)和肌萎缩性侧索硬化症功能评定量表(ALSFRS)是线性的,而最大的衰落自愿等距contraction-arm (MVIC-arm)和MVIC-grip Z分数曲线。FVC %和ALFRS下降,但不是MVIC-arm或MVIC-grip,是生存的独立预测指标。
药物受益ALS患者在临床前和临床早期通常是评估在第三阶段试验中使用生存作为主要结果的措施。展示一个有意义的影响死亡率,这些试验必须招收大量的ALS患者(1000例),他们必须遵循长期一段时间(通常在18个月)。肌萎缩性侧索硬化症社区可用的资源是有限的病人和基金的资格。因此,调查人员寻找替代措施结果客观、可靠、容易得到,敏感的改变来减少样本大小和研究肌萎缩性侧索硬化症临床试验持续时间。1我们评估的数据完成了临床试验的托吡酯在肌萎缩性侧索硬化症2和比较功能的预测价值传统生存端点的措施,并试图确定措施适用于未来的肌萎缩性侧索硬化症的临床试验。
方法。
实现可能的进入标准或明确的ALS患者和用力肺活量(FVC %)≥50%预测值(n = 296)进入托吡酯ALS的研究。2其中,97年接受安慰剂,被认为是在这个报告。ALS功能评定量表(ALSFRS),3最大的自愿等距contraction-arm (MVIC-arm),4MVIC-grip, FVC %5在基线和评估后1、3、6、9、12个月的治疗。44个病人没有完成试验。2报告中提出的数据表示为12个月的研究期间所有可用的数据(见表上e 1首页网站www.neurology.首页org)。
下降的速度使用混合效应模型计算6(见E-Methods在首页Web站点)。线性二次项评估。生存建模使用kaplan meier执行分析,7和生存的差异来衡量生存率较日0时使用随机化的日期。> 3个月只有病人幸存下来是包含在数据描述早期功能结果变化对生存的影响。多变量分析的风险评估使用时变Cox比例风险模型(包括所有的病人研究)。8意义隐含一个双边p< 0.05,除非另有说明。
结果。
大约三分之一(n = 33)的97例安慰剂组的托吡酯试验是女性。平均年龄入学时间为57.7年(范围28.0 - 81.0年)。17(17.5%)患者bulbar-onset疾病,而其余科目描述limb-onset疾病。症状在开始研究之前的平均持续时间是241天(范围,0到770.2天)。29(30%)在12个月的临床试验中,患者死亡。其中,18岁仍在死亡时间服用研究药物。
平均基线值,意味着利率的下降,以及内病人和病人之间的SD FVC %(可变性的标记),ALSFRS, MVIC-arm, MVIC-grip表依照所示(见表上飞行首页Web站点)。平均预测FVC %及平均预测ALSFRS拒绝以线性的方式(二次p值不显著),而MVIC-arm和MVIC-grip Z分数不是线性(二次下降p= 0.006和0.02)。
用力肺活量。
初始速率下降的病人的FVC %是生存在研究期间的预测。患者分为两组根据他们的FVC %下降率是否在第一个三个月的研究是大于或小于中位数,下降的速度(即。,每月2.0%)。ALS患者的死亡率下降的初始速率较慢,FVC % 8%与47%的患者更高的初始速率下降(图1;log-rankp< 0.0001)。
ALS功能评定量表。
ALSFRS衰落的初始速率是生存在研究期间的预测。患者分为两组根据他们的速度是否ALSFRS研究的前3个月降幅大于或小于中位数,下降的速度(即。0.77单位每月)。的年死亡率ALS患者的初始速率较慢,ALSFRS下降6%到48%患者更高的初始速率的下降(见图e 1首页网站;log-rankp< 0.0001)。
MVIC-arm MVIC-grip。
ALSFRS和FVC %相比,初始速率下降的病人的MVIC-arm MVIC-grip Z分数并没有预测生存在研究期间。患者分为两组根据MVIC Z分数的下降速度是否在第一个三个月的研究是大于或小于中位数,下降的速度(即。,每月0.09手臂力量和握力每月1.10)。的年死亡率ALS患者的初始速率较慢,MVIC-arm和MVIC-grip Z分数下降了19%,23%,36%和32%的患者更高的初始速率的下降。此外,曲线并没有统计上的不同(图2看看图上飞行首页网站;log-rankp= 0.09和0.49)。
讨论。
在这项研究中,我们评估四个功能测量(FVC %, ALSFRS MVIC-arm Z分数,MVIC-grip Z分数)作为代理标记ALS疾病进展和生存的特定视图对他们的使用在未来涉及ALS患者的临床试验。FVC %及ALSFRS拒绝以线性方式1年的研究期间,和他们的,下降的速度1年期ALS生存在单变量和多变量预测模型。年度MVIC-arm的下降率和MVIC-grip Z分数不生存在Cox比例风险模型的预测。此外,这些结果措施降低曲线的方式,和他们的初始速率下降的不是生存在一个单变量的预测模型。这是一个预期的发现。ALSFRS和FVC %直接评估肺功能下降的ALS患者死亡的最常见原因。相比之下,手臂和控制测量具体评估功能于一体的区域远离呼吸装置;因此,我们不应指望他们生存密切相关。
每个功能的测量都有独特的属性,使其在今后的试验中可能有用。下降的速率FVC %预测生存在这和之前的研究3和有优秀的两次试验法的可靠性。9然而,FVC %措施性能有限的组件的神经系统,测量和可变性增加病人变得更加受损。10握力是评估同样有限地理区域。MVIC-arm研究更广泛的肌肉但需要相当多的病人努力,不能在家里当病人疲惫不堪的执行,导致后续数据的损失。MVIC测量的不完美的两分的可靠性要求严格的训练和监测的临床评估的标准。9ALSFRS评估函数在胳膊、腿呼吸装置和球肌肉组织。ALSFRS减少线性随着时间的推移,两次试验法的可靠性好,及其变化率是生存的预测。3然而,下降的斜率很小与其他措施相比,这就引起了关于其敏感性问题。最终确定代孕的敏感程度标志是疾病修饰治疗将不得不等待一个临床试验的治疗是有效的。1
确认
支持部分由辉瑞公司和一般临床研究中心项目,马萨诸塞州总医院(格兰特m01 - rr - 01066)。
脚注
附加材料与本文可以发现首页网站。去www.neuro首页logy.org和向下滚动11月23日发行的目录找到这篇文章的链接。
看到评论,页面1765年
- 收到了2004年2月3日。
- 接受2004年7月29日。
