文摘
我们的集体思考帕金森病(PD)一直深受戏剧性响应多巴胺替代治疗。继续取得进展,然而,我们需要一个广泛的视图的障碍,其中包括下列识别。首先,现在大量证据表明,多巴胺氧化不太可能大大有助于PD的发病机制。第二,左旋多巴治疗和神经毒性并不相关。第三,第一个帕金森病神经元影响的是于非多巴;黑质和其他多巴胺核影响后来的课程。因此,PD不仅仅是多巴胺黑质纹状体系统的退化。第四,在当前的时代,大多数的残疾帕金森病推进的是来自参与于非多巴系统,包括levodopa-refractory运动症状,痴呆、神经异常。电动机与左旋多巴治疗相关并发症可有问题,但是他们可以在大多数控制,使用可用的药物和脑深部电刺激术。我们已经达到的治疗收益递减点药物作用于多巴胺系统; more dopaminergic medications will provide only modest incremental benefit over current therapies. Finally, the benefits from transplantation surgeries aimed at restoring dopaminergic neurotransmission will be limited because later-stage PD disability comes from nondopaminergic substrates.
术语表:cd=持续多巴胺能刺激;星展银行=脑深部电刺激;gaba ergic=γ-aminobutyric acid-mediated;MPTP= 1-methyl-4-phenyl-1, 2、3、6-tetrahydropyridine;PD=帕金森病;STN=丘脑核;UPDRS=统一帕金森病评定量表。
近半个世纪前,有几种途径调查聚合生产发现显著变化的研究和治疗帕金森病(PD)。首先,组织学鉴定含有儿茶酚胺的核及其预测最终以精确的解剖多巴胺和其他单胺能的系统地图。1 - 3第二,多巴胺黑质纹状体系统的变性是公认的在PD的大脑。2第三,动物实验表明,损耗大脑多巴胺产生的震颤麻痹。4这表明大脑多巴胺的减少可能是负责PD症状,于左旋多巴治疗时代。左旋多巴治疗的介绍,5不仅是帕金森病的发病率明显下降,但死亡率也是。6 - 12在接下来的近四十年来,几乎每一个方面的PD一直由专注于多巴胺。这不仅包括治疗,但也强烈影响我们思考发病机理。
本文认为,在PD要取得重大进展,我们需要一个范式转变远离关注多巴胺和多巴胺能神经元。明确,研究多巴胺和多巴胺功能治疗PD产生了巨大的进步。毫无疑问,大脑多巴胺黑质纹状体系统的面积是放置在电机控制电路。基底神经节的关键;损失有毁灭性影响步态和运动,而多巴胺补充导致戏剧性的恢复运动功能。然而,目前的药物和手术旨在恢复大脑多巴胺功能选项,我们接近我们可以用这个治疗和调查的大道。它变得越来越明显,PD的病因线索将不会通过多巴胺代谢的研究发现,多巴胺黑质纹状体系统和主要治疗的进步超出。我们需要一个新的和更广泛的角度在PD,准时到达那里,我们考虑我们的思想的演变和PD的当前知识。
PD发病机理:多巴胺氧化应激假说
卓越的治疗反应多巴胺补充调查人员的注意力集中在多巴胺黑质。独特的财产应该使这个核神经退化呢?一个明显的和简单的答案是多巴胺氧化;它是酶学和自然氧化,可能产生精子。这个关注多巴胺生成有毒的“多巴胺氧化应激假说,”多巴胺功能提出了发挥核心在PD使役动词的作用。13、14支持,功能产品的退化黑质中发现PD患者15日16特别是在路易小体。17同时,精子清道夫酶浓度,加底物对这些抗氧化剂反应,在PD患者的黑质减少。18 - 20此外,脆弱的黑质多巴胺的氧化产品:neuromelanin。不仅neuromelanin证实多巴胺自氧化,它也可能导致进一步的氧化反应绑定铁和促进精子的神经毒性。21这个假设的早期确认来自体外研究记录左旋多巴和多巴胺的毒性。22、23
对比:多巴胺氧化应激和PD
我们现在知道,这些间接理由原位多巴胺神经毒性不容纳审查。首先,精子的产品并非PD所独有,但从本质上说,在受影响的大脑区域内的所有神经退行性疾病;这包括阿尔茨海默病等多样化的障碍,24进行性核上的麻痹,25亨廷顿疾病,26和肌萎缩性侧索硬化症。27事实上,氧化应激的标记出现在身体的任何地方哪里有代谢剧变,例如,在患有1型糖尿病之间的循环。28因此,氧化产品中发现PD大脑很可能反映出下游工序常见的神经退行性疾病,而是由多巴胺代谢的主要致病事件煽动。
其他理由多巴胺氧化应激也受到审查。因此,减少清洗酶和底物的浓度很容易解释结果,而不是原因,神经退化性的流程;这将是惊人的,如果原位生化环境与退行性改变过程。多巴胺氧化应激neuromelanin理由不能占melanized脑核,在地区之间存在反比关系melaninization变性和脆弱性。在黑质神经元与最neuromelanin幸免,反之亦然29-31;melanized神经元的同样适用于区域内的髓质。32 - 35事实上,neuromelanin比简单地auto-oxidized多巴胺生物化学要复杂得多。36、37与多巴胺氧化应激的预测相反,长期左旋多巴治疗不会增加神经元色素在尸检。36
体外左旋多巴/多巴胺毒性的初始确认多巴胺氧化应激假说。然而,这样的实验室毒性并没有一致的发现。38、39更重要的是,最近的证据表明,体外毒性可能是培养基的工件。40
左旋多巴毒性的担忧仍然影响处方的做法
多巴胺氧化应激假说预测,左旋多巴治疗是有毒的,应该加快PD进展。临床医师继续担心这个,可能影响他们的PD患者的治疗。第四十一条、第四十二条最近出版的ELLDOPA 40周的临床试验评估正是这个问题,levodopa-treated PD患者与安慰剂比较治疗后药物冲刷。43与预测相反,levodopa-treated PD患者的临床进展不是加速;事实上,levodopa-treated患者临床分数比接受安慰剂的病人一个月后所有药物都停止了。而这可能反映出持续症状的效果,当然不建议左旋多巴的毒性。然而,复杂的解释是beta-CIT SPECT成像的试验,这表明,安慰剂治疗与纹状体的多巴胺信号的损失大大减少40周的审判。纹状体多巴胺成像结果可能严重挫败了多巴胺能药物治疗,44-46和调查人员承认;然而,他们的结论是,“潜在的长期左旋多巴对帕金森病的影响仍然不确定。“这是随后强调,“这些矛盾的发现左旋多巴对帕金森病的影响值得进一步调查。”42因此,左旋多巴毒性的担忧依然存在。
反对左旋多巴的毒性
大量证据反对左旋多巴的毒性预测多巴胺氧化应激假说。首先,许多研究已经证实,缺乏临床或neuropathologic毒性后长期口服左旋多巴的老鼠,老鼠,或者猴子,47-52即使长时间(18个月)大剂量治疗。53在一些调查中,左旋多巴似乎有营养作用,47岁,49尽管恰恰相反在一项研究中被记录下来。54第二,左旋多巴管理长期对人类没有神经退行性疾病导致neuropathologic黑损害的证据,55、56包括一个案例中有近30年的左旋多巴治疗。57第三,多项研究记录大幅增加长寿的PD患者出现暂时与左旋多巴治疗。6 - 12第四,患者从prelevodopa时代似乎获得任何优势长期左旋多巴治疗的延误;分析这些患者透露,相关临床进展震颤麻痹时间而不是左旋多巴治疗持续时间。58此外,这些prelevodopa时代最长的PD患者持续时间开始前左旋多巴最终明显恶化年龄调整死亡率较短的间隔。59同时,后期出现的黑质并未改变引入长期左旋多巴治疗。60事实上,最近的研究已经证明了有限的大脑区域多巴胺神经元实际上是在更大的数字相比,PD控制大脑。61年,62年最后,除了ELLDOPA调查,另一个安慰剂对照试验左旋多巴治疗后没有发现加速PD的临床证据发展药物冲刷;事实上,左旋多巴治疗在这个研究中,55周。63年因此,我们最有效的药物治疗帕金森病的症状,左旋多巴,似乎是安全的,这是共识电池板的结论。64年,65年
多巴胺氧化应激假说和PD解剖地形
多巴胺氧化应激假说还预测哪些大脑区域应该在PD退化。具体地说,多巴胺核应该在PD的最早阶段的影响,加上PD神经退化应该主要在catecholamine-containing核,包括先进的疾病。
早期PD阶段多巴胺核
在PD许多nondopaminergic细胞核退化,这是公认的几十年。现在有充分的证据表明这些nondopaminergic核是第一个受到影响。
PD的最早阶段被假定是附带路易身体疾病病例。这些都是在尸检发现脑路易小体的情况在无神经症状的生活。这种偶然的路易应该反映“临床”PD的身体疾病。附带路易的身体疾病,病理持续降低脑干和嗅觉nondopaminergic核的结构,66 - 69以及脊髓70年,71年和自主神经节/核。70 - 72多巴胺黑质往往没有在早期的疾病;Braak分期方案分类黑质参与作为一个中间PD阶段。
有人可能会认为,附带路易身体疾病可能不代表早期PD。然而,有几个临床相关的早期(prenigral) Braak阶段支持这个nondopaminergic参与:REM睡眠行为,嗅觉障碍、便秘。
REM睡眠行为反映了早期BRAAK (NONDOPAMINERGIC)阶段
REM睡眠行为现在公认往往先于帕金森病的运动症状,有时许多年。73年开创性的文章在这个问题上,REM睡眠行为先于震颤麻痹的平均12.7年。74年精确的解剖的基质REM睡眠行为尚未确认,但动物研究本地化脑桥,与早期Braak阶段一致。75 - 77最近的研究进一步定义了衬底的老鼠,在REM睡眠行为是由病变的一个小脑桥的γ-aminobutyric acid-mediated (gaba ergic)核。77年这gaba ergic衬底符合人类快速眼动睡眠药理学;因此,苯二氮卓类药物药物安定是一种有效的治疗,73、74、78而dopamine-active药物不减弱快速眼动行为障碍。78年虽然桥的含有儿茶酚胺的蓝斑核退化在PD,这不能底物快速眼动行为障碍,因为这些神经元快速眼动睡眠期间停止射击。79年
两个患者的尸检15到20年的孤立的REM睡眠行为(没有帕金森症)记录附带路易的身体疾病。80年,81年在这些情况下,保护黑质和蓝斑核表明noncatecholaminergic脑干衬底快速眼动行为障碍。81年
早期的嗅觉赤字与BRAAK阶段相一致
在PD早期嗅核受到影响,66年,67年和相应的嗅觉赤字是有据可查的。82年然而,这并不反映变性的多巴胺基板有几个原因。首先,嗅觉赤字与多巴胺替代治疗PD没有改善。83年第二,震颤麻痹由选择性诱导多巴胺能神经毒素1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)备件嗅觉功能。84年第三,嗅觉多巴胺神经元不迷失在更先进的PD。61年
嗅觉功能障碍的帕金森病的运动症状可能持续几年,Braak分段预测的。中老年人进行嗅觉前瞻性随访,那些最糟糕的嗅觉分数4倍患帕金森病的风险85年有附带路易身体疾病的风险,“碳足迹”和11倍。86年
PD患者的一级亲属已知PD的风险增加。在这样的一级亲属没有PD,意味着气味测试分数降低。87年在另一项研究中,10%的olfactory-deficient一级亲属2年内PD开发的;此外,其余纹状体多巴胺能减少成像值要大得多,与临床前PD一致。88年最后,特发性快速眼动行为障碍,一个已知的先例的PD(见上图),与嗅觉有关赤字。89年,90年
前PD便秘:早期参与的自主神经系统
后期的研究表明,自主神经系统在PD神经退化过程的早期影响,可能Braak阶段1或2 (prenigral)。70 - 72便秘是PD臭名昭著91年,反映了神经异常的一个方面。符合Braak登台,便秘似乎是一个早期症状,前震颤麻痹。因此,前瞻性研究神经正常的人发现,这些报道罕见的排便三倍患帕金森病的风险。92年尤其引人注目的是肠问卷和帕金森症的平均时间间隔是10年,92年建议便秘多年前可能出现PD。此外,便秘PD可能反映了nondopaminergic基质因为多巴胺替代治疗趋于恶化,而不是改善,便秘。
因此,早期Braak分期prenigral参与临床证据支持。REM睡眠行为、嗅觉赤字和便秘可能是帕金森病的早期症状并不能反映多巴胺基板。此外,这些临床症状之前PD的延迟可能许多年,74年,92年远远超过的5 - 6年临床前阶段nigral变性神经病理学的预测93年或fluorodopa-PET成像。94年
帕金森病的症状发展的反映于非多巴系统
当电动机症状和PD的迹象表面,他们用多巴胺替代疗法可有效治疗。然而,左旋多巴的好处和相关PD药物下降多年来;在推进疾病,最大左旋多巴反应往往是不完整的和不充分的。这是临床试验数据证明了这一点。所有试验的早期PD患者揭示低(好)统一帕金森病评定量表(UPDRS)分数levodopa-treated状态。比较这些分数,然而,与临床试验在以后的疾病,在“levodopa-on”分数更高(更糟糕的),尽管最大的多巴胺替代治疗。这种差异的UPDRS分数完全治疗状态反映了levodopa-refractory运动症状的发展,可能由于nondopaminergic电动机系统的神经退化。95年这也是明显在诊所,长期的PD患者通常经验运动功能障碍,甚至无法瞬变响应最大可用的治疗方法(例如,不平衡,构音障碍)。
在very-late-stage PD,偶尔的病人可能成为几乎完全耐火多巴胺替代治疗。这些levodopa-refractory病例的病理是漫射路易身体疾病,nondopaminergic大脑运动系统的参与。96年特定的脑核调解这些nondopaminergic电机问题尚未确定,但后来帕金森病Braak的阶段提供各种可能的于非多巴胺。67年
痴呆的发展在大量的PD患者中,患病率高达41%以社区为基础的研究中,一个85岁的风险高达65%。96年数个研究已经说明路易体退化扩散过程在帕金森病痴呆。96 - 98这并不对多巴胺替代治疗,符合变性nondopaminergic基质。在推进PD,痴呆和levodopa-refractory汽车问题的主要来源残疾和养老院的位置的原因。
BRAAK阶段概述
Braak PD分期方案强调时间的升序序列病理学从髓质到中脑,前脑,最终边缘皮层和皮层。67年其他neuropathologic证据,但是,提出了多焦点的或更分散发病的可能性99100年;尽管如此,这些和其他的研究上面引用的文档突出nondopaminergic神经病理学在PD早期和后期。
但是左旋多巴运动并发症呢?
推进PD也与左旋多巴反应的不稳定有关。这个特点是1)临床波动(短期左旋多巴反应)和2)运动困难。在许多的思想,它是这些问题,主要反映先进的PD,有时这是PD宣传的重点。在Braak分期方案,然而,这些代表更PD的中间阶段。
忽视了左旋多巴的讨论运动并发症是他们往往相对较小的问题或随时可以用药物治疗调整。大多数PD患者临床波动经过多年的左旋多巴治疗经验,反映短期的发展左旋多巴反应(穿)。然而,这些经常可以控制通过减少左旋多巴剂量间隔(更频繁的剂量)或辅助药物。101年虽然控制可能不完美,尽管小心药物滴定,通常足以维持可接受的生活方式。然而,对于少数PD患者,药物就不足以控制波动和保持它们存在于主流生活中;因此更多的东西是必要的(见下文)。
运动困难经常产生很多宣传,但是这可能是间歇性或不引人注目的;此外,它们可以通过减少左旋多巴消除,虽然经常为代价增加帕金森症。事实上,临床上重要的动作障碍不是有时隐含一样普遍。在以社区为基础的研究中,10年的左旋多巴治疗带来了43%的风险要求药物调整,因为运动困难;然而,运动困难没有控制这些药物只有12%的变化。102年也值得注意的,这些问题是年龄相关的风险。因此,PD开始前40岁有将近100%的动作障碍和运动波动风险5年左旋多巴治疗。103年相比之下,60 - 69岁的病人只有26%左旋多巴后运动障碍风险5年;这进一步减少70岁后只有16%。104年显然,一些年青组PD患者(年龄< 40年),大多数都是老年人。
尽管如此,PD电动机频繁波动和运动困难挑战的临床医生。当然,有许多患者在药物治疗调整不足和运动波动或运动困难残疾的主要来源。
STN DBS逆转多巴胺赤字
多巴胺功能障碍与药物无法控制现在可以有效地治疗丘脑核(STN)脑深部电刺激(DBS)与pallidal DBS(有时)。适当的候选人而不是失败的左旋多巴,而是那些波动左旋多巴反应或运动困难。105年DBS外科STN通常是首选的目标这样的PD患者。105年
虽然确切的机制STN DBS治疗继续讨论,106年它已成为明显的好处是由大脑回路多巴胺黑质纹状体系统有关。107年符合这一结论,改进STN DBS接近最好的左旋多巴反应。108年因此,“对响应”可以捕获和持续在左旋多巴的缺失。事实上,改进的最佳预测值STN DBS是左旋多巴反应的大小。105107108年相反,levodopa-unresponsive患者或levodopa-refractory运动症状不显著受益于STN DBS,只有有限的例外(主要是地震)。105107年此外,nonmotor问题nondopaminergic基质,如老年痴呆症或行为障碍,与STN DBS没有改善。
尽管STN DBS可能没有直接释放纹状体多巴胺,109110年它功能的替代品多巴胺的效果。107年因此,刺激的最佳调优参数和多巴胺药物调整,治疗类似于生理“持续的多巴胺刺激”可能是近似。
NONDOPAMINERGIC赤字是残疾的主要来源在当前时代
赤字从多巴胺缺乏可以控制最佳使用药物和星展银行,包括稳定不稳定药物反应(动作障碍、运动波动)。这些多巴胺能的问题可能不是完全废除了可用的治疗方法,但通常足以消除重大残疾。如果它只是我们面临这些问题,我们可以保持PD患者存在于主流生活下去。然而,在当前的时代,这些问题并不重要的残疾的基础。尽管有这些疗法,帕金森病的进展。养老院风险目前大约七倍PD患者中更加频繁。110年,一个步态艾滋病甚至轮椅也经常在PD诊所。老年痴呆症或轻度认知障碍也同样普遍。96年神经异常,神经源性膀胱、直立性低血压、肠胃蠕动障碍或性功能障碍,最终在大多数发展推进PD患者。精神疾病也积分PD,包括抑郁、冷漠,non-drug-induced精神病。显然,我们正在见证levodopa-refractory的发展问题,其中大部分在很大程度上,不幸的是无法治愈的。痴呆或者重大步态/平衡问题将PD患者进养老院,而其他nondopaminergic问题,最起码,破坏生活的质量。我们现在急需治疗目标推进PD的nondopaminergic残疾。
脑移植手术通常多巴胺能的赤字目标
分子生物学的前沿治疗这些耐火nondopaminergic问题应该提供希望。科学家寻找新颖的治疗方法,然而,往往继续关注帕金森病的多巴胺不足。因此,有正在进行的临床试验的dopamine-secreting视网膜细胞系,188金宝慱官网下载猪多巴胺能神经元,112年左旋多巴和细胞系由基因决定脱羧基。113年此外,干细胞多巴胺祖细胞作为PD治疗的未来。114115年将这些脑移植策略提供任何重大优势我们能做的PD患者药物和星展吗?
事实上,我们已经评估了潜在的移植策略两个主要的胎儿中脑的临床试验的结果(多巴胺)PD患者的移植。116117年这些胚胎移植试验产生惊人的温和的好处。有争论关于这些试验没有成功,为什么特别关注技术问题。114118年然而,不可否认的是,尽管有限的临床益处,多巴胺成像和后期的证据表明,移植不仅活了下来,非常可行,但广泛集成到主机纹状体。116117年一个有限的临床效益最明显的原因是这些PD患者已经最大限度地与dopamine-replacement药物治疗。因此,在什么是药物治疗提供适度的增量效益。像STN DBS,似乎对左旋多巴的反应可能是最好的预测的反应胎儿中脑的移植。118年这些手术试验被进行在prelevodopa时代,结果可能会非常不同,手术会被誉为治疗PD的重大突破。
如果胎儿中脑多巴胺神经元移植导致可行的移植,但有限的临床效益,这不是明显,干细胞基因发展成多巴胺神经元或其他多巴胺前体细胞系会表现的更好。同样,大脑移植向量携带多巴胺合成的酶可能同样未能提供主要好处超出目前可用。
动物模型中多巴胺能的赤字目标
帕金森症的动物模型可以生成选择性注射多巴胺神经毒素如MPTP药物和6-hydroxydopamine。这些多年来一直使用试验药物和手术治疗策略。虽然这些都是无价的,它是至关重要的认识到自己的局限性;他们没有提供洞察PD除了多巴胺缺乏状态。还值得注意的是,即使是多巴胺补给的结果在这些dopamine-deficiency动物模型可能会误导和过于乐观,相对于PD患者。因此,否则未经处理的动物进行实验干预striata长期枯竭的多巴胺。相比之下,那些相同的干预可能会少得多成功的PD患者长期与多巴胺能药物治疗。在PD患者中,我们正在寻求治疗,超出我们所能完成与当前的药物。
这并不新鲜
多年来练习神经学家已经认识到nondopaminergic问题通常在治疗PD他们最大的挫折。以上总结的大部分已经强调了在过去的几年里(例如,见参考资料119年和120年),包括一个雄辩的几年前发表的社论。121年那么,为什么有持续的多巴胺和普遍关注吗?这里有多种原因,包括不愿超越既定的结构,以及便于研究多巴胺能系统,它有一个定义的解剖地形,化学,动物模型。此外,金融记录更新的多巴胺能药物气馁制药公司冒险到其他领域。事实上,多巴胺和PD一直是伟大的治疗在神经学的成功故事。首页但是,我们现在必须认识到的局限性和集体PD的整体视图。我们需要扩展我们的思维:各级研究,医疗和手术。
改变方向
基本研究PD机制确实是扩大超出狭隘的多巴胺氧化应激的约束假说。帕金森病可能是proteinopathy,也许alpha-synucleinopathy;分子生物学提供了令人兴奋的新见解。尽管如此,多巴胺氧化应激仍然是有时被视为必要的致病性研究社会结构的组件(例如,看到最近的引用122年和123年)。重要的分子生物学研究不应受制于多巴胺模型的局限性。我们需要考虑什么是常见的脑区PD早期,严重的影响。多巴胺不解释。
我们还需要重新调整制药行业,继续为我们提供更多的多巴胺能药物。最初的药物,尤其是左旋多巴,PD治疗产生了巨大的影响。现在,我们在治疗收益递减点药物促进多巴胺能神经传递。PD药物已经批准的美国食品和药物管理局在过去5年都属于这类和天使已经被称为“模仿”药物。124年PD制药界的术语是“持续的多巴胺能刺激”(CDS)。我们被告知,治疗重点是更好的复制的生理状态,多巴胺刺激纹状体突触不再是不稳定的。最近的评论认为这药理学可能不是那么简单。125年尽管如此,即使它是完美的药物提供cd的增量效益将是有限的;几个PD患者注定疗养院会得救这一策略。我们目前的药品和医疗设备DBS,我们接近最大化多巴胺能补充疗法的治疗潜力。这并不是贬低高尚的努力改善多巴胺治疗。然而,我们需要认识到这些策略在当前时代的严重限制。诚然,有有限的努力为PD开发其他类药物(如腺苷拮抗剂)或选择PD的问题(例如,选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂药物为痴呆抑郁或乙酰胆碱酯酶抑制剂);然而,这些都远远达不到PD患者提供主要优势。我们需要帮助我们开发更好的制药业PD动物模型,更好的方法评估PD进展,药物目标潜在病因,药物缓慢进展,药物通过促进nondopaminergic大脑回路。
最后,对于生物移植策略PD患者的一个重要区别,必须更广泛的目标不仅仅是多巴胺黑质纹状体系统恢复。如果我们可以安全有效地补充多巴胺能电路,它肯定会PD患者受益。然而,可以解决PD的唯一组成部分,再一次,许多病人的增量效益将是适度的,正如我们所知胎儿多巴胺中脑移植试验。此外,DBS的经验表明,慢性刺激的STN可能捕获类似的好处。
有各种各样的研究途径,最终可能转化为PD的重要用途广泛的干预措施。例如,考虑神经营养因子,可能重振生病的神经元或策略针对PD因果因素(例如,α-突触核蛋白聚集)。如果PD确实proteinopathy,似乎是一个反复出现的主题在大多数神经退行性疾病,令人鼓舞的是,分子生物学现在开发工具等针对细胞功能障碍。显然,这些策略的一些目前无法实施,因为我们不知道PD的主要原因和机制。然而,考虑到研究和开发的资源有限,我们必须一起确保我们不只是继续回收旧模型和治疗。
脚注
eahlskog在}{mayo.edu
披露:作者报告没有利益冲突。
2007年2月4日收到。2007年4月17日,接受的最终形式。
引用
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