文摘
有大量的证据基础上精心设计的流行病学研究低癌症发病率在帕金森病(PD)患者。减少这种风险不能归因于公认终身吸烟PD患者,发病率低,不仅与吸烟有关的癌症,而且non-smoking-related在PD的不太常见。而大多数癌症的风险似乎是相对较低的PD患者,乳腺癌和黑色素瘤发生更频繁地在PD人口与控制。这种奇怪的模式之间的关系相关的癌症发病率和PD的参与共同的基因在两种疾病。突变帕金已报告基因,例如,在几种类型的癌症。此外,基因家族形式的PD似乎异常表达的癌症。因此,帕金和PINK1可能是肿瘤抑制基因,而DJ-1是一种致癌基因。细胞生存信号可能不同由于突变基因和细胞增殖等代表两种截然相反的极端导致癌症和细胞死亡的细胞凋亡在PD。解开PD和癌症之间的联系可能会打开一个治疗窗口针对这两种疾病。
帕金森病预防癌症吗?
认为帕金森病(PD)提供了某种类型的“生物保护”与某些类型的癌症已经在过去的几十年里,但没有提供解释科学原理对这种现象的可能机制。早在1954年,Doshay指出,原因还不清楚,癌症是罕见的“震颤性麻痹”。1Hoehn和Yahr研究了194年死因PD患者,发现24死于恶性肿瘤而预期数量的使用纽约人口(41p= 0.001)。2简颂和扬科维奇3研究了406 PD患者,发现只有18患了癌症与预期相比41.9和只有10皮肤癌观察与预期相比49.9 (p< 0.0001)。所有癌症除了PD患者的甲状腺癌和黑色素瘤较低利率与控制人口。之后,其他的群组研究提供了额外的证据PD患者的减少患癌症的风险。4、5穆勒等。4发现整体减少患癌症的风险在PD风险比为0.88 (0.8 - 1.0)。他们指出,特别是肺癌和膀胱癌是罕见的,而黑色素瘤更常见。
死亡率的研究表明,死于癌症的风险降低PD患者比一般人群中,5 - 8尽管早期死亡的一项研究9发现翻倍的PD患者的癌症死亡率(7 111 PD的死亡是由于癌,而预期的数字是3.6),但样本太小,可能还有其他方法学的问题,不允188金宝慱官网下载许明确的结论。
在一群10322 PD患者确定了从1987年到1990年在意大利通过药房申领抗帕金森病的药物,癌症死亡的风险,根据标准化死亡率估计鼻中隔黏膜下切除术后()56 (95% CI 51 - 61)、鼻中隔黏膜下切除术后44%低于预期的普通人群。8这个风险减少不能归因于公认终身吸烟PD患者的发病率较低- 17因为癌症死亡率的降低是适用于与吸烟有关的(51岁,阶梯短环到超级扁环95% CI 42 - 60)和nonsmoking-related 52到65(58阶梯短环到超级扁环,95% CI)癌症。8PD患者在14088年的一个大型研究,整体1282癌症被发现,而1464年预期,导致标准的发病率比(先生)为0.88 (95% CI 0.8 - 0.9),相当于降低12%罹患癌症的风险。18更低先生(先生= 0.81,0.8,0.9)计算后排除黑色素瘤和nonmelanocytic皮肤癌,都认为在PD更频繁地发生。先生虽然减少是由于减少的风险与吸烟有关的癌症(结合爵士= 0.58,0.5,0.6),如肺癌、喉癌、膀胱,口腔前庭咽、食管肿瘤、髓系白血病,肝脏和子宫颈,胃、胰腺和肾脏,癌症可能与吸烟,如前列腺癌(爵士= 074,0.6 - 0.9),结肠(爵士= 0.84)和直肠(= 0.89)爵士也发生在低于预期的利率。所有癌症的频率在PD的诊断之前被发现与普通人群相比低在另一项研究(优势比[或]= 0.79;95%可信区间0.49到1.27),特别是男性和年轻患者PD的发病年龄。19nonmelanocytic皮肤癌的风险,然而,PD的诊断后显著增加。20.
PD增加患癌症的风险吗?
尽管大多数癌症似乎不太常见,少数癌症类型,包括恶性黑色素瘤、甲状腺、乳房癌,已报告发生与PD患者的增加率(表1)。3 - 5个,18岁,21岁黑色素瘤的先生是计算为1.95 (95% CI 1.4 - 2.6)和1.25(1.1 - 1.4)其他皮肤癌。18黑素瘤的风险特别高在PD发病后5年,但可以观察到之前任何电动机PD的迹象变得明显。21黑色素瘤也发现的频率高于预期的DATATOP审判队列。22DATATOP队列包括800名患者参加1987年9月至1988年11月,直到1994年。有5例黑色素瘤与预期相比1.5在调整了年龄和性别。标准化的事件比(SER)为3.3 (95% CI 1.1 - 7.8)。最近的一项多中心研究系统地研究了PD患者恶性黑色素瘤的发病率:862黑色素瘤患者和同等数量的控制进行了研究。23在黑素瘤患者中,2.9%有PD控制主题的比例为1.3% (p= 0.014)。分析主题60岁以上还显示比例明显高于PD患者的黑色素瘤组(7.1 vs 3.1%,p= 0.016)。据等。24调查了2106 PD患者,发现入侵黑色素瘤的流行(5年有限的持续时间)在美国PD患者(n = 1692)为2.2 (95% CI 1.21 - 4.17)倍高于年龄——国家监测和sex-matched人群流行病学和最终结果——美国癌症统计评估数据库。尽管85 - 90%的黑色素瘤是归因于太阳辐射,25PD患者不太可能属于一个小组的人口与高于平均水平的户外活动和长时间暴露在阳光和灼伤。然而,农村农场生活可能与高太阳能照射有关。缺乏或阳光照射和黑色素瘤的发生之间的关系提出的PD人口PD患者眼脉络膜恶性黑色素瘤的报道。26
黑素瘤的风险增加的机制PD患者是未知的,但与左旋多巴治疗帕金森病已经涉及的风险因素恶性黑色素瘤的发展。27连接左旋多巴和黑色素瘤的潜在的理论是基于事实,左旋多巴作为衬底的病原反应酶酪氨酸羟化酶(TH),最终将左旋多巴黑色素。黑色素细胞和黑色素瘤肿瘤细胞富含TH。其他可能的机制可能与左旋多巴治疗包括免疫抑制黑素瘤的风险增加,增强促黑激素的分泌。28 - 30在艾尔冰期。31日发表的文献进行了回顾,并指出的34报告的病例中,9的诊断黑色素瘤发病前左旋多巴治疗。的23人黑色素瘤患者被诊断为左旋多巴后管理、诊断是由4个月后17年左旋多巴的机构。黑色素瘤的发生的病例数之前或相对PD的诊断使左旋多巴后不久一个不太可能的原因很大一部分的黑色素瘤病例。
Fiala et al。30.从文献分析43例的临床特点和自己的11例。他们还同意任何左旋多巴和黑色素瘤之间的关系的证据是缺乏的。其他的研究也怀疑任何左旋多巴和恶性黑素瘤的风险增加之间的关系,尺码虽然恶性黑色素瘤仍列为潜在的不利影响和左旋多巴治疗禁忌症。
一些报告表明,患乳腺癌的风险在PD似乎比一般人群。3、4研究癌症的风险在228年,日本80岁以下的患者表现出显著增加乳腺癌的风险(= 5.49)爵士,但CI宽(1.1到16.0)。5奥尔森等。18先生发现乳腺癌略微更高的利率(= 1.24,95%可信区间1.0到1.5)。检测偏差可能会影响在PD患乳腺癌的风险,因为这些患者经常跟着医生;因此,乳房病变可能会检测到。一个可能的乳腺癌之间的联系5,35和PD患者的夜间的峰值显著升高引起催乳素36已经建议。雌激素还建议扮演一个角色在PD患者增加乳腺癌的风险。ovarectomized小鼠,研究表明,雌激素部分街区metamphetamine-induced纹状体多巴胺耗竭。37-39它莫西芬,选择性雌激素受体调节剂,提出了一种神经保护作用对甲基苯丙胺和methoxy-phenyltetrahydropyridine-induced毒性时单独使用,但破坏雌激素结合这种激素时的积极作用。40我们发现PD患者转移癌的初始症状帕金森症状显著恶化,成为non-levodopa响应(j .扬科维奇,个人观察)。
透析相关基因及其在肿瘤发生中的作用
尽管underdiagnosis可能是一个可能的解释为癌症患者PD的相对缺乏,这很可能,因为风险减少PD的从第一个通知或甚至在PD的诊断。19也观察到多余的乳房癌和皮肤癌的PD患者反对underdiagnosis的概念。然而,它是可能的,其他癌症通常需要更广泛的评价,这是不太可能在PD患者禁用,检测到的频率更低。
发现与帕金森疾病相关的基因突变或变化(表2)和理解他们的角色在细胞存活率和细胞死亡可能解开PD和癌症之间的关系。发生前症状也可能导致诊断和更有效的基因检测和咨询。41
帕金。
突变帕金位于6 q25.2-6q27 (PARK2,人类602544年),42遗传性帕金森病是最常见的原因占49%的家庭隐性早发性帕金森病病例。43-45
帕金突变也与肿瘤发生,一个多步骤的过程驱动的进步导致基因改变正常细胞转变成恶性衍生品。46肿瘤抑制基因(次数)被定义为遗传成分的损失或肿瘤表型的突变失活使得细胞获得。杂合性丢失(LOH)基因有缺陷的染色体区域被认为是指示性的存在一个公认的次数。47几项研究支持次数的存在或伴随老化基因6号染色体上q,和删除问,6点的轨迹帕金基因被发现在良性卵巢肿瘤患者。48塞萨里等人发现LOH的高频帕金基因组结构。49他们20恶性乳腺肿瘤和20组卵巢肿瘤,发现删除6 q25-q27轨迹分析病例的55%。他们发现了两个肿瘤标记位于内含子2和7的帕金轨迹。后续的分析帕金基因表达在多种人类癌发现转录水平是减少或没有70%的样品检查。因此,表达帕金基因似乎抑制甚至缺席活检和肿瘤细胞系。他们建议LOH观察到染色体6 q25-q26可能导致癌的发生和/或发展中相互作用或降低的表现帕金基因。异常记录被发现在15%的卵巢肿瘤的互补。这个地区包括帕金外显子2到10,表明肿瘤特异性转录是基因缺失的结果。翻译这些改变的成绩单会导致过早终止帕金蛋白质。有趣的是,染色体区域6 q25-q27显示频繁删除在广泛的人类肿瘤如黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤等。49删除在帕金还发现了基因在肝细胞癌和乳腺癌、卵巢和非小细胞肺癌。丹尼森等。50发现,66.7%的卵巢癌细胞系和18.2%的原发性卵巢肿瘤是杂合的复制或删除一个或多个帕金外显子。此外,13%的non-ovarian tumor-derived细胞系被发现有一个复制或删除一个或多个帕金外显子。减少或消失帕金观察表达在大多数卵巢癌细胞株与抗体进行研究。尽管这一发现表明,帕金次数,目前尚不清楚是否突变基因,发现PARK2患者,导致增加癌症的风险。
Picchio et al。51检查20配对正常和非小细胞肺癌样本的存在帕金改变的编码序列和基因表达的变化。他们发现一个共同的地区的损失帕金/ FRA6E轨迹和观察帕金表达三个9(33%)肺肿瘤。然后他们恢复了基因表达帕金缺乏肺癌细胞系利用包含野生型的重组慢病毒帕金互补脱氧核糖核酸。异位帕金表达有能力减少在裸小鼠体内致瘤性。
王等。52观察到帕金蛋白表达显著减少或缺失,所有11个肝癌细胞系的价格相比正常肝组织。帕金gene-transfected细胞增长更慢比只有向量转染子也显示对细胞循环抑制剂诱导细胞凋亡敏感性增加。
其他透析相关基因。
金姆和麦53建议癌症和PD病理过程信号的两种对立的力量,也就是说,那些驱动细胞死亡在PD和促进肿瘤细胞的生存。有两个主要途径负责细胞生存:一个是增殖蛋白激酶(MAPK;Erk1/2)信号通路,另一个是PI3K / Akt-dependent途径。几个透析相关基因功能与这些通路的关系。富亮氨酸重复激酶2基因(LRRK2)的突变被发现负责PARK8(607060年人类)54-58编码一个MAPKKK蛋白质,59并解开了多巴胺神经元和癌症细胞MAPK信号通路可能有助于理解帕金森病和癌症之间的关系。
热休克蛋白(休克),一群蛋白质作为分子伴侣’结合变性和错误折叠的蛋白质和参与的浪费蛋白质。HSP70间接抑制cytc/ ATP-dependent激活凋亡protease-activating caspase-3通过其影响因子1 (Apaf-1)介导的激活caspase-9,凋亡通路参与帕金森病。60许多研究已经提供了证据表明,一半的核心是所谓的胞质分子伴侣复杂,需要适当的许多蛋白质的功能。作为一个数量的蛋白质与肿瘤生长相关的如v - src, Akt, Raf-1, bcr - abl, ErbB2, p53基因突变,一半寿命和低氧诱导factor-1α客户,抑制剂如radicicol承诺补癌症治疗(图)。61年肿瘤抑制基因p53抑制细胞周期进程和介导细胞凋亡。几项研究表明p53表达可能与神经元在神经退行性疾病死亡。p53基因调节许多mitochondria-related和氧化应激相关基因,62年它可能参与PD相关的线粒体功能障碍。相比之下,抑制肿瘤抑制蛋白p53,抑制细胞周期进程和介导细胞凋亡,可能是一个有用的神经保护策略在神经退行性疾病如帕金森病。63年
图可能的信号途径参与细胞存活率和细胞凋亡
Nigral帕金森病多巴胺能神经元变性是通过介导的凋亡途径。一半抑制剂radicicol等被认为是癌症治疗的补充,同时,他们视为HSP70抗病诱导剂,通过抑制mitochondria-related细胞凋亡。PTEN肿瘤抑制基因,调节PI3K信号通路,在调节细胞功能中扮演着重要角色与扩散/细胞周期,细胞程序性死亡(PCD),血管生成和迁移。DJ1型是一种致癌基因和消极的调节PTEN。PINK1基因是PTEN全身的激酶1,负责细胞生存。肿瘤抑制基因p53抑制细胞周期进程和介导细胞凋亡。LRRK2参与MAPK信号通路,负责细胞生存。
其他基因负责家族PD(公园位点)也与肿瘤发生。SNCAα-synuclein (PARK1,人类168601年),64年表示在卵巢癌但无法正常乳腺和卵巢组织。65年泛素c端水解酶过表达在食管鳞状细胞癌和结肠癌。66年UCHL-1最丰富的蛋白质之一路易小体的大脑和免疫荧光研究阳性UCHL-1蛋白质,它可能引起直接或间接与帕金森病的发展。蛋白质还参与ubiquitin-dependent功能蛋白水解途径;因此,UCHL-1 PD是一个很好的候选基因(UCHL-1191342年,PARK5人类)。67年Ubiquination是重要的蛋白质降解和至关重要的调节水平的重要信号转导蛋白,排序不同的细胞内的蛋白质的隔间,和其他细胞功能,可能与tumirogenesis有关。
作为这些基因参与调节细胞周期和细胞死亡,故障相关的生化途径这些基因可能与帕金森病或癌症。在肿瘤发生过程中,某些酶的降解可以由UCHL-1或磷酸酶和紧张同族体(PTEN)。53PTEN是一个肿瘤抑制基因。53在PTEN突变和缺失位点被发现被关联到一个广泛的人类癌症。53肿瘤抑制基因PTEN基因编码一种多功能磷酸酶起着重要的作用在抑制PI3K / Akt通路和下游功能,包括激活一种蛋白激酶/蛋白激酶B细胞存活率和细胞增殖。执行的表达PTEN在各种癌症细胞系细胞增殖减少通过逮捕的细胞周期,同时在某些情况下通过诱导细胞凋亡。PTEN删除让10号染色体上的另一个重要基因参与PD发病机理:PTEN-induced激酶1 (PINK1)基因。PINK1编码的PINK11 p36抑制在染色体上的基因PTEN和缺席的情况下被发现负责另一种类型的家族PD (PARK6,人类605909年)。68年邓小平et al。59表明PINK1防止鱼藤酮和1-methyl-4-phenyl-pyridinium离子+全身的细胞生存能力下降SHSY5Y细胞。抑制PI3K / Akt通路和老年病的PINK1 PTEN建议PTEN参与癌症和PD (图)。
癌症的基因,有助于生产/或一个基因导致正常细胞转变为癌细胞肿瘤细胞被称为致癌基因。致癌基因通常变异形式的正常细胞基因(原癌基因)。DJ-1,另一个线粒体蛋白质编码的DJ-1p36 1号染色体上的基因可能是一种癌基因,因为它负面的监管影响癌PTEN和过表达,69年而突变DJ-1基因已被证明在PD的家庭(PARK7,人类606324年)。70年
与PD患者的癌症或,这些细胞生存信号可能不同由于一些基因的突变与细胞增殖和细胞死亡有关。乳腺癌特定基因1 (BCSG1602998年)或persyn(人类)71年属于γ-synuclein家族。它的一些结构特点与α-和β-synuclein。随着其他-核蛋白,persyn被认为是参与人类神经退行性疾病的发病机理。然而,相比其他-核蛋白,高水平的persyn mRNA表达中发现先进的乳房癌,表明编码的蛋白质参与肿瘤的进展。72年
分析了一些多态性与PD遗传学。一项研究表明,在台湾个人,PD风险与MAOB G多态性基因内区13,这个协会是增强转移酶(L)基因型的存在。73年COMT的多态性是牵连影响个体易感性的遗传特征在某些人群乳腺癌的绝经后妇女。74年
循环褪黑激素
褪黑素在多种肿瘤细胞中扮演一个oncostatic作用。有证据(但未经证实)的褪黑激素有有益的影响在人类癌症的治疗。75年,76年褪黑激素水平的变化也与PD。一个前瞻性研究85138名护士与夜班工作12年的随访发现,与年轮值夜班护士显著降低PD的风险。相反,护士每晚睡更多的时间有更高的患帕金森病的风险。褪黑激素缺乏导致夜间曝光相关工作已经涉及作为乳腺癌的一个风险因素。77年在夜班工作已经发现与乳腺癌的风险更高。78年PD患者Scherhammer假设褪黑激素水平升高可能导致癌症患者PD的风险减少。79年,80年
结论
相对风险降低的最常见的癌症,并可能增加黑色素瘤和乳腺癌的风险在PD可能不是一个偶然的观察。理解帕金森病和癌症之间的关系可以提供这两种疾病的发病机制的线索。81年还有待确定某些类型的癌症在PD患者携带或多或少地普遍已知的PD基因突变也可能次数等帕金或致癌基因如DJ-1。揭示这些基因在细胞生存的作用或细胞死亡可能提高我们理解帕金森病和癌症之间的联系和打开一个窗口为癌症治疗以及PD治疗。
承认
作者感谢天虹锅,医学博士,PD中心和运动障碍诊所,贝勒医学院神经学系休斯顿,TX,对她有用的建议和准备的首页图。
脚注
2007年8月15日的正式发表前电子版www.首页neurology.org。
披露:作者报告没有利益冲突。
2006年11月27日收到。2007年2月27日接受的最终形式。
引用
- 1。↵
- 2。↵
- 3所示。↵
- 4所示。↵
- 5。↵
- 6。
- 7所示。
- 8。↵
- 9。↵
- 10。↵
- 11。
- 12。
- 13。
- 14。
- 15。
- 16。
- 17所示。
- 18岁。↵
- 19所示。↵
- 20.↵
- 21。↵
- 22。↵
- 23。↵
- 24。↵
- 25。↵
- 26岁。↵
- 27。↵
- 28。↵
- 29。
- 30.↵
- 31日。↵
- 32。↵
- 33。
- 34。
- 35。
- 36。↵
- 37岁。↵
- 38。
- 39岁。
- 40。↵
- 41岁。↵
- 42。↵
- 43。↵
- 44岁。
- 45岁。
- 46岁。↵
- 47岁。↵
- 48。↵
- 49。↵
- 50。↵
- 51。↵
- 52岁。↵
- 53岁。↵
- 54。↵
- 55。
- 56。
- 57。
- 58岁。
- 59。↵
- 60。↵
- 61年。↵
- 62年。↵
- 63年。↵
- 64年。↵
- 65年。↵
- 66年。↵
- 67年。↵
- 68年。↵
- 69年。↵
- 70年。↵
- 71年。↵
- 72年。↵
- 73年。↵
- 74年。↵
- 75年。↵
- 76年。
- 77年。↵
- 78年。↵
- 79年。↵
- 80年。
- 81年。↵
- 82年。
- 83年。
- 84年。
- 85年。
- 86年。
- 87年。
- 88年。
- 89年。
信:快速的网络通信
-
帕金森病病人免受一些但不是所有癌症吗?
-
从作者回复
