摘要
背景:视神经脊髓炎(NMO)是一种严重的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，抗水通道蛋白-4 (AQP4)抗体的致病作用已被提出。虽然AQP4在人皮层中有表达，但最近的组织学研究未能发现NMO皮层脱髓鞘的任何证据。
摘要目的:在体内评估NMO中局灶性和弥漫性皮质病变的发生。
方法:我们研究了30例NMO患者、30例复发缓解型多发性硬化症(RRMS)患者和30例正常对照组(NC)。RRMS和NC与NMO年龄和性别匹配。应用Freesurfer对3张体积快速场回波t1加权图像进行双反转恢复序列和皮质厚度(CTh)评估皮层病变(CLs)的存在。
结果:NC和NMO均未发现CL，而20/30 (66.7%)RRMS患者中发现83个CL。虽然NMO与NC在整体CTh上无差异，但在部分皮质区域观察到轻度变薄(中央后[p= 0.018]， precentral [p= 0.009]，和calcarine [p= 0.015]脑回)和丘脑(p= 0.036)。与NMO和NC相比，RRMS的整体和区域皮质厚度显著降低。
讨论:我们的体内数据进一步表明，NMO中发生的免疫介导的病理过程保留了大部分皮层。NMO不同于多发性硬化症，在多发性硬化症中，即使在疾病早期，也经常发现CLs和萎缩。因此，MRI分析皮层可能是一个潜在的诊断工具，特别是在模棱两可的情况下。
术语表
- AQPR=
- aquaporin-4;
- CL=
- 皮质病变;
- 车车=
- 皮质厚度;
- DIR=
- 双反转采收率;
- ETL=
- 回波序列长度;
- 天赋=
- 流体衰减反演采收率;
- 视场=
- 视野;
- 通用汽车=
- 灰质;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 数控=
- 正常的控制;
- 动=
- 视neuromyelitis;
- 名RRMS=
- 复发缓解型多发性硬化症;
- TE=
- 回声的时间;
- “透明国际”=
- 反转时间;
- TR=
- 重复的时间;
- WM=
- 白质。
视神经脊髓炎(NMO)被认为是一种自身免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，临床特征为视神经炎和炎性脊髓炎的复发。1，2尽管存在国际标准，3.NMO的诊断可能很麻烦，特别是在临床发病时，它与多发性硬化症(MS)的鉴别可能并不简单。的确，一些NMO患者可能在脑脊液中出现短暂的免疫球蛋白G寡克隆带，4，5其他人可能表现为脑干或脑室周围或不典型白质(WM)病变，3.，5，- - - - - -，7其他人可能有脊髓病变，不完全符合神经影像学标准。8，9针对水通道水通道蛋白-4 (AQP4)的抗体已被认为在NMO中发挥致病作用，并可用于实现早期诊断。10，- - - - - -，12然而，并非所有NMO患者抗aqp4抗体都呈阳性，13，14而一小部分患有视神经炎或脊髓炎的MS患者可能抗aqp4阳性。10，15因此，识别其他可能将NMO与其他中枢神经系统炎症性疾病区分开来的特殊特征，可能进一步有助于早期和正确的诊断，以及相关的治疗反弹。
AQP4在人脑皮层的表达16提示皮质灰质(GM)在NMO病理中不可避免的参与。然而，当用非常规MRI评估NMO中看似正常的GM的隐匿性损伤时，得到了相互矛盾的结果。17，- - - - - -，20.此外，最近对19例尸检患者的组织病理学研究未能揭示NMO中皮层脱髓鞘的证据。21由于皮质病理是多发性硬化症的一个相关方面22，23即使在临床发病时，也可能在MS患者中观察到很高的比例，24，- - - - - -，27我们研究了NMO患者的皮层，以确定可用于体内诊断或预后目的的可能变化。
方法
患者和对照组。
21名意大利患者(来自帕多瓦大学医院威尼托地区多发性硬化症中心)和9名韩国患者(来自首尔翰林大学神经内科)的NMO诊断符合既定的国际标准首页3.均纳入本横断面研究。30名意大利复发缓解型MS (RRMS)患者和30名年龄和性别与NMO患者匹配的意大利正常对照组(NC)纳入研究。NMO患者和RRMS患者也匹配了疾病持续时间和扩展残疾状态量表(EDSS)。所有NMO患者均检测了NMO抗体，其中25例阳性。在研究期间，21例NMO患者正在服用免疫抑制药物，7例接受IV免疫球蛋白治疗，2例未接受治疗。9例NMO患者在研究开始前已接受免疫抑制药物治疗。所有RRMS患者均接受干扰素-β治疗。综述了NMO患者和RRMS和NC患者的人口学和临床特征表1．各自的当地伦理委员会批准了这项研究，并获得了所有患者的知情同意。
图像采集。
在帕多瓦和首尔，对患者进行了相同的标准化MRI研究(图1， A和B)。所有图像使用1.5 T扫描仪(Achieva, Philips Medical Systems, Best, Netherlands)获取，功率梯度33 mT/m, 16通道头部线圈。从每个受试者获得以下图像:1)双反演恢复(DIR):重复时间(TR) = 15631 msec，回波时间(TE) = 25 msec，反演时间(TI) = 3400 msec，延迟(秒TI) = 325 msec，回波序列长度(ETL) = 17, 70个连续轴向切片，厚度= 2.0 mm，矩阵大小= 130 × 256，视场(FOV) = 250 × 200 mm2;2)流体衰减反演回收率(FLAIR): TR = 10,000 msec, TE = 120 msec, TI = 2,500 msec, ETL = 23，连续轴向切片50片，厚度为3.0 mm，基质尺寸为172 × 288, FOV = 250 × 200 mm2;3) 3张体积快速场回波t1加权图像:120张轴向连续切片，离心位置为零，TR = 25 msec, TE = 4.6 msec，翻转角度= 30°，切片厚度= 1.2 mm，矩阵大小= 256 × 256，视场视场= 250 × 250 mm2．
图像分析。
白质和灰质病变。
所有图像均在帕多瓦多发性硬化症中心高级神经成像实验室进行分析，经2名经验丰富的观察员一致同意，采用盲法进行分析。在DIR图像上评估皮质病变(CLs)的数量(图1A和B，还有图2， A和B)遵循最近对MS患者CL评分的建议。27通过FLAIR图像评估WM病变的数量。
皮质厚度。
使用半自动软件(如FreeSurfer，可在http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）28，29并获得了3个体积图像的数据集，如其他地方详细描述的那样。26
统计分析。
使用方差分析评估组间差异。整体CTh被量化为患者所有皮质区域(左右)厚度的平均值。采用SPSS通用线性模型方差分析和Tukey检验，用于均值两两比较分析，以比较各实验组的均值CTh与NC。一个t区域CTh变量采用Bonferroni校正检验，以检验患者组间的差异。连续变量之间的单变量相关性使用Pearson相关系数评估，包括离散变量的单变量相关性使用Spearman秩相关系数评估。所有统计分析均采用SPSS v18和R，下载一套统计资料http://www.r-project.org．
结果
白质病变和AQP4Abs的存在。
在20例NMO患者中，未观察到WM病变。其余10例(33.4%)NMO患者共检出21例WM病变(15例ms样病变，6例非ms样病变)。在RRMS患者中，平均WM病变数量为10.4±5.0(范围6-32)。NC组未见WM异常。所有NMO患者至少有1个脊髓病变，其中22/30患者的脊髓病变延伸超过3个椎节。其余8例NMO患者，脊髓病变延伸少于3个椎节，25/30的NMO患者中发现了抗aqp4抗体。10/30(33.4%)的RRMS患者也检测到脊髓病变，但从未延伸到3个椎节段以上。RRMS中未检测到抗aqp4抗体。
灰质损伤。
在NMO患者中未发现CLs或混合GM/WM病变的证据(图283例CLs和61例GM/WM混合病变(图2分别在20例(66.7%)和16例(53.3%)RRMS患者中检出B和D)。NC组未见CL。
NMO和NC患者的皮质厚度。
NMO和NC患者的整体CTh无差异(p= 0.105)，但在中央后(p= 0.018)，前中心(p= 0.009)、钙碱(p= 0.015)脑回(图2E)和丘脑体积减少(p= 0.036) (表2)。这4个区域的CTh体积与病程显著相关(r数值范围在0.42到0.50之间，p值在0.05 ~ 0.01之间)，而仅中枢前回CTh与EDSS的运动功能系统有轻微相关(r= 0.42,p= 0.028)。RRMS显著降低了整体CTh (p< 0.001)，额叶、颞叶和顶叶回明显变薄(图2F)，与NC和NMO患者相比，基底神经节体积减小(p范围在0.05到0.001之间)。
讨论
我们发现，在疾病持续时间长、残疾程度中等的NMO患者的皮层中，没有可检测到dir的CLs，仅在一些皮质区域的厚度有轻微下降。这些发现证实了最近发表的组织学研究21和核磁共振19，30.这些观察似乎排除了皮质在NMO基础上的免疫介导的病理过程中的相关参与。因此，相对轻微的皮质病理将NMO与MS区分开来，后者的主要病理特征是局部性皮质内病变的累积和广泛的皮质萎缩。31，32事实上，大多数具有相似病程的RRMS患者都有dir检测到的皮质变薄的CL证据。
由于NMO与抗aqp4抗体有关，aqp4抗体是星形细胞足突中表达的一种水通道抗原，10，33这种疾病缺乏局灶性皮质病理是特别值得关注的。事实上，虽然在富含aqp4的脑室周围WM中已经描述了脱髓鞘病变，但最近对19个大脑的详细免疫组织化学分析显示NMO中没有皮质脱髓鞘，21尽管有充分证据表明AQP4存在于皮层中。6，16，34从病理学角度来看，局部组织结构(血脑屏障通透性、星形细胞组织、小胶质细胞网络)35，36AQP4 M1和M2亚型的差异表达37，38可能在抑制或调节nmo相关的免疫介导病理中发挥作用。从临床角度来看，皮质脱髓鞘的缺失，在慢性多发性硬化症中广泛存在，影响多达70%的皮质，39也许可以解释为什么NMO通常不会在继发性进展阶段演变，这在MS中似乎与皮质病理密切相关。25，32因此，理解为什么在皮层表达AQP4的情况下，NMO的皮层几乎完全不受影响，对于理解疾病的发病机制及其与MS的区别是一个具有挑战性的问题。
在NMO的初级运动和感觉皮层以及丘脑中观察到的选择性轻度萎缩表明，在没有其他WM和GM病变的情况下，本病中发生的严重脊髓损伤可诱导逆行性轴突退变，最近在创伤性脊髓损伤患者中观察到。40初级视觉皮层的萎缩也可以找到类似的解释。相反，这一观察结果也值得关注，因为它最大限度地减少了轴突逆行变性在确定广泛的皮层中的作用26，31小脑GM萎缩常见于RRMS。
我们的研究基于很少的病人。尽管如此，NMO和MS在皮质病变和萎缩方面的差异是显著的，我们相信即使增加患者数量，这种差异也会保持不变。在选择性、不明确的病例中，皮质病变或广泛皮质萎缩的表现可能有助于NMO和MS的鉴别诊断。
作者的贡献
M. Calabrese:首席研究员，研究概念和设计，起草和修改手稿，分析和解释数据，获取数据，研究监督。M.S. Oh, A. Favaretto, F. Rinaldi, V. Poretto, S. Alessio, B.C. Lee, K.H. Yu, H.I. Ma, P. Perini:手稿的起草和修改，数据的分析和解释，数据的获取。P. Gallo:研究概念和设计，起草和修改手稿，分析和解释数据，获取数据，研究监督。
信息披露
卡拉布雷斯先生获得了赛诺菲安万特、默克雪兰诺和百健艾迪克公司的演讲酬金，以及赛诺菲安万特和默克雪兰诺公司的差旅费。M.S. Oh和A. Favaretto没有披露任何信息。F. Rinaldi获得了百健艾德克的演讲荣誉，以及百健艾德克、默克雪兰诺、赛诺菲-安万特和拜耳先灵制药的差旅费。波雷托，阿莱西奥，b。c。李,K.-H。Yu和h - i。马云的报告没有披露。P. Perini从Biogen Idec获得演讲酬金，从Merck-Serono获得旅费。P. Gallo担任Biogen Idec, Merck-Serono, Bayer-Schering, Genzyme, Sanofi-Aventis和Novartis Pharma的科学顾问委员会成员;曾获得Biogen-Idec意大利公司、默克-雪兰诺公司、拜耳-先灵公司、健赞公司、赛诺菲-安万特公司和诺华制药公司的演讲酬金和旅费; and has received research support from Biogen Idec-Italy, Merck-Serono, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis, Novartis Pharma, and Italian Ministry of Public Health, 2009–2010–Prog. 3: “Biomarkers and Diagnosis” ISS.17, the University of Padova, Interarea Pr. CPDA, 099394, 2009–2010.去首页Neurology.org全面披露。
脚注
编辑、页面1630．
- 收到了2012年1月6日。
- 接受2012年5月15日。
- 版权所有©2012 AAN Enterprises, Inc.
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