文摘
摘要目的:识别生物证据的阿尔茨海默病(AD)患者主观记忆障碍(SMI)和未受损伤的认知表现和探讨纵向认知课程在这些科目。
方法:(18F] fluoro-2-deoxyglucose宠物(正)和结构磁共振成像是在31个学科与重度和56个控件。认知执行后续的测试(平均随访时间:35个月)。差异在基线脑成像数据和记忆衰退评估两组之间。联想记忆衰退的脑成像数据进行了测试。
结果:重度组显示在右侧楔前叶代谢减退,代谢亢进正确的内侧颞叶。灰质体积减少正确的海马体在重度精神病患者。在随访中,受试者与重度显示性能降低情景记忆的控制措施。重度组纵向记忆衰退,减少葡萄糖代谢在右侧楔前叶基线。
结论:横断面差异2独立的神经影像模式表明重度精神病的早期AD病理。贫穷内存性能在随访和协会减少纵向内存性能与代谢减退楔前叶基线支持重度精神病的概念最早的广告表现形式。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- AUC=
- 曲线下的面积;
- BDI=
- 贝克抑郁量表;
- CERAD=
- 财团建立注册为阿尔茨海默氏症;
- CI=
- 置信区间;
- 正子摄影=
- (18F] fluoro-2-deoxyglucose宠物;
- FWE=
- family-wise错误;
- 通用汽车=
- 灰质;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- rCGM=
- 局部脑葡萄糖代谢;
- 中华民国=
- 接受者操作特性;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- SCID=
- 结构化的临床访谈dsm - iv;
- 重度=
- 主观记忆障碍;
- SVC=
- 体积小的修正;
- 台湾海陆运输公司=
- Trail-Making测试;
- VLMT=
- 语言学习和记忆测试;
- WM=
- 白质
轻度认知障碍(MCI)的定义是主观记忆障碍,低于正常在记忆测试中的表现,很大程度上未受损伤的日常生活活动,没有痴呆。1主题与MCI生物标志物的证据阿尔茨海默病(AD)患痴呆症的风险高。2,3这最近生了MCI的概念由于广告4前驱的广告。5,6
广告的第一个临床指标甚至在MCI可能主观记忆障碍(重度)。重度被定义为主观报告内存恶化和认知能力正常的调整范围。流行病学研究表明,重度认知衰退和老年痴呆症的危险因素。7,- - - - - -,10代表性的生物标志物的研究提供了初步证据在重度AD-type病理学。11,- - - - - -,17
尽管有这些发现,生物标志物之间的联系的证据广告主题和认知下降与重度尚未建立。演示的这个链接,支持重度精神病的概念作为一个至关重要的早期表现。
我们使用(18F] fluoro-2-deoxyglucose PET(正)和MRI与SMI和控制比较对象。我们测试了认知性能基线和随访。我们假设1)重度组将在横断面神经影像显示AD-type模式,2)重度精神病患者会表现出更强的认知力下降比对照组随访期间,和3)有一个协会AD-type成像模式之间在基线和纵向在重度精神病患者的认知能力下降。
方法
科目。
参与者与SMI (n = 31)招募了记忆诊所内的神经退行性疾病的临床治疗与研究中心(KBFZ)、精神病学、神经病学、波恩大学医院。首页重度定义的对象被称为记忆诊所引起的记忆障碍和通过一个标准的问题:“你是否觉得你的记忆变得更糟吗?“可能的答案是“不”,“是的,但我从不为此烦恼”;“是的,这让我担心。”归类为重度,受试者必须回答“是的,这让我担心。”
增加记忆障碍的有效性报告我们只包括受试者的记忆恶化证实了别人。18告密者是配偶或亲人(通常是那些陪同病人记忆诊所)。此外,只有经验丰富的记忆障碍的发病患者在过去10年内包括排除终身“记忆抱怨者。”
对照组(n = 56)是从普通人群招募的。他们否认有任何记忆或报道记忆衰退恶化活跃的调查,他们认为是不关心的。
对所有科目,正常的认知功能是定义为表现财团建立注册为阿尔茨海默氏症(CERAD)神经心理学电池,19使用德国的年龄,性别,和education-adjusted规范(www.memoryclinic.ch)。所有的参与者在所有单项成绩得分在1.5 SD。CERAD全球每个参与者的分数计算。20.
排除标准是1)过去或现在神经障碍;2)重大医疗疾病;3)药物,可能会干扰认知,包括任何精神药物;4)其他检测引起的记忆障碍。当前和一生的精神疾病与结构化临床评估面试dsm - iv(SCID)。21主题与任何精神疾病目前或过去被排除在外除了一个抑郁发作10多年前,由2重度精神病患者和4报道控制。贝克抑郁量表(BDI)完成了所有科目。22的APOE基因型决定在所有的参与者。23人口和CERAD数据中列出表1。
标准协议和患者同意批准。
研究协议是医学院伦理委员会批准的波恩大学的。这是执行依照《赫尔辛基宣言》。所有参与者提供书面知情同意。
基线调查。
实验神经心理学电池。
实验神经心理学电池管理基线和跟进。它包括语言学习和记忆测试(VLMT),它包含一个15个单词列表,包括立即召回(试验1 - 5)、延迟回忆,和认可。24视觉记忆测试雷伊复杂图测试。25速度和执行功能测试与Trail-Making测试(TMT) A和B和词法两分钟语言流畅的任务。
参与者的特征和神经心理学数据统计分析基线。
卡方或t测试统计数据被用来测试组人口和认知的差异数据。比较局限于最相关的变量(表1和2)。接受者操作特征(ROC)歧视的两组计算延迟口头回忆(CERAD VLMT)。所有分析使用PASW统计版本18.0.0 (SPSS, Inc .) 2009年,芝加哥,IL)。
正子。
获得的数据来自29个重度主题和52控制。剩下的人拒绝或不容忍的程序。所有扫描进行PET / CT扫描仪(放映机,西门子医疗解决方案,Inc .)。成像开始注射后的30分钟150年兆贝可正。宠物的衰减校正是基于CT图像的尺度改变和使用single-scatter散射校正模型。
正数据的分析。
正的分析数据进行统计参数映射8 (SPM8;Wellcome认知神经学、神经病学研究所,英国伦敦)。首页数据转换、归一化到一个共同的立体空间,维立体像素大小的2×2×2毫米3内核与12毫米,平滑。全球重要的规范化的比例缩放的平均值50毫克/ 100毫升/分钟,通过应用一个阈值屏蔽最大强度的80%。
组比较,voxel-wise协方差分析。年龄和性别作为协变量的分析都不感兴趣。探究的,BDI得分,多年的教育,APOE介绍了4个基因型的不附加模型不感兴趣。
基于知识代谢减退和萎缩模式的广告,WFU选阿特拉斯26被用来生成一个先验体积小体积校正(SVC),包括后扣带脑回、楔前叶、海马、海马旁回双边。在本卷family-wise错误(FWE)修正应用。
一个探索性的整个大脑分析进行矫正voxel-wise显著性水平p< 0.001和20-voxel集群扩展阈值。
因为SPM-based分析推断组体素水平差异,可能会错过变化较大的区域,每个解剖区域包含在体积小是另外评估使用感兴趣的区域(ROI)方法,平均每个区域内的所有体素值(平均局部脑葡萄糖代谢[rCGM])。个人ROI-PET数据与ROI灰质(GM)体积加权平均rCGM除以平均通用体积修正部分体积效应的重要通用组差异(见下文)。这些数据进行了分析与PASW 18使用相同的协变量的不感兴趣的SPM分析。此外,中华民国的歧视两组计算ROI与最大的区别。
核磁共振成像。
结构数据获得24重度主题和53的控制。其他个人拒绝或不容忍过程或有禁忌症。所有扫描进行3 t磁共振扫描仪(荷兰飞利浦阿奇沃、飞利浦、最佳),配备了一个8路头线圈。对于每一个参与者,4 t1加权数据集获得连续使用3 d涡轮场回波序列(减少因素2.5美联社,1.5 RL,回波时间/重复时间/翻转角度= 3.6毫秒/ 7.6微秒/ 8°,视野256×256毫米2矩阵大小320×320片的数量= 170片厚度0.8毫米,空间分辨率0.8×0.8×0.8毫米)。
核磁共振数据的分析。
预处理进行了使用SPM8 VBM8工具箱(c .气体www.dbm.neuro.uni-jena.de vbm8 /)。预处理包括调整和平均每个参与者的前4结构数据集应用高维DARTEL过程。27通用汽车的总金额,白质(WM)和CSF在规范化乘以每个体素值保持不变的tissue-class-specific概率地图与当地的雅可比矩阵的行列式变形矩阵。28标准化组织概率地图平滑8 mm的半宽度各向同性高斯内核。所有的数据集都平均创建一些具体解剖参考。
测试组差异在全球通用卷,意味着通用汽车体积计算为每个单独的通过添加所有体素值的通用分区。测试区域差异,voxel-wise组比较使用相同的执行结合地区SVC的宠物分析(p< 0.05,FWE)。用于探索性、组比较计算整个大脑(p< 0.001,未修正的集群扩展> 20体素)。
ROI分析是由从每个ROI提取意味着通用卷(见上图)。组比较计算(PASW 18)。年龄和性别作为协变量的所有分析(SPM, ROI)不感兴趣。BDI分数,多年的教育,和APOE4介绍了基因型在额外的模型不不感兴趣的探索性分析。中华民国的歧视两组计算ROI集团最大的区别。
纵向认知测试。
共有27个重度科目(87%)和48控制(86%)参与纵向神经心理学随访。后续评估的数量范围从1到4。不规则的间隔是长度。后续的特征样本中列出表1。
纵向的统计分析认知能力。
感兴趣的变量是直接和延迟回忆和认可VLMT,雷伊图的视觉延迟回忆,TMT A和B,和口头表达。我们进行了混合模型方差分析这些变量在所有时间点,包括基线。固定因素是集团(重度、控制)。纵向的潜在修饰词认知能力年龄、性别,多年的教育,和APOE4基因型,加上后续的时间,包括作为独立的变量。个体参与者被视为一个随机因素。在第一个模型中,所有的时间和独立变量之间的相互作用(性别、年龄、多年的教育,APOE4、BDI灰质总额)包括在内。来创建最终的模型,我们删除了所有变量和交互不与任何因变量(p< 0.1)。这个模型包括年龄,性别,和多年的教育不。之间的相互作用时间和集团利益的影响。测试基线之间的关联成像数据和认知能力下降,我们从PET和MRI ROI显示输入的数据组的重大差异为每组单独额外的模型。时间的交互与宠物或MRI ROI值报告。探索情景记忆衰退的协会是最敏感的指标的早期广告详细与成像数据,我们还计算了模型对个人立即召回试验(1 - 5)VLMT在这些特定的分析。
结果
神经心理学在基线性能。
组没有明显差异在任何实验神经心理学测试电池,即使重度组显示稍微差数值表现个人记忆得分(表2)。
正子。
内定义的先天的体积,重度主题显示减少葡萄糖吸收正确的楔前叶。没有区域的葡萄糖摄取增加。探索整个大脑分析发现一个额外的区域代谢减退在左顶叶区域的重度组(图),增加葡萄糖摄取正确的梭状回、右侧海马旁回、左侧subgyral白质(图,B;表3)。ROI方法证实右侧楔前叶的葡萄糖摄取减少和增加代谢在正确的海马旁回。此外,重度组显示减少代谢在左楔前叶和增加代谢在正确的海马体(通用海马体积校正后)在ROI分析(表4)。将BDI得分,多年的教育,和APOE4个基因型改变不了结果。
(A)减少葡萄糖代谢在重度楔前叶和左顶叶区域。在右侧楔前叶的差异也显著的小体积校正后结合双边感兴趣的区域包含海马、海马旁地区,后扣带皮层和楔前叶(p< 0.05,family-wise错误[FWE])。(B)增加葡萄糖摄取重度科目。(C)在重度减少海马脑灰质体积。正确的海马体的差异也是重要的双边海马体积小校正后,海马旁回,后扣带皮层和楔前叶(p< 0.05,FWE纠正)。(D)没有区域的灰质体积的增加重度组。
横截面数据的ROC分析。
曲线下的面积(AUC)的ROC分析为0.57(95%可信区间[CI] = 0.40 - -0.73;pCERAD语言延迟回忆= 0.43),0.53(95%可信区间为0.36 - -0.70;pVLMT延迟回忆= 0.71),0.68(95%可信区间为0.52 - -0.84;p对海马体积= 0.036),和0.72(95%可信区间为0.57 - -0.86;p= 0.001)的意思是rCGM正确的楔前叶。
纵向分析。
在后续的认知能力。
我们观察到随访时间和集团之间的相互作用直接口头回忆(VLMT 1 - 5)(控制>重度:2.2项,p= 0.007,改变/年控制:1.7,5.1 SD,重度:−0.6,5.4 SD),延迟口头回忆(控制>重度:0.6项,p= 0.01,改变/年控制:0.6,1.6 SD,重度:−0.1,1.3 SD),言语识别(控制>重度:0.8项,p= 0.04,改变/年控制:0.3,1.7 SD,重度:−0.2,2.1 SD),和视觉延迟回忆(控制>重度:1.2项,p= 0.04,改变/年控制:0.1,2.5 SD,重度:0.5,4.9 SD)。没有明显的随访时间为TMT集团相互作用被发现,TMT B,或语言流畅。
协会的基线葡萄糖代谢和通用卷与认知能力下降。
葡萄糖代谢的楔前叶,海马体积通用模型中被引入。重度组,随访时间和葡萄糖代谢的相互影响总立即或延迟回忆或认可并不重要。个人立即召回的分析试验(VLMT)显示一个相互影响的随访时间和下降意味着在右侧楔前叶rCGM试验5 (p= 0.029)。之间的相互作用对海马通用和随访时间试验5达到意义的趋势水平(p= 0.069)。这些相互作用在对照组观察。
讨论
我们观察到的横断面差异与SMI和控制学科2神经成像模式。这些差异的空间本地化像早期的广告模式。正显示在右侧楔前叶代谢减退,左顶叶皮层(未修正的统计阈值),和左楔前叶(ROI分析)。结构的MRI检测通用减少海马的重度主题和左侧海马(趋势水平,ROI分析)。结构的MRI结果证实之前报道的横断面分析部分重叠的示例中,使用手工内侧颞叶区域的容量分析。29日,30.减少葡萄糖吸收的模式和通用的模式减少MCI患者的研究中发现,31日他们预测转换为痴呆。
我们的数据与文献增长的广告协议生物标志物在重度精神病患者,11,- - - - - -,16,32和加强AD-related生物改变的假设已经检测到重度的阶段。基线措施的AUC的歧视重度组和对照组增加了延迟回忆从无足轻重的措施,一个重要的AUC的海马体积更大的AUC为右侧楔前叶的新陈代谢。这是在协议与广告的时间序列模型,提出改变新陈代谢先于萎缩,进而先于记忆障碍。2
我们还观察到新陈代谢增加正确的内侧颞叶在重度精神病患者。增加大脑活动在内侧颞叶区域认知任务已经被报道在遗传风险广告认知健康受试者,解释和赔偿作为证据。33,34因此,可以推测,MTL代谢亢进在我们的研究中表明补偿神经活动。然而,在我们的数据相比,降低重度内侧颞新陈代谢也被报道。14目前,没有一致的图片在静息代谢与重度受试者的颞叶和因素与减少或增加相关代谢在这个地区尚未确定。
重度组表现出更大的下降比控制情景记忆,但不是在速度和执行功能。情景记忆是最敏感的神经心理学指标对早期广告6,7为未来的痴呆和被认为是一个有效的代理。35在我们的研究中,两组之间的性能差异是很小的。这可能与微妙的重度下降,这可能会延长10年之前正式达到损伤的阈值。36,37
重度组显示关联的纵向下降直接口头记忆与基线葡萄糖代谢在右侧楔前叶和对通用海马体积的趋势水平。这个协会提供了一个纵向的记忆衰退和生物标志物之间的联系的证据AD病理。然而,我们只有看到这个协会一个测量的内存,这意味着这一发现是初步的,需要与大样本被复制和扩展到更长的随访时间。
重度主题进行数值略差基线情景记忆的控制措施。这略性能降低重度中观察到的一些研究。8,38这可能反映了微妙的pre-MCI下降,提出了目前临床前广告(阶段3)的概念。32
重度受试者临床抑郁量表上得分略高而不沮丧。这也是众多研究中观察到重度和可能相关因素导致重度的报告,如人格特质,9在这项研究中没有对此进行调查。然而,并没有改变结果抑郁得分时,包括在分析中。
本研究也有一些局限性。样本量有限,观测周期太短,显然把特定的神经影像学研究结果与个人认知能力下降的预测。此外,我们不包括淀粉样蛋白标记。摄影和结构磁共振成像的特殊力量,然而,代谢和结构变化的关闭时间协会最早认知症状广告根据当前的模型。3
作者的贡献
卢卡斯Scheef:研究设计、分析和解释数据,起草和修改手稿。安妮卡Spottke:解释数据,起草和修改手稿。莫里茨Daerr:分析和解释数据。科乔:研究设计、分析和解释数据。Nadine Striepens:解释数据。Heike Kolsch:分析和解释数据,起草和修改手稿。朱利叶斯Popp来说:分析和解释数据,起草和修改手稿。马塞尔Daamen:解释数据,起草和修改手稿。杜米尼克Gorris:分析和解释数据。Michael t . Heneka:起草和修改手稿。 Henning Boecker: analysis and revising the manuscript. Hans J. Biersack: study design. Wolfgang Maier: interpretation of data, drafting and revising the manuscript. Hans H. Schild: study design. Michael Wagner: study design, drafting and revising the manuscript. Frank Jessen: study design, analysis and interpretation of data, drafting and revising the manuscript.
信息披露
l . Scheef a . Spottke m . Daerr答:乔,n . Striepens h . Kolsch j . Popp来说,m . Daamen d . Gorris M.T. Heneka,和h Boecker报告没有披露。H.J. Biersack已经接到Sirtex和Nordion议长酬金和赠款。沃尔夫冈•迈尔已收到咨询费用和议长阿斯利康的谢礼,勃林格殷格翰的发言,莉莉,Lundbeck公司,它是一家梅尔兹,辉瑞。第三世席尔德和m .瓦格纳报告没有披露,“f·安杰森已经收到咨询费用和从辉瑞发言人谢礼,卫材、诺华Janssen-Cilag,通用电气医疗集团,莉莉,AC免疫和施瓦贝。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢Dipl.-Psych。Christin Meuth Dipl.-Psych。卡斯滕Schaper Dipl.-Psych。艾丽斯迈森,Dipl.-Psych。马尔特•阿尔布雷特,Dipl.-Psych。Kasia Bazanski,所有的精神病学,德国波恩大学的帮助进行数据采集。
脚注
研究经费:支持的老年痴呆症Forschungsinitiative痴呆(AFI)和德国能力网络由德国联邦教育和研究(格兰特O1GI 0102)。
编辑、页面1308年
- 收到了2011年11月7日。
- 接受2012年3月28日。
- 版权©2012年长企业公司,。
