文摘
目的:传统上,视neuromyelitis(动)是已知只涉及视觉神经和脊髓。然而,非常具体的发现anti-aquaporin-4 (AQP4)抗体动使我们能够识别更多的不同的临床表现。在这里,我们描述患者的人口统计学和临床特点anti-AQP4-antibody积极,由中枢神经系统AQP4自身免疫。
方法:总的来说,连续388例中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病患者anti-AQP4抗体测试,106被ELISA阳性血清反应阳性的病人或细胞分析都包括在内。
结果:九十七名患者是女性,和9人。发病年龄中位数为32年。平均年复发率是1.14期间的平均随访7.0年。2006年修订的诊断标准动应用,72%的患者符合标准,28%有限形式的动。大脑症状观察到51%的患者,24%的患者出现脑症状作为第一表现。严重的残余视力损害或流动的残疾是观察到42%的患者。中间间隔扩大残疾状态量表(eds) 6和严重的视力损害至少在一个眼睛是12和11年,分别。多元分析显示延迟超过4年之前适当的免疫疗法是独立与达到严重残疾的eds 6。
结论:神经系统的光谱表现及与中枢神经系统相关的疾病课程AQP4自身免疫比以前更广泛的承认。
术语表
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- aquaporin-4;
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- 年复发率;
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- 国家癌症中心;
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- 视神经炎
Neuromyelitis视(动)是一种自身免疫性炎症为特征的中枢神经系统的疾病严重袭击视神经炎(上)和纵向广泛的横向脊髓炎(LETM)。最近,致病作用的示范anti-aquaporin 4 (AQP4)抗体在动也标志着一个重大进展在我们对疾病的理解。1,- - - - - -,8基于决定的高度具体anti-AQP4抗体,动是现在公认的谱系疾病,包括更多的不同的临床表现。虽然2006年修订的诊断标准规定和脊髓炎动诊断,9有限形式的动,称为血清反应阳性的孤立LETM或,显示了相似的临床特点和病理与明确的动。10,11血清反应阳性的患者的脑部MRI异常比物价全面上涨的更常见,具有独特的定位和配置。12此外,不仅是脑损伤常见症状,但有些病人大脑最初出现症状之前或骨髓炎。13,- - - - - -,16然而,研究人口和临床特征的动只能观察到履行1999年或2006年诊断标准的患者,也授权2指数事件有或没有限制性的脑损伤。17,- - - - - -,21这包含患者根据临床表现可能过于有限显示中枢神经系统的全谱AQP4自身免疫。我们调查的人口统计学和临床特点anti-AQP4由中枢神经系统AQP4抗体阳性患者自身免疫和预测严重的残疾。
方法
病人。
所有388个连续的患者参加了多发性硬化症(MS)国家癌症中心的诊所(NCC),韩国,2005年5月至2010年8月因中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病anti-AQP4抗体测试。Anti-AQP4抗体测定盲目对ELISA的临床诊断22和细胞实验(CBA)与商业幻灯片工具包(Euroimmun, Luebeck,德国)。23考虑serostatus波动的可能性相对于临床状态、ELISA当时重复在日常拜访,尤其是急性恶化的病人血清反应阴性的初始测试。患者积极通过ELISA或CBA是包括在这项研究中。患者病程< 1年被排除在外。我们回顾性分析了人口统计学、临床和MRI发现注册的病人,包括年龄、性别、疾病持续时间,出现神经症状,攻击历史,核磁共振成像,残疾的扩大残疾状态量表(eds)和使用免疫抑制药物。CSF研究和瀑特异性血清学测试或nonorgan-specific自身抗体包括类风湿因子、抗核,anti-SSA, anti-SSB, anti-double-stranded DNA,微粒体,antithyroglobulin抗体也回顾了。尽管anti-AQP4抗体重复测试,2006病人完成了动诊断标准显示在疾病持续时间都持续seronegativity化验。我们也分析了8血清反应阴性的患者的人口统计学和临床特点和比较他们的结果与血清反应阳性的病人。
标准协议的审批、登记和病人同意。
书面知情同意了所有的病人或监护人的患者参与了这项研究。本研究得到NCC的机构审查委员会批准。
结果
106包括血清反应阳性的患者。九十七名患者是女性,和9人。发病年龄中值为32年(范围7-59年)。总的来说,99%的患者复发,没有病人表现出次要进步的过程。平均年复发率(ARR)为1.14时的平均随访7.0年(范围- 24岁)。第一次和第二次攻击之间的平均间隔是5个月,和2动指数之间的平均间隔事件是13个月。第二次攻击发生在1年74%,3年97%。复发发生在整个疾病与不可预知的间隔时间,并没有观察到的季节性变化。第一次袭击是42例,骨髓炎在36例,大脑在25例,3例同时和2个位置。六十患者完全恢复,35岁患者轻度残余残疾,和11个患者残余严重残疾的第一攻击:9患者有严重的视力损害视力0.1或者更糟(≤Snellen 20/200),和2有严重走动的残疾,高于eds 6。
表1总结了临床和人口数据的106例中枢神经系统AQP4自身免疫。12个患者干燥综合征,和4患者甲状腺疾病。我们确定了额外的瀑特异性或nonorgan-specific自身抗体在33%的患者中,最常见的是抗核抗体和anti-SSA。寡克隆条带检测到14%。在99例骨髓炎的历史中,脊髓损伤扩展3或更多椎段被发现在97%的病人。史的83例患者中,25例(30%)有经验的双边。脑症状,比如脑病、轻偏瘫、复视、共济失调、恶心、呕吐、打嗝都观察到51%。脑MRI扫描在99年被用于评估患者和异常系列脑部核磁共振成像中发现71例(72%)。最初大脑MRI评估可用的46个病人,和43%的脑部MRI异常疾病发作。只有1例死于肺炎发病后7年。
2006年修订的诊断标准动应用,76名(72%)患者合格的标准,和30例(28%)有一个有限形式的动:23有复发脊髓炎有或没有大脑的参与,和其余7患者复发上有或没有大脑的参与。82名患者病程5年以上患者和37病程超过10年,22(27%)和7例(19%)有一个有限形式的动,分别。患者与患者明确的动校正相比,有限形式的动有相似的临床特点(表2)。
25病人大脑最初出现症状,最常见的脑干症状包括呕吐、呃逆患者(17)和脑症状包括精神变化和轻偏瘫(8例)。当患者25例,另最初面对或骨髓炎比较,观察发病的平均年龄年轻患者大脑最初出现症状与他人相比(24.4±9.2 vs 34.8±11.3,p< 0.001)。但是,没有性别比例差异被发现,攻击的频率在第一年,加勒比海盗,或神经状态最后随访两组之间。
所有患者治疗与免疫抑制药物最后随访除2患者怀孕了。平均延迟从开始到第一次免疫抑制治疗是43个月(平均55.1±42.8个月),意思是免疫抑制治疗持续时间为34.0±20.1个月。六十七例(63%)患者接受interferon-β了超过6个月的免疫抑制治疗前,和97%的患者复发性复发尽管interferon-β治疗。在随访期间,患者接受1.5±0.6免疫抑制治疗。免疫抑制治疗包括利妥昔单抗、霉酚酸酯和咪唑硫嘌呤与强的松和米托蒽醌。利妥昔单抗的治疗策略包括诱导疗法(375毫克/米2一旦每周4周或1000毫克注入两次,间隔2周注入)其次是维持治疗。维持治疗是一个重复治疗利妥昔单抗(375毫克/米2,一次)每当重现的频率CD27 +记忆B细胞在外周血单核细胞0.05%以上流仪分析,正如我们之前报道。24霉酚酸酯的平均剂量使用2000毫克/天(范围1000 - 2000 mg / d),和咪唑硫嘌呤(2 - 2.5毫克/公斤/天)与低剂量强的松管理。米托蒽醌治疗由每月72毫克/米2米托蒽醌为诱导治疗6个月后6 - 12毫克/米2注入每三个月维护的最大剂量100到120毫克/米2或切换到其他免疫抑制药物。25ARR免疫抑制治疗后显著下降。平均arr免疫抑制治疗前后分别为2.5±1.8(中位数2.1;范围0.3 - -12.5)和0.3±0.5(中位数0;范围0 - 2.1),分别为(p< 0.001)。eds评分改善或稳定后免疫抑制治疗,98%的患者。eds评分在治疗之前的平均值为4.8±2.2,而这是3.8±2.1 (p< 0.001)治疗后。
44例(42%)达到了不可逆转的严重残疾在最后追问:19患者残余视力0.1或者更糟(≤Snellen 20/200), 14不可逆转的eds 6或更高,11个病人都严重的视觉和流动的障碍。其中,31例(70%)患者5年内达到严重残疾,在2年和20例(45%)。相反,在患者58超过7年疾病持续时间和37名患者病程超过10年,20(34%)和8例(22%)只有轻度残疾的神经状态低于eds 4没有严重的视力损害。中间间隔eds 6和严重的视力损害至少在一个眼睛是12和11年,分别为(图)。在单变量分析,免疫抑制治疗延迟发病后4年以上严重动态障碍显著相关,定义为eds 6或更高最后随访(表3)。多元分析还表明,延迟超过4年的独立与免疫抑制治疗之前达到动态残疾超过eds 6(或5.112;95%可信区间1.733 - -15.073,p = 0.003) (表4)。
我们也相比人口和临床特征之间的血清反应阳性的(n = 106)和血清反应阴性的病人(n = 8)。没有发现显著差异在发病年龄、病程、症状性脑损伤的频率,大脑和脊髓MRI影像特点,首先interattack间隔,复发率、系统性自身免疫性疾病,或eds得分。然而,血清反应阳性的患者显示更标志着女性优势比血清反应阴性的患者(91.5% vs 62.5%,p< 0.001)(数据没有显示)。
讨论
我们的研究描述了中枢神经系统的临床表现和疾病过程AQP4自身免疫血清阳性的定义anti-AQP4抗体。许多临床特征类似于之前动临床研究的结果,包括女性/男性比率高,加勒比海盗,optico-spinal间隔,放射特性和频率共存的系统性自身免疫性疾病。17,- - - - - -,21我们包括患者的血清反应阳性的anti-AQP4抗体无论临床表现的位置,相应的人口和临床数据表明合理的诊断中枢神经系统临床证据AQP4自身免疫基于血清反应阳性的结果。然而,一些本研究观察差异和先前的研究,如发病年龄较年轻,极端女性优势,和更高频率的大脑和脑MRI异常症状。此外,24%的患者出现大脑作为第一表现症状,最常见的脑干症状(68%),包括顽固性呃逆呕吐。作为患者的发病年龄与大脑最初症状是年轻的比其他病人,这个因素可能影响了年轻的发病年龄在我们的研究中。正如我们之前报道的特点78年脑MRI异常血清反应阳性的患者,12血清反应阳性的病人更多的目前的研究显示,持续高频率的大脑MRI异常(72%)和症状(51%)。在最近的一项研究中,一组来自牛津还报告说,75%的血清反应阳性的患者大脑异常,这是类似于我们的结果。26特性不同于之前动临床研究可能归因于种族之间的遗传易感性或无意的选择偏差,但患者的纳入anti-AQP4抗体,无论临床表现的位置,可能会使我们向更多元化的中枢神经系统的临床表现AQP4自身免疫。
我们的结果证实了先前的报道没有显著的临床差异患者明确的动,动校正的有限形式。10值得注意的是,大约20%的血清反应阳性的病人没有完成2006诊断标准即使10年以上疾病的持续时间。以前的研究也表明,19% - -31%的血清反应阳性的患者动校正的有限形式。10,27,28这些结果表明,动不得的有限形式的早期阶段定动但条件与不同表型的患者比例CNS AQP4自身免疫。此外,第一interattack区间中值为5个月,而平均延迟患者的双焦位置之前定动超过1年。考虑到严重的不可逆转的残疾甚至可以发生在疾病的早期阶段,这些观察结果证明管理患者血清反应阳性的有限形式的动定动校正。
临床预后不同的患者。大约20%的患者有严重残疾的只有2年内疾病发作,而另一个20%的患者显示轻度残疾经过10年多的疾病持续时间。此外,尽管43%的病人不完整或贫困残疾康复期间获得最初的复发,超过一半的患者显示从第一个攻击完全恢复后四甲基强的松龙(IVMP)。然而,随着反复复发和残疾发生积累,IVMP后复苏是不够的,需要进一步治疗,如血浆置换。
未经处理的自然过程动在大多数病人是毁灭性的,与初始残余残疾复发。Wingerchuk et al。29日1999年报告,一半的患者动经验在5年长期严重的视觉或流动的障碍。先前的研究已经报道-25%死亡率2.9%,7 - 8年时间中位数eds 6复发患者的正常时差。17,- - - - - -,19,21我们的群组显示只有1例死亡和更长的时间中位数eds 6或严重的视力损害患者相比以前的研究尽管有相似之处的意思是加勒比海盗和随访期。我们大部分的开始免疫抑制治疗的患者平均发病后的43个月,而只有15%的-28%的患者接受免疫抑制治疗的先前的研究。19,21此外,多变量分析表明,免疫抑制治疗的时间间隔超过4年与流动的严重残疾。因此,更有利的临床病程的患者可能与早些时候有关启动适当的管理相比,在先前的研究。最近的临床研究的法国动队列,大约有80%的人接受免疫抑制治疗,显示更高比例的患者eds 6(56%)被发现在目前的研究中,但是时间中位数达到eds 6和严重的视力损害(分别为10和11.3年)是类似于我们的结果。20.
在目前的研究中,8血清反应阴性的患者的化验维护seronegativity即使在急性疾病过程中攻击和显示出类似的临床特点和治疗反应的血清反应阳性的病人。先前的研究已经表明,血清反应阴性的动可能反映了临床状态、免疫治疗的影响,测定灵敏度不佳,或统一的临床表型与异构的免疫发病机理。27,30.血清反应阴性的动校正的潜在机制还有待充分阐明。
这项研究有一些局限性包括回顾设计基于单一中心。因为我们的诊所女士是在韩国的一个主要转诊中心,病人在其他医院几次袭击。因此,复发动患者可能会包含在我们的队列和一个无意的选择偏差可能影响结果。此外,大多数患者没有检查anti-AQP抗体在最初的表现,因此,anti-AQP4抗体serostatus在最初的表现是未知的。最后,为每个病人的治疗方案可能是一个混杂因素当我们调查预测动态因素严重残疾。然而,所有的病人有严重的流动的障碍已经他们的残疾免疫抑制治疗前,和98%的患者显示改善或稳定神经状态不管治疗方案。因此,我们没有考虑治疗方案作为一个严重残疾的混杂因素。
本研究的力量在于患者的识别anti-AQP4抗体无论临床表现。这个方法确保统一的血清学诊断方法,避免了预先判断中枢神经系统的临床表现AQP4自身免疫。我们表明,神经症状和疾病过程的光谱与中枢神经系统相关的AQP4自身免疫是更广泛的比以前认为的。了解中枢神经系统的不同临床表现AQP4自身免疫使我们能够尽早和正确的诊断和适当应用免疫疗法。
作者的贡献
H.J.金博士和萨达姆政权金正日完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。研究概念和设计:H.J.金博士和萨达姆政权金姆。采集的数据:H.J.金博士,萨达姆政权Kim博士X.F. Li博士和黄世建w·金博士。荣格。分析和解释数据:H.J.金博士,萨达姆政权Kim博士X.F. Li博士和黄世建w·金博士。荣格。起草的手稿:萨达姆政权金博士和H.J.金姆。关键的修订手稿的重要知识内容:H.J. Kim博士同时追捕Kim博士和w·金。统计分析:H.J.金博士和萨达姆政权金姆。管理、技术和材料支持:X.F. Li博士和黄世建H.J.金博士。 Jung. Study supervision: Dr. H.J. Kim.
信息披露
萨达姆政权金博士,李博士,黄世建w·金博士。荣格报告没有披露。H.J.金博士已经收到研究卫生部门的支持下,福利和家庭事务;已经收到了从拜耳先灵葆雅制药和默克公司Serono议长谢礼;并作为顾问拜耳先灵葆雅制药公司,默克公司Serono,诺华,生原体Idec。
脚注
研究经费:测量anti-aquaporin-4抗体在这项研究中被授予A080588-28从韩国医疗技术支持和研发项目,卫生部、福利、家庭事务,大韩民国(H.J. Kim博士)。
- 收到了2011年7月28日。
- 接受2011年11月28日。
- 版权©2012年长企业公司,。
