文摘
背景:是否讨论反复癫痫发作引起脑损伤。在癫痫疾病进展评估只在一些以社区为基础的研究涉及患者癫痫发作药物控制。这些研究得出的结论是,癫痫并不必然导致全球脑损伤。
摘要目的:跟踪的皮层萎缩进展pharmacoresistant颞叶癫痫(框架)使用纵向和横向的设计。
方法:使用完全自动化测量皮质厚度的核磁共振成像,我们研究了均匀的框架pharmacoresistant患者样本。在纵向分析(n = 18),固定效应模型被用来量化皮质萎缩在平均2.5年的内扫描间隔(范围= 7 - 90个月)。在横断面分析(n = 121),我们相关癫痫持续时间和厚度。分离正常衰老的病理进展,我们比较老化影响健康对照组的框架。
结果:纵向分析映射进程在侧temporopolar和中央和侧前额,狭隘,角地区。超过14年的疾病,患者在frontocentral和顶叶区域萎缩进展更快,在那些持续时间较短。横断面研究显示进步的萎缩在中央的和上外侧额叶,顶叶皮层。
结论:横向和纵向相结合分析pharmacoresistant颞叶癫痫患者证明进步皮层萎缩在平均2.5年的间隔,明显不同于正常的老化,可能代表seizure-induced损伤。萎缩的累积特征构成的重要性在这组患者早期手术治疗。
术语表
- 通用汽车=
- 灰质;
- 框架=
- 颞叶癫痫;
- WM=
- 白质。
在颞叶癫痫(框架),一个相当大的身体结构的核磁共振研究建立了大脑异常超越海马体涉及其他中央和边缘结构。1、2尽管这些变化的发病机制并不完全了解,实验3和人类的认知研究4表明他们可能与反复发作。5
核磁共振成像提供了一种独特的工具来评估疾病进展的影响体内使用横向和纵向设计。6由于难以获得可靠的估计没收,横断面研究通常与癫痫持续时间相关的形态学测量。这种方法的缺点是年龄的混杂效应,因为它是高度相关的持续时间。另一方面,纠正年龄可能无法产生显著效果将降低效果。然而,横断面研究通常提供的优势大样本大小。纵向设计基于相对较短的间隔内扫描清除潜在的老化混淆。此外,正如他们控制主体的变化,统计灵敏度检测细微变化增加。重要的是,他们允许量化形态学改变随着时间的推移,因此推断因果关系。
框架pharmacoresistant患者,病程长一直与逐步萎缩mesiotemporal叶结构,包括海马和内嗅皮层。7号到9号是否在这些患者反复发作诱发皮层损伤仍不清楚。因为棘手的癫痫患者很少拒绝手术治疗,之前只有一个纵向研究的队列。9因此,进步皮层损害已经评估只在一些以社区为基础的研究涉及患者癫痫发作药物控制。10、11这些研究得出的结论是,癫痫并不必然导致全球脑损伤,这可能会在不知不觉中在一段时间内超过3.5年。
分析皮质厚度在高分辨率磁共振成像提供了一个可靠的、直接的、和生物学意义的指标量化皮层萎缩。12此外,结合厚度测量13基于地表的登记与强大的达到最优保存当地的表面拓扑结构和解剖个体之间的对应关系。14框架中使用这些技术,我们以前显示广泛的在时间和frontocentral皮质萎缩。15
我们的目的是追踪进展的皮层萎缩棘手的病童,在核磁共振成像使用纵向和横断面设计。
方法
科目。
我们从数据库随机选择121例患者被医院医学上棘手的调查框架和软组织肿块(皮质发展畸形、肿瘤或血管畸形)。人口统计学和临床数据是通过采访获得的病人和他们的亲属。病童诊断和偏侧性发作的焦点由综合评价包括详细的历史,video-EEG遥测和神经心理评估在所有患者。海马体在MRI分割手动根据我们先前描述的协议。2基于容积评估考虑绝对体积和两半球间的不对称,我们分类患者海马萎缩和那些与正常海马体积。
十八岁在第一个评估病人拒绝接受手术的癫痫的团队。然而,这些病人同意重复MRI扫描。其中7人最终是我们的建议,并在随后的住院治疗。
接受手术的病人,我们决定手术结果根据恩格尔修改分类方案。16定性的病理检查17切除组织显示海马硬化的59例(65%)患者和颞叶皮层神经胶质过多症在12个(13%)。由于单纯的愿望,不适合组织病理学标本20例(22%)患者。
总共42串行扫描先生至少2扫描(= 2到5)/主题。所有图片都获得相同的磁共振扫描器。第一个和最后一个扫描的间隔是31±21个月(范围= 7 - 90)。这些扫描进行纵向分析。我们一起分析了剩余的103例第一扫描横断面的纵向样本分析。
对照组进行横断面分析由41岁,sex-matched健康人(19人;年龄20 - 66岁,平均33±12年)。蒙特利尔神经学研究所和医院的伦理委员会批准了这项研究,从所有参与者得到书面知情同意。人口统计学和临床数据的主题所示表1和2。
磁共振成像采集和处理。
照片被收购的1.5 T Gyroscan先生(飞利浦医疗系统、埃因霍温、荷兰)使用一个三维T1-fast场回波序列提供了一个各向同性体素1毫米大小3。进行了强度不均匀性校正图像18和线性注册到一个标准化的立体定位空间基于Talairach地图集。19
皮质厚度测量,注册图像分为灰质(GM)、白质(WM)和脑脊液。我们应用受限拉普拉斯算子解剖分割使用近似算法13,反复弯曲表面网格适应之间的边界WM和通用的分类图像。然后,它扩展了WM /通用边界沿着拉普拉斯算子映射到生成一个外表面沿GM / CSF边界。表面是非线性表面模板保持一致20.使用一个2 d注册程序。14我们应用线性登记矩阵的逆和皮质厚度测量本地空间相应的内外表面的顶点之间的距离在40962点在每个半球。使用基于地表扩散厚度数据模糊平滑的内核,保留了皮质拓扑20毫米的半最大值宽度。21
统计分析。
进行了分析使用SurfStat (http://www.math.mcgill.ca/keith/surfstat/)为Matlab工具箱。
横截面分析。
我们相关的疾病持续时间、发作频率和在每个顶点意味着半球皮质厚度和厚度。当癫痫发作频率是一个高度右偏态分布,对数转换后分析。根据癫痫的半球汇集在一起集中提高统计能力。纠正潜在影响的时代,我们相关的年龄患者皮质厚度和单独控制。线性模型意味着半球厚度和vertex-wise分析包含一组和年龄主效应,和一群年龄×交互作用项。我们评估老年性皮质厚度差异组通过测试交互项的重要性。
纵向分析。
检查内扫描间隔的影响,我们拟合线性固定后果模型包含从基线扫描和主题拦截时间的影响在每个顶点意味着半球皮质厚度和厚度。我们测试了从基线扫描时间的负面影响。根据癫痫的半球汇集在一起集中提高统计能力。
检查癫痫和疾病进展时间之间的相互作用,我们映像癫痫持续时间的中位数(14年)短(即。,< 14年)和长期(即。≥14年)。然后安装一个固定后果模型如上时间与映像作为额外的术语,和测试之间的互动时间从基线扫描时间和映像。
修正多重比较。
在所有vertex-wise分析中,我们使用随机场理论nonisotropic图像检测重要的集群。22这个控制报告一个假阳性的几率低于0.05。皮质意义地图也显示的未调整的水平p< 0.005。
结果
横截面分析。
持续时间的影响。
癫痫是负相关,意味着时间半球皮质厚度同侧(t=−2.0,p< 0.03)和侧(t=−2.7,p< 0.01)发作的焦点(图1一个)。Vertex-wise分析(图1 b显示皮质萎缩侧mesiotemporal眶额(p< 0.0001)和顶叶(p< 0.02)地区,以及大部分的侧额叶凸性(p< 0.0001),包括前额、运动前区和中部地区。
发作频率的影响。
发作频率是负相关,意味着半球皮质厚度同侧没收焦点(t=−1.99,p< 0.05)。Vertex-wise分析(图e 1首页®网站www.首页neurology.org显示皮质萎缩侧centroparietal区域(p< 0.001)。进一步的趋势(p< 0.005)被认为在身体的同侧的后扣带和额叶皮质双边。
年龄的影响。
在控制,没有负面影响老化的意思是左右半球皮质厚度(图e-2A)。患者的框架、老化与减少皮质厚度在左边(LTLE:t<−4.48,p< 0.0001;RTLE:t<−4.08,p< 0.001)和右半球(LTLE:t<−3.16,p< 0.002;RTLE:t<−3.15,p< 0.002)。在左半球,斜率控制框架在两组比(LTLE:t<−1.95,p< 0.03;RTLE:t<−1.89,p< 0.04)。类似的效果出现在右半球,但没有达到意义。
Vertex-wise分析(图e-2B)控件显示一个负面的年龄影响集群在左额叶皮层低劣(p< 0.0001)。老化的影响被类似的框架在两组。在LTLE,集群的负面的年龄影响双边在额叶和中部(p< 0.0001),左后岛(p< 0.05),后mesiotemporal (p< 0.05)和右前额叶和楔形的(p< 0.05)皮质。在RTLE,集群的负面的年龄影响双边在额叶和中部(被发现p< 0.0001),顶叶(p< 0.0001),temporo-occipital (p< 0.04),左前额叶(p< 0.005)皮质。
Vertex-wise分析老化的差异(图e-2C)显示多个领域在额叶和枕叶区域,影响较强的病人相比,控制。在LTLE,集群被发现在左内侧额叶和中部地区(p< 0.01)。RTLE,集群的陡峭的老化效应被发现在左内侧和外侧额叶(p< 0.002),左枕叶(p< 0.0001),右顶叶(p< 0.0001)皮质。
纵向分析。
内扫描间隔的影响。
我们找到了一个进步的减少意味着在半球侧皮质厚度(−0.016±0.009毫米/年;t=−2.20,p< 0.02)和侧焦点(−0.022±0.009毫米/年;t=−2.88,p< 0.01)(图2一个)。年利率皮质萎缩(图2 b)超过0.05毫米/年双边前额叶、孤立、frontocentral;身体的同侧的嗅;和对侧颞叶和后扣带区域。
图2纵向分析
内扫描间隔对(A)的影响的变化意味着半球皮质厚度(灰色线连接,扫描,显示黑点;mixed-effects模型绘制一个黑色实线);(B) vertex-wise意味着每年皮质萎缩的速度(毫米/年)蓝色;(C)地区vertex-wise逐渐变薄(p用蓝色< 0.005)。峰位置和分辨率(即元素。,resels) of significant clusters after random field theory correction are shown (cluster thresholdt0.8 > 3.5,集群程度阈值分解元件)。
Vertex-wise分析(图2 c)显示进步的皮质萎缩侧岛和后扣带(p< 0.05)地区。此外,额外的萎缩在双边领域额(前额和优越的额),顶叶和颞侧temporopolar和侧侧颞区(p未修正的,< 0.005)。
癫痫持续时间之间的相互作用和疾病进展。
我们发现萎缩的更快发展长期的癫痫患者相比(≥14年)时间较短(< 14年)半球侧(t= 2.12,p< 0.03)和侧(t= 1.84,p< 0.05)重点(图3)。Vertex-wise分析表明,长的疾病,患者大脑皮层萎缩进展更快在双边frontocentral(侧:p< 0.002;侧:p< 0.04)和侧顶叶(p< 0.01)地区。
讨论
本研究结合横断面和纵向设计评估疾病进展的影响在大脑皮层上棘手的框架。在横断面研究中,我们利用一个大样本的范围广泛的患者癫痫持续时间和老化影响健康对照组相比,病理进展脱离正常的老化。在纵向分析中,我们使用固定效应模型来精确量化皮质随时间变化。重要的是,我们保守修正申请多个比较使用随机场理论,确保95%的信心没有报道结果是1型错误,尽管大量的测试执行。22
我们的横断面分析的目的是研究总体持续时间癫痫对皮层厚度的影响。我们发现在侧眶额逐步萎缩,mesiotemporal,和中央后,以及在侧前额叶脑区的激活。使用皮质厚度在之前的横断面研究,逐步萎缩在somatomotor和海马旁地区被发现。23老化的影响,然而,没有分离的相关疾病持续时间。与年龄、疾病持续时间高度相关的统计控制老化严重降低了检测的敏感性显著影响。
在我们的研究中,我们选择独立的统计比较衰老这些影响的病人在健康对照组。类似于之前报道的数据,24与衰老相关的控制我们发现皮层萎缩在低等和中等额叶皮质。老化影响的病人,有些类似于地形的癫痫,期间更广泛,几乎涉及到整个大脑额叶。然而,在控制相比,差异成为限制在较小的部分中间的额叶和额叶凸性优越,顶叶皮层。因此分析确认框架逐步萎缩明显不同于老化。
在纵向设计允许使用相对较短的随访时间控制衰老的影响。因为主题是与他或她自己的基线相比,这样的设计提供了一个真正的测量所需的随时间变化推断因果关系之间发作和萎缩。然而,充分的纵向分析难以执行,因为他们需要多种因素的结合,如重复扫描在相同的硬件上执行的,可靠的和敏感的图像后处理,获得一个相对大群病人。
在我们的研究中,我们特别旨在评估皮质的变化与框架pharmacoresistant均匀的患者群。我们在侧temporopolar和中央局部逐渐变薄,以及侧前额,孤立、和角地区,意味着内扫描一段2.5年。最强的效果出现在前额叶和额叶区域的顺序的萎缩率为0.1毫米/年。框架作为drug-responding患者一般不称为我们的三级中心,我们可以不包括这些病人的大量样本进行比较。以前的半定量的纵向MRI研究的平均间隔3.5年10未能发现重大进展的皮质萎缩患者相对良性,药物控制形式的癫痫。虽然框架提升患者的比例有进步的微妙的弥漫性萎缩与健康对照组相比,11作者得出的结论是,这些变化导致主要从最初沉淀侮辱和衰老,而不是疾病。这些研究有很多差异和我们的工作。首先,我们评估进步变化均匀的框架棘手的患者,虽然以前的数据10、11是基于群体的以社区为基础的各种类型的药物控制癫痫患者。从方法学的角度来看,我们的方法是更敏感、更可再生的,因为它不需要任何操作员干预。11事实上,相比之下rater-based测量的变化,10自动评估皮质厚度是一种无偏和直接测量的萎缩。验证该算法使用幻影数据,以及其他旨在反对MRI表面提取表面软件,显示出优越的再现性。25重要的是,通过避免表面自交,它提供了最准确的几何重建的表面,因此拓扑的声音表示皮质地幔。25在我们的分析中,使用非线性二维表面登记14除了线性体积登记确定最优通信学科之间同源区域的厚度测量,因此增加了敏感性检测显著变化。此外,在容量分析相比,测量厚度在成千上万的点允许精确映射通用地形的萎缩。
逐步萎缩的模式包含两组差异frontocentral眶额皮质萎缩和改变边缘的网络组织和后扣带角脑回我们最近报道的框架。15癫痫发作已被证明增加兴奋性的标记,如谷氨酸。26此外,框架与皮质GABA-A-ergic电路中断,可能导致癫痫发作的起源或维护活动。27过度代谢激活这些系统造成破坏的平衡可能反过来促进epileptogenicity和会引起,可能通过细胞重组。3这可能导致神经元死亡和可塑性seizure-generating地区,在皮层电路影响癫痫蔓延。28,因此,它是合理的变化在当前的研究中观察到的联合效应可能与神经元断开和seizure-related损伤。然而,遗传因素的假定的影响和抗癫痫药物对萎缩进展的可能性不能排除。个人的基因组成被认为容易诱发事件,影响神经可塑性的发展网络和pharmacoresistance。29、30另一方面,我们不能控制药物的影响,因为我们的病人已经在多个不同的抗癫痫药物治疗了好几年。药物对大脑皮层的影响在很大程度上是未知的。尽管一些研究表明,苯妥英31日诱导小脑萎缩和丙戊酸32pseudoatrophy大脑的,其他人已经表明,这些药物可能有神经保护作用,促进神经发生。33、34
最近的一项随机对照试验35表明,58%的手术治疗患者发作免费1年,相比之下,8%的医学治疗病人。由此产生的实践指南建议部分癫痫患者和失败的一线抗癫痫药物应该被称为一个癫痫手术中心,而那些满足的标准应该提供颞叶切除手术。36推荐进行评估,但是,往往发生多年后药物已经失败了,尽管进一步的药物试验是无效的一次难驾驭。35在此期间,病人死亡的风险增加37和残疾。
皮层萎缩在癫痫患者超过14年的进展更迅速比疾病持续时间较短。可以说,我们的结果在pharmacoresistant病人并不直接适用于那些可以优化治疗。然而,最近的观察从社区中心的前瞻性研究表明,多达35%的儿童框架可能会难驾驭。38因此,在人类的功能数据显示进步的认知能力下降4和证据证明复发癫痫放电引发的扩展由癫痫引起的网络,39我们的研究结果支持这样的观点,早期手术患者应提供pharmacoresistant框架。40
作者的贡献
统计分析是由b .伯恩哈特(神经学)和(数学系)。k .沃斯利首页
承认
作者感谢那些参与了这项研究。
脚注
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社论,1718页
2009年2月25日的正式发表前电子版www.首页neurology.org。
由加拿大卫生研究院研究的资助(CIHR)。就得到了德国国家绩效基金会和德国学术交流服务。
披露:作者报告没有披露。
2008年8月20日收到。接受的最终形式2008年12月15日。
