文摘
背景:对零星的克雅二氏症(sCJD),六个分子亚型(MM1,平方毫米,1/2 MV1、MV2 VV1,和VV2)描述,对疾病发病年龄不同,疾病持续时间、早期症状、神经病理学。据报道MRI信号变化与不同的克雅氏病(CJD)亚型。这个多中心,国际研究旨在描述大脑核磁共振的发现与每个sCJD分子亚型有关。
方法:病理证实sCJD病例,129密码子的基因型(MM, MV,和VV), PrPSc类型和fluid-attenuated反转恢复(天赋)或diffusion-weighted成像(驾车)在七个国家收集。所有核磁共振扫描评估信号变化根据标准协议包括七个皮层区域,基底节、丘脑、小脑。
结果:核磁共振扫描是在211年评估库贾氏症患者(98 MM1, 23平方毫米,19 1/2 MV1 30 MV2 9 VV1和32 VV2)。基底神经节hyperintensities MV2发生最频繁,VV2, MM1亚型(79、77和70%)。广泛的脑皮层信号增加在VV1最常见,平方毫米,和1/2 MV1亚型(86、77和77%)。丘脑hyperintensities最常发生在VV2(45%)和MV2 (43%)。最一致的发现最亚型在基底神经节高信号,与这些异常中发现63%(天赋)和71%(驾车)。
结论:皮层信号增加和hyperintensities基底节和丘脑核磁共振检测所有分子零星克雅二氏症亚型。我们的研究结果认为MRI特征损伤模式为每个分子亚型可能发生。
术语表
- 艾尔=
- 前外侧的;
- AUC=
- 接受者操作特征曲线下的面积;
- BG=
- 基底神经节;
- CI=
- 置信区间;
- 库贾氏症=
- 克雅二氏症;
- 醉酒驾车=
- diffusion-weighted成像;
- 天赋=
- fluid-attenuated反转恢复;
- 医学博士=
- mediodorsal;
- 或=
- 优势比;
- 中华民国=
- 接受者操作特性;
- sCJD=
- 零星克雅二氏症。
MRI也扮演了一个角色在零星的克雅二氏症的诊断(sCJD)多年来,已报告和各种信号异常。1 - 5
异质性在sCJD与朊病毒蛋白基因的密码子129基因型(含有朊)结合存在两种不同的类型的病理朊蛋白(PrPSc1或2)。基于这些变量,六sCJD亚型(MM1,平方毫米,1/2 MV1、MV2 VV1,和VV2)已经定义,和变化的敏感性不同亚型诊断测试的报告。6尺11寸
虽然现在有相当多的经验使用sCJD核磁共振的发现与特定亚型更有限。5、9、12 - 15一般的结论从这些数据特征病变MRI模式可能对应于一个特定的克雅氏病(CJD)亚型。
为了解决这个问题,我们进行了一个多中心、国际合作研究描述MRI病灶sCJD模式在整个临床表现。所有科目包括在使用最敏感的研究经历了核磁共振脉冲序列,与系统的区域评估大脑异常信号的变化。
方法
病人。
例包括来自7个国家(英国、法国、意大利、比利时、德国、加拿大和澳大利亚)按照下列标准:
库贾氏症诊断证实了大脑病理学(的情况下)
分子亚型基因分型结果取决于密码子129 (MM, MV,或VV)和免疫印迹分析大脑PrP的Sc类型(1或2)(对应MM1,平方毫米,1/2 MV1 MV2, VV1,或VV2亚型)3fluid-attenuated反转恢复(天赋)或diffusion-weighted成像(驾车)磁共振成像的大脑
这三个条件必须满足。遗传库贾氏症(因果中发现的突变含有朊)、医源性和变异型克雅氏病病例被排除在外。
信息CSF(14-3-3蛋白)和脑电图(周期性大幅波复杂)的结果是获得和数据显示在表上e 1首页®网站www.首页neurology.org。综述了脑电图的一个成员国家监测,取得了积极的根据标准。16CSF 14-3-3进行了分析使用免疫印迹(合格的测试方法和结果解释证实了盲样交流项目之前报道)。17
这项研究包括211名患者死于1996年3月至2006年2月:92(44%)来自德国,38(18%)来自英国,34(16%)来自意大利,17(8%)来自澳大利亚,15(7%)来自比利时,来自加拿大的9例(4%),6例(3%)来自法国。8例,PrP混合而成Sc类型被发现,他们被排除在这篇文章。根据研究目标描述单一亚型的MRI,包含MM1患者最常见的分子类型是停止向研究结束,因为足够的病人数量。
分子亚型分类表现发表之前,6由组合的密码子129基因型含有朊(嗯,MV,或VV)和病理朊蛋白(PrP的同形像Sc1或2)。
的PrPSc根据标准方法打字了。7检查大脑区域的数量通常包括大脑皮层、基底节、丘脑、小脑。8密码子129地位是决定整个pcr的一部分含有朊开放阅读框或限制片段长度多态性分析。8
核磁共振成像数据。
磁共振图像是在当地网站,从扫描仪获得不同的制造商和不同磁场强度的0.5到3特斯拉(主要是1.5特斯拉)。
大多数的扫描作为硬拷贝。如果连续核磁共振成像是可用的,第一个考试是用于分析。扫描评估hyperintense信号异常,神经放射(株式会社,另外,和D。C.) aware of the CJD suspicion but not aware of the molecular subtype. The scans were reviewed by each radiologist individually. All scans were assessed by a neuroradiologist (K. K.) aware of the suspicion of sCJD but not aware of the diagnosis or the molecular subtype.
两个进一步的神经放射(注:和华盛顿特区)评估两个单独的MRI系列的估计interobserver协议。三大评级机构的计算结果,我们1)整合结果和2)κ的百分比统计,比较了协议对那些可能会偶然。Interobserver评级机构1和2之间的协议是温和(和谐76%,κ= 0.45,p< 0.001)和高评级机构1和3之间一致性82%,κ= 0.62,p< 0.001)。在极少数情况下,矛盾的结果,三个放射科医生之间的共识。一个标准化的协议包括七个大脑皮层区域(额叶、顶叶、颞叶、枕叶、扣带回、脑岛,和海马体),基底神经节(尾状核、壳核和苍白球)、丘脑(前外侧核、mediodorsal核和枕),使用和小脑皮层。18为丘脑枕的签名或者曲棍球棒也评价标志。19完整的核磁共振检查的质量评分从1到6(1 =非常好,6 =可怜)。扫描评分高于4被排除在研究(n = 6);没有在这些病人后扫描。
统计分析。
描述不同sCJD磁共振成像模式,我们旨在为分子亚型歧视选择最好的影像特点。我们考虑一个大脑区域影响当一个高信号被发现在天赋或驾车MRI序列。
通用数据分析。
放射特性选择,我们比较患者的比例高信号在每个研究地区与其他地区的相同比例患者不属于特定亚型,六子类型等等。因此,测试放射特性识别每个特定亚型有多好,我们使用了六个二分输出(MM1 vs所有其他人,平方毫米和所有其他人,1/2 MV1 vs所有其他人,MV2 vs所有其他人,VV1 vs所有其他人,和VV2与其他所有人)适合六个二元逻辑回归模型。优势比(ORs)计算的逻辑回归分析。首先,我们进行了单变量或原油分析显示几率的增加或减少放射的subtype-specific诊断当每个在场迹象。其次,我们进行分层聚类分析能获得更多的了解不同放射症状之间的关系。我们特别想知道哪个放射信号组合在一起,因此往往同时出现在同一个病人。层次聚类分析是一个探索性的过程有用寻找自然分组和数据中发现隐藏的结构。任何集群的基本准则是距离。对象彼此附近应该属于同一集群中,和对象远离彼此应该属于不同的集群。我们进行了聚类分析使用的总体样本sCJD MRI扫描。 Because our main interest was to examine relationships between the different radiologic signs, the objects clustered in our analysis were the brain MRI variables (regions assessed in the MRI scans), which were all categorical (high signal [yes/no]), and the study subjects were treated as the variables of the analysis. We selected between-groups average linkage as the clustering method for our analysis, and simple matching coefficient as the measure of distance between variables. The information resulting from the cluster analysis helped us to establish, independently of the molecular subtype of the patients, which signs could be pooled into composite variables; e.g., all thalamic nuclei were in the same cluster, so we subsequently used “any thalamic nuclei affected” as a new variable to test for molecular subtype discrimination (figure e-1). Clusters of variables were pooled to form composite variables when at least one of the variables included was significantly associated with subtype discrimination in the crude analysis.
我们选择以下放射迹象sCJD亚型预测:1)超过三脑皮质区域的影响,2)海马影响,3)任何影响基底神经节,任何影响丘脑核4),5)小脑受到影响。多变量分析包括五个选择进行预测,为每个疾病亚型(yes / no)另外,评估它们彼此独立的。
PrPSc类型的预测模型。
我们建立了一个PrPSc型预测模型,包括核磁共振数据,含有朊密码子129基因型和临床信息。这个分析的目的是更好地评估哪些变量预测PrP的类型Sc(1或2)。我们安装一个逻辑回归模型使用的总体样本sCJD MRI扫描。PrP的变量Sc类型(1或2)模型的输出,和相同的五个MRI变量+发病年龄,疾病持续时间、脑脊液、脑电图结果作为预测因子。我们还包括性作为协变量。第二个PrPSc型预测模型拟合包括密码子129 PRNP基因型信息。两种模型的性能,临床和临床+遗传,评价接受者操作特征(ROC)曲线。我们计算ROC曲线下的面积的非参数方法对Windows软件SPSS 15.0版本中实现。
道德。
由当地伦理标准委员会批准了由每个国家库贾氏症监测单位参与国家。
结果
病人。
据库贾氏症亚型患者特征表e 1所示。
核磁共振的发现。
对所有病人,MRI进行中位数为3.1个月(范围0 - 55.3个月)出现症状,对应于第二第三的疾病持续时间在大多数病人(表e 1)。可用序列的频谱组成174天赋和113酒后驾车(成绩表e 1)中给出的分布。
基底神经节信号增加被发现在71%(驾车)和63%(天赋)的患者。广泛的信号增加大脑皮层的(超过三个区域影响)被发现在66%(驾车)和38%(天赋)的所有患者(表e 1)。
核磁共振成像发现sCJD亚型。
酒后驾车检测比天赋更高比例的信号改变。hyperintensities观察到的频率为每个亚型依照醉酒驾车图片在桌子上。
MM比如,额叶和顶叶信号变化频繁,但在专业科目,信号增加更为普遍,通常包括颞叶和海马。在MV杂合子,额叶和扣带脑回是最受影响的。然而,在1/2 MV1亚型,高信号增加在岛叶皮质被发现,而在MV2主题,更频繁地观察小脑信号增加在酒后驾车。大脑皮层的扣带脑回是最常受影响的地区VV2亚型。VV1学科,酒后驾驶的研究有限,但天赋透露更高频率的hyperintensity parietotemporal叶尤其是岛叶皮质(71% vs 14%)相比,VV2病例。
原油分析和聚类分析的原始数据。
根据口服补液盐p值获得的原油分析(表1)和层次聚类分析MRI发现整个光谱的亚型,五MRI标准被选为最合适的变量之间的歧视亚型:
皮层:广泛的参与(包括超过三个皮层区域)
海马区的影响
基底神经节的影响(尾状核和壳核)
影响丘脑(任何三核)
小脑皮质的影响
五个选择变量包含在多变量逻辑回归模型分析。表2显示是否存在(> 1.0)或缺失(或< 1.0)的MRI发现是显著相关的一个亚型。
详细分析个人的亚型。
MRI显示例子特点给出亚型的发现图1。的百分比和p显示值用于描述的亚型表1和2和图2。
图1特征核磁共振发现零星克雅二氏症(sCJD)亚型
Diffusion-weighted六sCJD各种分子亚型患者的图像显示基底神经节信号增加和信号额增加,时间,和岛叶皮质(MM1);主要的额叶和顶叶皮层信号增加(1/2 MV1);的扣带回皮质hyperintensities、岛叶皮质和海马体(VV1);基底神经节和广泛的皮质hyperintensities(平方毫米);主要的信号增加基底节和丘脑(MV2);和主要基底神经节信号增加,信号增加扣带回(VV2)。发表在的1/2 MV1映像是J Neuroradiol2008;29:1519 - 1524(©2008美国社会的神经放射学;允许转载)。22VV1图像发表在首页河畔65:1544 2005;1550(©2005企业有限公司;允许转载)。15MV2图像发表在是J Neuroradiol2006;27:1459 - 1462(©2006美国社会的神经放射学;允许转载)。23
图2 MRI病灶模式MM1,平方毫米,1/2 MV1 MV2, VV1 VV2
*见fluid-attenuated反转恢复或diffusion-weighted成像。
MM1。
基底神经节信号增加在MM1亚型频繁,和大脑皮层广泛参与病人的一半。额叶、顶叶和扣带脑回是最常受影响(表依照)。缺乏海马和丘脑的信号增加差异化这别人的亚型。
平方毫米。
没有病人分为MM2-thalamic通过neuropathologic考试(23平方毫米的13个病人,没有丘脑和脑干材料可用)。之前因为MM2-thalamic类型描述为没有MRI信号改变,20.MRI负面案例:我们研究了平方毫米小组所有专业患者被发现对所有可用的序列信号异常,MM2-thalamic较少。
广泛的皮层信号增加,通常包括颞叶,是这个子类型的特点。基底神经节的参与是相当有限的,没有这个发现支持诊断。MM1病人相比,丘脑的信号增加和小脑信号增加更频繁地发生在专业类型。
1/2 MV1。
在1/2 MV1患者中,大脑皮层和基底神经节都经常参与。皮层信号增加通常包括脑岛和海马体。
MV2。
基底节和丘脑典型MV2亚型的影响。丘脑的信号增加最常发现在枕,其次是mediodorsal核和前外侧的细胞核。枕标志出现在三个病人,一个曲棍球棒的迹象。大脑皮层的参与是相当有限的,最常见的包括额叶和扣带脑回。
VV1。
VV1亚型显示最常见的脑皮层信号变化,受影响最严重的皮层区域是扣带脑回,其次是脑岛和颞叶(表1和2)。基底神经节或丘脑信号增幅通常缺席。
VV2。
所有分子亚型,VV2病人显示最常见的参与基底节和丘脑。大脑皮层信号增加通常仅限于不到三个区域和最常发现扣带回(表1和2)。
讨论
这个多中心协作研究决定大脑核磁共振发现大量的情况下的sCJD定义分子亚型根据密码子129基因型和PrPSc类型。虽然基底神经节hyperintensities MRI代表一致的发现在所有亚型除了VV1,皮层hyperintensities的频率和位置的存在与否以及丘脑参与亚型之间的不同。
最典型MRI病灶模式被发现在MV2和VV2显示主要参与丘脑、基底神经节。PrP有限皮层信号增加显著相关Sc2型。进一步可能的病变特征模式被发现VV1显示广泛的皮质hyperintensities和缺乏基底神经节的信号改变。在其他亚型,有一个更大的大脑皮层和皮层下参与重叠。
在mv方,我们发现基底节和丘脑参与比之前报道的少。5这种差异可能是基于使用只有第一个核磁共振研究图像在我们的研究中,不同的病人治疗。枕标志根据当前标准只是MV2亚型中标识。19因为一般高频的丘脑hyperintensities mv方,这个亚型是最有可能被误认为是变异型克雅氏病MRI。
核磁共振的发现VV2亚型已报告之前在三种情况下,展示有限的大脑皮层的参与与强烈的皮层下信号增加有关。14、21与此一致的是,我们发现广泛的丘脑参与VV2病人,与高度的参与mediodorsal和前外侧丘脑核。
VV1和MM2-cortical亚型曾被描述为非典型库贾氏症变异,因为更长的持续时间相对较缓慢的进步痴呆和缺乏典型的脑电图变化。VV1,基底神经节hyperintensities非常罕见,15MM2-cortical,孤立大脑皮层参与有限基底神经节的参与特点,虽然正常MRI扫描报告。12、13在我们的研究中,10个病人分为MM2-cortical,广泛的皮层信号增加代表了主要特征。
MM1患者和专业类型、基底神经节和广泛的皮层参与被发现在至少50%的病人群体,导致高重叠。然而,在MM2-cortical海马参与更频繁的被发现,通常在MM1缺席。
以前,重叠在临床和neuropathologic发现在一些研究促使MM1, 1/2 MV1病人应该作为一个表型相结合,6虽然调查结果和临床特征的显著差异指出这两个亚型。8我们的研究提供了额外的证据,MM1, 1/2 MV1可能被视为单独的子类型,通过与1/2 MV1显示病变MRI资料不同,显示更频繁的皮层和丘脑的参与。
premortem诊断评估,大脑MRI病灶模式特征可能有助于建立一个诊断sCJD和可能有助于识别典型零星的疾病形式。
总结我们的数据、基底神经节和皮质hyperintensities(有限或广泛)代表在库贾氏症最常见的MRI发现和最典型的发现与快速疾病MM1学科课程也在1/2 MV1个人。平方毫米的疾病是更长期和广泛的皮质hyperintensity MRI代表了主要的发现。最后,主要的皮层下信号增加有限的皮质hyperintensities扣带回(主要)的MV2或VV2类型库贾氏症。
这是最全面的研究MRI发现sCJD日期,与之前的研究相结合,提供了高灵敏度的确凿证据sCJD大脑MRI诊断。一些hyperintensity模式,如超过三皮质和hyperintensities在基底神经节,应该进一步评估和讨论作为潜在参数纳入临床诊断标准。
因为我们打算研究损伤模式在MRI不同疾病亚型,没有包括对照组。MRI变化频繁,了解不同的模式可以帮助识别具体典型疾病的变异。
与承认,然而,MRI改变sCJD不同亚型和只是一个代理疾病标记,任何提出诊断标准需要严格验证对一群患者的敏感性和特异性快速进行性痴呆的鉴别诊断。
承认
作者感谢医生的情况通知和提供临床和病理数据和核磁共振扫描;皮耶罗Parchi博士教授萨尔瓦多摩纳哥,布冯Zanusso博士,卡洛却是无法博士和博士Bergeron neuropathologic评价和PrP免疫印迹打字;萨比娜Capellari博士,博士丹尼尔·Imperiale,安娜Poleggi博士,克劳迪娅Giannattasio博士和米歇尔先生Equestre遗传和CSF 14-3-3分析;安娜Ladogana Maurizio Pocchiari批评的手稿;艾莉森·博伊德,吉纳维芙克鲁格,萨曼莎·道格拉斯和阿米莉亚大贡献数据管理。作者还要感谢朊病毒疾病项目,克雅二氏症的法国国家监测网络,国家证交所监测单位,哥廷根,德国和库贾氏症患者的家庭为他们的热情的合作。
脚注
最后列出了作者的从属关系的文章。
支持由联邦教育部和研究(BMBF 01 gi0301和KZ: 0312720),联邦卫生部(BMG az325 - 4471 02/15),罗伯特·科赫研究所通过联邦卫生部的基金(批准1369年- 341年),卫生部(121/7369),欧盟(TSELAB qlk2 - ct - 2002 - 81523),卫生部和苏格兰行政院卫生署(英国国家库贾氏症监测单元),全国注册库贾氏症及相关疾病史Superiore di Sanita,罗马,意大利,联邦卫生和老龄化、昏聩的voor Wetenschappelijk Onderzoek,和Bunge研究所诞生。
披露:作者报告没有披露。
收到了2008年10月14日。2009年3月12日,接受的最终形式。
