文摘
多发性硬化(MS)已经进入了一个免疫调节药物治疗的时代,这对长期的影响疾病进展仍然是有争议的。这些疗法使用的不断增加加剧了我们需要了解真正的自然历史女士女士社区准备建立免疫调节药物是否具有长远利益,与一个合适的未经处理的自然历史队列可能最实用和伦理比较器组。因此,全面了解自然历史的女士是根本。在本文中,我们强调最近女士自然历史的进步在过去的5年,关注长期以人群为基础的群组和与疾病进展相关的因素。在女士增加了生存和长时间不可逆转的残疾在当代已报告的研究,表明慢积累残疾。宽的变化之间的疾病轨迹明显在女士和自然历史的研究,反映了方法学考虑有关数据收集和异质性疾病的活动。最近的出版物表明年轻的发病年龄不再是表明一个有利的结果,进一步的证据支持复发和长期残疾之间的分离,尽管windows对一些病人可能存在的机会。我们现在也许面对我们的最后机会检查女士真正的自然历史,所以读者是否一个执业医师,卫生保健提供者,或者研究员,从事制药行业或在临床试验设计中,最新进展我们了解女士的自然历史的关键意义。
术语表
- DSS=
- 残疾状态量表;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 女士=
- 多发性硬化症。
多发性硬化(MS)是典型的炎症和慢性中枢神经系统的变性。女士脱髓鞘和轴突发生破坏,使神经系统残疾的最常见的原因在西方世界的年轻人。观察的自然历史可以追溯到女士的案例报告15和16世纪,常常以自传的形式日记。更全面的群组研究出现在1940年代,和现代流行病学数据收集允许interstudy比较使用标准化的结果测量((扩大)残疾状态量表),国际公认的疾病分类(复发缓和,secondary-progressive和原发性进行性1),常见的统计方法(生存分析)。
在本文中,我们强调最近的进步自然历史(过去五年)女士在先前的知识(全面回顾了其他地方2)。我们专注于长期以人群为基础的群组和与疾病进展相关的因素。
女士自然历史的价值和应用研究
女士自然历史研究一般遵循群女士不采取预防性治疗任何疾病修饰药物患者在较长一段时间。女士是一种慢性疾病,延长轨迹,长期随访被认为是最佳的。这也使得短期从长期赤字恶化的分化。
在女士长期的自然历史研究有大量的应用。2基于病人/医生的角度来看,发现从自然历史研究指南建议对预后和允许信息启动或停止药物治疗免疫调节。例如,知识自然历史往往是有利的女士领导的团体,如梅奥诊所,不提倡用一种免疫调节药物治疗女士每个符合条件的患者。决定免疫调节药物提供有意义的长期疾病进展放缓女士需要一个未经治疗的患者与长期随访比较器组;可能目前我们唯一道德的手段找到这样一组是通过现有的自然历史队列/数据库。临床实验可以受益于自然history-derived估计,促进研究设计、样本容量和功率计算选择有效,临床相关端点实现的时间甚至决定哪些患者人群的目标。从政策、健康和资源规划的角度来看,在人口预测残疾的结果可以帮助表有效的卫生保健管理,确保足够的规定支付药品费用和MS对社会的影响。
当前的理解和女士自然历史的最新进展
直到2000年代初,女士通常被视为一个相当迅速进展的疾病,50%的患者报告为需要拐杖,拐杖,支撑走100米在15到20年内从疾病发病图1)。
图1中位数时间(年)需要拐杖走路(eds 6或同等)从发病多发性硬化症(MS)
百分之九十五可信区间(CI)所示。DSS =残疾状态量表得分;eds =扩大残疾状态量表评分(E / DSS 6 =“需要拐杖走路”);发病年龄=平均发病年龄为整个队列可用时(SD);NA =。伦敦、安大略省、加拿大45岁的58;法国里昂12、24;奥姆斯特德县,美国13;加拿大不列颠哥伦比亚省14、15;加拿大新斯科舍16;法国洛林。17*没有明确公布,数据来源于作者(庄园主匹塔克个人通信:美国2009年,m .布朗,2009)。新斯科舍省,一旦一种免疫调节药物治疗开始,后续数据的病人被截断。* *使用免疫调节药物不报道。†更新也在1984 - 1991和1992 - 1997;图已定义的队列的焦点主要疾病进展的结果报道。其他研究的注意:瑞典Goteborg (n = 308)8、9综述了其他地方。2eds 6的平均时间为18年为整个群体。横断面研究还可以提供一些有用的信息,尽管用更少的稳健估计,时间和年龄中位数DSS 6是24岁(95%置信区间CI: 19-27, CI通过个人通信:p·麦卡斯基尔和j·麦克劳德,2009)和52年(95% CI不可用),分别在澳大利亚纽卡斯尔(n = 159)。60备注:数据收集方法、结果的定义,以及捕获的军团不同自然历史研究中,以多种方式影响的发现。人口研究之间的差异也是显而易见的。有小的性别差异,女性和年长的同伴报告约65%,24日,5870 - 74%相比后来军团。14、16、17那些原发性进行性女士占人群的6%和20%之间,没有明显的与时间相关的模式。平均发病年龄会受到疾病的影响(反之亦然),但总的来说是军团之间惊人的相似(大约30岁)。疾病进展的差异将在一定程度上影响临床特点的群体。然而,疾病进展不同研究之间即使分成相关的子组(如relapsing-at-onset和原发性进行性MS)。
女士预后:疾病进展放缓吗?
图1和图2显示从主自然历史纵向研究主要发现在过去的十年里发表。
女士是一个出了名的变量疾病;然而,最近的自然历史的研究,使用类似的生存分析技术,再乘以残疾里程碑报告。排名研究按日期顺序(古老的第一,明白了图1),需要拐杖走路的中位时间(扩大残疾状态量表(eds) 6 /残疾状态量表(DSS) 6 /欧洲数据库多发性硬化症损害规模6)范围从15 - 32年。然而,自然历史之间存在异质性的研究设计、数据收集、结果的定义和分析(图1和表1)。使用不同的定义将时间分配给甘蔗(一些需要确认和持续实现DSS / eds 6人)和回顾性与前瞻性任务成绩化合物已经证据确凿的评分者间信eds / DSS的可变性。拟议的颞性别比例和MS发病率的变化3之间也可能影响研究结果的研究,作为一个女士人口的改变配置文件可能导致明显的自然历史的变化。如果更多的女性,因此复发缓和病人提出的比例要大得多,一些研究表明,3那么这可能会导致一个队列,在全球范围内表现出疾病进展缓慢。事实上,不同群体特点,与变化性以及疾病过程(原发性进行性vs relapsing-onset)比率明显(图1)。
复发缓和和secondary-progressive女士。
大多数患者(约80% - -90%)女士将与疾病复发缓和,持续约2年(图2)。4 - 7与eds 6,达成一些共识周围这一次,虽然有更少的自然历史研究造成这种观察(图2)。在随后的secondary-progressive阶段,复发变得不那么突出,无情的进展,尽管会发生轻微的缓解和高原。1少即是了解残疾权责发生制一次这个阶段开始;解释结果复杂secondary-progressive女士达到不同级别的残疾(eds)后不同时间的复发缓和阶段和在大多数研究中,只占总数的一小部分复发缓和群注定要达到secondary-progressive女士。4,8 - 11
原发性进行性女士。
原发性进行性的临床发病特点是病程女士与女士偶尔高原或临时小改进1通常影响大约15%的患者,2虽然这已大幅范围从6%到20% (图1)。时间甘蔗(DSS / eds 6)也显示了相当大的变化,从6 - 21年,放缓后研究的一些建议10、12 - 17(图1)。这是回荡在最近的三期临床试验;疾病进展低于预期被列为研究令人失望的部分原因提前终止。18
晚发性。
随着人口老龄化,迟发性的MS的患病率会增加(通常定义为50 +岁发病)。最近的队列研究报道女士出现在一个81岁的病人。19原发性进行性主导女士在迟发性的女士,影响到55% - -80%的个体,19、20尽管疾病进展出现类似与成人MS,一旦疾病表型。20.
死亡率和女士。
在过去的50年里,平均出生时的预期寿命增加了全球近20年;13年仅在欧洲(2008年世界卫生统计》)。同样,存活的概率增加了女士,研讨会虽然仍比预期短大约10年的年龄一般人群中,基于调查结果从丹麦注册表。21死亡的风险增加三倍女士在研究期间与一般人群相比,据报道在最近的3组从丹麦(女士开始1949 - 1996,之后直到2000年,n = 9881)21;南格拉摩根,威尔士,英国(普遍的患者在1985年,之后直到2006年,n = 369);和西方挪威Hordaland县(MS发病1953 - 2003,n = 878),22虽然变化的存在。23
发表评论。
女士的建议是进步比此前认为的更加缓慢可能代表改变病人的类型女士的女士今天诊所,也许由一个增加女士承认,新的诊断技术,免疫调节药物来治疗MS的可用性(这可能会影响诊断的欲望),和增加生存(更好的医疗和管理相关的慢性疾病)。所有这些因素可能导致老的和新的之间的差异自然历史的研究。
与MS疾病进展相关的因素。
使用年龄残疾里程碑广告界一致认同的挑战的信念。
临床特点与残疾相关进展(eds 6和继发性进展)所示图1。男人和那些年长的女士发病通常报道说有一个贫穷的结果。的确,两组进展更迅速地从发病eds里程碑在大多数研究(表2)。2,14日,17日,24日,25岁然而,这些老在发作持续达到eds 6比年轻时发病。11日14这在儿科女士也得到了证实。26因此,那些年长的发病可能被视为有更好的结果而不是只做他们仍然无病更长一段时间,他们也会,平均而言,是老当达到固定残疾里程碑younger-at-onset同行相比。类似的,最近的一项研究发现,年龄中位数eds 6达成对男性和女性不同,都约60岁(p= 0.082)。14然而,这些研究结果需要被证实为别人找到了四年男女年龄差距时达到DSS 6。11疾病复发缓和课程从开始一直与良好的结果;这些病人也老当到达(大多数)残疾里程碑与原发性进行性MS相比。11日14
因素与进步的阶段。
男人和那些年长的出现似乎表现出较短时间secondary-progressive女士(图2和表2),4 - 5、7、17日27治疗机会的潜在后果是一个窄窗口(当前)的免疫调节药物可能有极大好处。4从secondary-progressive MS发病,男性比女性仍然似乎进步更快一些4但并不是所有的研究中,5、9虽然男性和女性secondary-progressive女士似乎达到eds 8(成为坐在轮椅上)在同一年龄。4
在原发性进行性女士,很少有疾病进展的临床预测发现,除了早甘蔗,早轮椅。10日,15日,28生物标记物可能会提供进一步的洞察:减少脑容量2年以上与更糟糕(eds)结果8年后,在101年的一项多中心研究原发性进行性的病人29日;显示灰质磁化传递率的承诺更短的三年研究47原发性进行性的病人。30.
年龄一直与进步的阶段;共享的原发性进行性的发病年龄和secondary-progressive女士发现了一些,31-34但不是全部,35引发争论的2进步的阶段是不同的实体或分享类似的途径或许中枢神经系统中的一种常见结构退化机制。然而,比较可能被无视病人尚未达到secondary-progressive女士在最后的随访中,特别是当病人没有足够长的时间。根据年龄这个问题,不能作为证据表明原发性进行性进展和secondary-progressive女士具有可比性。35进一步的病理、paraclinical和实验室研究需要解决潜在的病理和轴突是否破坏的渐进阶段是由相同的底层机制。尽管如此,年龄似乎神经退行性疾病的一个重要球员。36病理生理、年龄与突触可塑性降低,低效率的remyelination,少突细胞祖细胞受损。36
其他关联。
月出生的疾病的风险可能会影响那些relapse-onset女士,37但无论是月还是出生的季节出现改变后续疾病进展(表2)。8日,38发病症状没有出现疾病进展的可靠的独立预测因子(表2)。缺乏脑脊液寡克隆免疫球蛋白(大约3%的患者MS)似乎与时间相关的DSS 6相比,那些寡克隆条带(风险比0.51;95%置信区间0.27 - -0.94;p= 0.03)。39此外,病人负HLA-DRB1 * 15和寡克隆条带年轻10岁时达到eds 6相比阳性。40大多数成像、生物或代理标记往往是作为横向或短期群组研究的一部分,收集全面的评论,可以发现其他地方。特别提到了一个小但是有价值的临床孤立综合征(即患者。,单个神经攻击兼容MS);107/140(75%)的平均20年的随访;67/107(63%)的实现为MS诊断标准,和T2病灶体积变化和灰质萎缩(但不是白质萎缩),尤其是在第一个5年,在20年增加残疾和发展secondary-progressive女士。41
复发和疾病进展:一个明显的离解。
复发自然频率下降随着时间的推移,在大多数但并非所有的研究。42是否复发产生长期影响疾病进展一直是一个有争议的问题。短期研究的证据43或临床试验数据的重新评价44很难解释的分辨率短期赤字和长期随访。长期研究通常关注复发发生在非常早期症状出现后(2至5年内postonset),8 - 9,17日,24日,25日,45岁,46岁虽然应用程序更新的统计方法(时间生存分析)允许一组检查早期复发和时机的影响超出了这个窗口。47
似乎普遍认为完全或接近完全恢复从第一个攻击是指示性较慢的发展为残疾的里程碑8日,17日,24日,25岁或二次发展17(表3)。也不确定时间之间的第一个2攻击影响长期预后不朽的时间偏差可能会影响研究结果。减少复发2至5年是与时间相关的残疾里程碑和secondary-progressive大多数女士8日,17日,24日,25日,47岁但并不是所有的研究。8然而,这些复发的长期影响是最小的。47此外,以后复发(> 5 - 10年或10年以上postonset)发生递减影响疾病进展,以最小的长期影响疾病进展(eds 6或继发性进展)。47年龄可能修改结果;复发的影响更大了残疾进展在年轻患者(< 25年MS发病)比老年患者(≥35年)。47
一般复发之间的分离和残疾已被证明通过比较特定团体之间的疾病进展的患者。31 - 32、10、12、24、35具体地说,一旦某种残疾水平12或进步的阶段了,进展之后(更高的固定残疾里程碑)出现类似于大多数研究对于大多数子组检查,12、24、32、35但并不是所有。10,12日31日35特别是,疾病进展DSS 6 8或10相似(一旦进步阶段达到)原发性进行性女士女士和特定形式的进步(包括早期转换器secondary-progressive女士(DSS 2或3)或病人称为单一攻击前进,那里只有一个攻击发生之前的发病进程)。32复发似乎也没有什么长期影响一次辅助进程已经开始。12日,47发现有一些实际意义。首先,知识周围的预后结果的影响,为患者提供一些保证与前一个复发的历史,随着时间的流逝,早些时候事件会减少对现状的影响。此外,复发发生在以后的生活中可能有比前一个较小的长期影响的事件。47其次,研究结果暗示,免疫调节药物(MS)的炎症过程的机械化目标可能不显著影响长期疾病进展。12日,47然而,windows的机会可能存在于年轻患者在发病的早期。47最后,发现支持日益增长的需要药物针对轴突的破坏,认为司机不可逆的残疾。
发表评论。
女士是一种异构的疾病,许多疾病轨迹。需要更好的预测疾病进展;进一步的工作需要确定和可能结合未来的风险因素可能包括人口统计、临床特点、影像学、病理学、病变部位、病变类型、血液或脑脊液生物标志物,基因组学和蛋白质组学。这些研究也可能帮助澄清是否女士反映1疾病或不同疾病的病因不同,但一些临床和病理共性。一般来说,长期的影响在疾病早期复发显得更加明显。Windows的风险或机会可能存在某些群体的患者,特别是那些年轻的女士发病。
自然历史的特殊群体。
良性的女士。
良性疾病可以理解女士代表所需的轨迹。超过10个不同的定义的良性存在女士,最常见的是eds病程≤3 10年之后。48岁,49使用这个定义,从最近的以人群为基础的研究中,30%的患者被认为是良性的。50在一群临床孤立综合征患者,明确开发的那些后来女士在随后的20年里,39%(26/67)被认为是良性的(eds≤3)。41
静自然与良性女士让这个最困难的群体遵循纵向;病人可以沉默来诊所的轮椅,和系统失去这些患者可以偏见的发现。尽管如此,良性的女士似乎是暂时的对许多人来说,只有52%(88/169)的患者的诊断是良性的女士在10年(eds≤3)剩余的20年。49修改良性的定义(一个eds≤2)女士50结果只有比例略高的病人保持良性,与68%左右49岁的50这样做在20年(公元前发现惊人的相似在梅奥和诊所军团)。良性的女士在圣文森特医院的门诊病人,都柏林,随访21年后,15%保持良性是否定义了eds切断≤3或eds≤2。48所有这些研究有85%或更大的后续。48-50
很好地预测出良性女士仍然难以捉摸,尽管1研究确实发现女性,那些年轻的,和那些没有汽车发病症状更有可能被认为是良性的疾病在某种程度上。48预测剩余良性也很少,除了eds得分低的存在。49-51然而,其他女士疾病方面,如认知、eds不是书评,可能存在一个很大的负担,甚至在一些研究的良性的女士,将这与贫穷的结果。52-54
恶性女士。
良性的匡威是恶性女士,尽管相对较少出现了解其发生或相关流行病学。有趣的是,HLA-DRB1 * 01或紧密联系区域出现恶性女士代表(eds > 6 5年内;n = 51)。55
家族性。
横断面研究表明,疾病严重程度似乎无关的是否有家庭成员与女士(n = 1083;遗传分析的女士在欧洲研究),56早期的研究。然而,基因装载与继发性进展更短的时间56和年轻女士在原发性进行性1小书房(n = 313,格罗宁根、荷兰)57以及出现原发性进行性的风险增加。56
发表评论。
似乎知之甚少女士的极端恶性女士更加系统的研究可以帮助我们进一步识别疾病修饰等因素功能相关基因的多态性。较大的纵向研究也需要证实或反驳基因是否加载改变疾病进展。
数据收集和女士自然历史研究的方法学问题
理想的女士自然历史研究可能前瞻性监测所有患者在一个地理位置从发病到死亡,定期随访,获取详细的曝光和结果数据,从身体残疾到认知、就业和生活质量。显然这不是possible-measurements女士的结果并不总是理想,和一些病人,通常主要进步甚至是良性的,需要许多年之前的症状被认为是相关的女士。
审查对结果的影响。
当检查时间残疾的里程碑,生存分析(kaplan meier、Cox回归或在早先的研究中,生命表)是合适的,能够考虑患者没有达到里程碑最后随访(right-censoring)。这是特别重要的在女士审查率也很高,从51%到72%不等时间eds / DSS 6。12日,14日,17日,58岁虽然已经有一些辩论是否审查速度本身是一个女士的偏见来源,2统计文献已经建立了审查的原因,而不是实际利率更重要考虑的偏见。59其他类型的审查exist-left-censoring,病人已经达到了里程碑当第一次评估,或者interval-censoring,病人已达到临床访问之间的里程碑。处理这些问题不同,并不总是明确地报道,并可能有助于研究之间的差异;例如,试图回顾性确定特定的(通常是低)eds分数(失踪,因为一个病人已经通过了这些残疾的水平,即。left-censored)可能是不可靠的,不会与前瞻性收集的数据相同。这可能是特别有问题的在特定的子组,如原发性进行性MS,平均DSS / eds得分首次诊所访问可以高(5在不列颠哥伦比亚省和伦敦、安大略省10、15),抽时间到中度残疾(即。不可靠,降低残疾的结果)。
发表评论。
审查有关问题女士自然历史研究非常重要,目前的利益来源差异研究。更多的努力应该用于审查检查原因:延迟来诊所,零星的出席诊所,失访都贡献。
回顾和前进
几个重要的进步已经对我们理解女士自然历史;给病人,发现影响预后影响的临床试验设计,形状和临床上我们思考的方式尽管女士的进步,许多问题仍未得到解答。尽管方法学研究之间存在差异,为什么发现如此不同的需要完全解决;随着时间的推移,疾病进展可能发生的变化,但不能排除方法学差异。共识周围方法学方法是必要的。女士也是一个多方面的疾病,使用不同的结果的措施在以人群为基础的群组有价值的提供更多的图片。进步在MS疾病进展的分析正在进行中,包括马尔可夫转换模型或非线性回归模型,尽管这些依赖于更复杂的假设。很好的预测疾病进展仍不可捉摸,特别是在个人。发展如一个联机分析处理工具的西尔维娅Lawry多发性硬化症研究中心可能有用铺平了道路走向实用的预后与女士个人的应用组学(基因组或蛋白质组学)个性化的预测疾病轨迹女士是一个诱人的概念,尚未实现。与环境的互动/修改的因素可能会影响MS疾病课程(如吸烟、感染、肥胖、并存病,运动,阳光照射,饮食,或维生素D状况)没有被覆盖,但并入大型纵向研究是值得的。 Natural history studies also have additional, relatively untapped applications, such as the possible identification of commonly used drugs (e.g., antidepressants or statins) which might influence the MS disease course. Finally, although the widespread use of immunomodulatory drugs for MS potentially heralds our last opportunity to examine the real natural history of MS, this should not deter close monitoring of patients in clinical practice as many questions remain not yet fully answered, including the impact of immunomodulatory drugs on long-term disability progression.
作者的贡献
所有作者参与设计评审的框架;热处理和Y.Z.写了初稿;公关和M.H.提供知识和编辑评论。
信息披露
Tremlett博士收到瑞士议长谢礼多发性硬化症协会和英属哥伦比亚大学的多发性硬化症研究项目;并已收到加拿大卫生研究院的研究支持研究(190898(π)和拖把- 82738(π));美国国家多发性硬化症协会、加拿大的多发性硬化症协会(聚会上职业发展不奖)和迈克尔·史密斯医疗研究基金会的学者。赵医生接收来自加拿大卫生研究院的研究支持研究,国家社会,女士和女士加拿大社会。Rieckmann博士是诺华和默克公司Serono科学顾问委员会;从赛诺菲-安万特已收到议长谢礼,拜耳先灵葆雅制药、Idec,默克公司Serono,诺华和梯瓦制药产业有限公司;并持有加拿大研究多发性硬化症协会主席。哈钦森博士是科学顾问委员会,是扬声器的局,并收到生原体议长谢礼Idec;在编辑的董事会多发性硬化症和国际期刊女士;并已收到肌张力障碍的研究支持爱尔兰。
脚注
额外的引用中使用本文的准备上可用首页®网站www.首页neurology.org。
披露:作者披露提供的文章。
收到2010年1月6日。2010年3月10日接受的最终形式。
