文摘
摘要目的:我们进行了一项荟萃分析的淀粉样蛋白的负担和认知之间的关系在认知正常,年长的成年人。
方法:方法评估淀粉样负担包括脑脊液或等离子体分析、组织病理学、宠物配体。认知领域研究是情景记忆、执行功能、工作记忆、加工速度、视觉空间的功能,语义记忆和全球认知。六十四代表7140名受试者的研究遇到了选择标准,从34 3495名受试者的研究代表独立的群体。每个研究得到加权效应的大小。主要分析了限制独立的队列研究只使用最常见的评估方法(匹兹堡化合物B)。探索性分析包括所有评估方法。
结果:情景记忆(r= 0.12)淀粉样负担有重要关系。执行功能和全球认知没有显著关系中淀粉样蛋白的主要分析匹兹堡化合物B (r= 0.05,r分别为= 0.08),但在包括所有评估方法(r= 0.08,r分别为= 0.09)。工作记忆的领域、加工速度、视觉空间的功能,语义记忆没有明显的淀粉样蛋白之间的关系。不同的淀粉样蛋白的方法评估、研究设计(纵向和横向),或包含控制变量(年龄、等)几乎没有影响。
结论:在此基础上整合的调查文献,增加淀粉样负担小但是重要的关联与特定领域的认知在目前个人认知正常的表现。这些协会可能有助于确定临床前阿尔茨海默病或开发临床结果的措施。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B
观察纤维状的淀粉样斑块之间的许多认知正常的老年人可能有几种解释:1)淀粉样斑块可能不直接代表了与阿尔茨海默病(AD)相关的病理生理的过程,其中可能包括tauopathy,1,22)某些个体可能具有保护性因素,或3)这些人可能处于临床前阶段的广告最终注定要发展认知症状。3,- - - - - -,5评估这些可能性,研究人员试图检测认知正常的患者之间的微妙的认知差异,没有淀粉样蛋白生物标记6,- - - - - -,10;然而,经验数据仍然是模棱两可的。
有广泛使用的淀粉样蛋白生物标记的差异,包括病理检查、化验amyloid-β脑脊液和血浆的单体和PET成像放射性配体结合纤维状的淀粉样斑块。变化测量的认知也大,从测试开发为临床使用实验测试,检测临床前的赤字。11,- - - - - -,14此外,许多研究崩溃数据诊断组,把诊断和认知状态。
关于淀粉样蛋白和认知之间的关系一个关键问题是认知正常个体与淀粉样蛋白升高电流衰减经验认知负担不能满足临床的阈值,或者随后的认知下降最终导致AD的临床诊断。第二个问题是一个特定的认知缺陷可能会进一步表明,一个人可能受益于使用生物标志物评估临床前的广告。检查这些可能性,我们进行了一项荟萃分析评估amyloid-cognition关系只在认知正常个体。
方法
选择标准和搜索策略。
选择标准是一项研究:1)报道淀粉样蛋白之间的联系(通过脑脊液或等离子体测量、影像或后期)和认知,2)报道结果1或多个认知域(我分离。e,不仅全球认知状态),3)只可用的结果包括认知正常的老年人,和4)提供了足够的信息在出版或通过接触作者允许效应大小的计算。选择过程包括三个阶段:1)一个初始搜索PubMed识别研究,以筛选阶段用于相关性通过抽象,紧随其后的是全文筛查相关的或不确定的抽象,2)摘要和全文文章的二次筛选确定引用的研究和评论,7,- - - - - -,10,15,- - - - - -,18和3)个人通信与作者相关研究对效应值计算包含足够的信息;通信包括请求额外的相关研究,筛选。搜索时间发生在2012年11月19日(在e-Methods进一步的细节首页®网站www.首页neurology.org)。
使用离散组之间比较研究(例如,amyloid-positive vs amyloid-negative)和治疗淀粉样负担作为连续的措施包括;如果提供连续的分析是首选。Patient-focused研究提供足够的信息在认知正常对照组包括在内。如果表示一个认知正常对照组,但不是单独报告,要求作者是子群分析。
六十四代表7140名受试者的研究在所有领域,贡献77分析数据集(表e 1)被选为包括(一些研究包括多个样本,多个生物标志物,或两个横向和纵向分析)。因为多个出版物从每个研究小组报告数据来自同一个主题,一个独立的子集的主题(最多3495对任何域)来自34个数据集被选中来唯一地代表每个队列(表1)。每个队列的最大样本在每个选择认知领域,与最近的首选样品相似的样本大小。最大化方法学同质性,主要分析研究了16个数据集(最多1278例)和独立的同伴使用匹兹堡化合物B(加以)。二次分析包括独立军团所有淀粉样评估方法。探索性分析的完整的数据集提供e-Results估计潜在的可用的结果如果更多的权力范围,但谨慎是敦促在解释结果从这些nonunique数据集。
淀粉样蛋白的评估。
淀粉样蛋白评价方法包括病理组织检查使用染色和免疫组织化学,脑脊液和血浆化验amyloid-β40 amyloid-β42单体,并使用加以PET成像,florbetapir, florbetaben(见e-Methods)。
神经心理评估。
主要的认知领域研究是情景记忆(包括口头和空间评估),执行功能(广泛类别包括任务涉及注意力,抑制,音韵流畅性,任务切换,和工作记忆),处理速度、视觉空间的功能,语义记忆(包括词汇和语言测试)。我们还研究了工作记忆作为唯一执行功能子域名在充分研究报告允许单独考试。我们调查了全球认知功能评估特定域是否比全球更敏感的措施。任务分类e-Methods列出每个域。如果一个研究包括总分和各个任务域,使用综合评分。与一个域的多个单独的措施,研究平均效应值在使用措施。
效应值计算和统计分析。
尺度效应计算使用意味着不同,方差分析,t测试,或者优势比比较amyloid-negative和amyloid-positive组(科恩d),从相关性或回归治疗淀粉样作为连续的措施(r)。更大的障碍与淀粉样蛋白增加负担编码作为一个积极的影响。尺度效应都是翻译成r值,z转换,使用方差倒数加权和加权计算样本量(r,w= n−3)。意思是影响大小重新转换为标准r值报告目的。Dummy-coded协变量被用来识别一个代表从每个队列研究,并研究设计(横向和纵向),占淀粉样蛋白的方法评估和年龄(和其他讨厌的变量)是否在报道分析控制。用一种随机影响模型结果报告。进行了分析使用SPSS 20.0版软件(IBM SPSS,阿蒙克,纽约)和相关的宏。19,20.同质性是研究使用科克伦问。
分析相结合的评价方法,我们假设所有的评估应该有一个类似的淀粉样蛋白负担与认知的关系。确保这不会掩盖结果明显更均匀的方法,我们研究了使用加权评估方法中的同质性1路的方差分析和计算效果大小分别为PET成像加以,最常见的评价方法。
对于每一个统计分析,7测试执行,对应7认知域。我们应用Benjamini-Hochberg过程获得错误发现rate-corrected阈值为每个分析使用α= 0.05。21
结果
结果加以研究。
虽然没有研究被移除,因为不均匀性(见图1和e-Results),我们开始通过检查最大最研究的方法论上均匀的子集,那些使用加以成像。十六34的研究加以使用的独立群体之间(47%)成像,代表最多1278受试者(表2(左)。在这个子集,没有域表现出明显的不均匀性(所有p值> 0.35)。只有情景记忆表现出显著的影响大小(表2(左);图e 1),这种效果是明显大于所有其他领域(所有p值< 0.05,1-tailed)除了全局函数(p= 0.19)。子集的研究结果只使用加以成像没有显著改变时不限于1研究每组在每个域(所有p值> 0.07)。
效果是费舍尔z变换的皮尔森r。重量由方差倒数加权(用于计算r,w= n−3)。竖线表示加权平均数的影响大小;成角的线条锚定在±3 SDs的意思。黑符号(红色、橙色、蓝色、黑色、绿色)表明研究选择具有独立军团;光符号(粉色,桃子,浅绿色,灰色,浅绿色)表明研究不选中。开放的符号表明横断面研究;符号表示的纵向研究。固体黑色线表示均值±3 SDs研究使用匹兹堡化合物B(加以和选为独立的人群;坚实的棕色线表示这些所有研究选为独立军团;冲灰线表示这些研究。
导致独立的群体。
额外的分析进行了使用所有34个独立的组,代表最高3495受试者(表2,对吧)。显著的影响大小观察情景记忆、执行功能、和全局函数,而工作记忆、加工速度、视觉空间的功能,语义记忆大小没有显著的影响。虽然情景记忆有最大的效果,这是类似大小的全局函数。
因为等离子体作为大脑的生物标志物的效用水平amyloid-β仍然待定,17并使用等离子体标记研究22,- - - - - -,24最高度的加权因为他们大样本大小,我们检查结果不包括这些研究。结果是几乎相同的,没有有意义的变化对任何域效应大小或意义。
并没有显著的效果被发现在可变性的淀粉样蛋白评价方法(CSF /等离子体、组织病理学或PET成像),研究设计(横向或纵向),或者是否控制变量包括(见e-Results)。
这一分析的主要区别与包括只有加以研究涉及执行功能,工作记忆和处理速度。这可能表明淀粉样蛋白之间的差异为这些领域评价方法;然而,没有直接的对比加以和所有其他方法到达错误发现rate-corrected意义阈值对任何域(见e-Results)。
讨论
结果表明,淀粉样蛋白增加负担与个人认知能力下降有关不诊断为轻度认知障碍或痴呆。这个概要文件的性能与淀粉样蛋白相关的负担是情景记忆和全球最大认知功能一直有,尽管仍然温和,影响大小,而执行功能、工作记忆、加工速度、视觉空间的功能,语义记忆表现出相对较小的尺度效应与更多的分析不一致。重要的是要注意,即使是最大的平均尺度效应观察到被认为是影响小,25占不到2%的总方差认知能力和相应的科恩d= 0.24。这是远小于效果(d1.07 = 1.03内存和执行功能,对应r≈0.46)中观察到的纵向研究的荟萃分析个人后转换成广告没有对淀粉样病变。26虽然变化或测量误差在认知或淀粉样变量可以减少检测的能力的真相更实质性的协会,如果真正的相关性是在这个范围内,它表明更大的样本比通常报告(例如,为检测n = 428r= 0.12和80%)对于amyloid-cognition关系的调查是必要的。因此,大型编程数据集或多中心研究最有可能产生信息数据,对脑淀粉样变的治疗方法和临床试验使用必须适当的认知结果,试图识别特定的认知变量与大尺度效应,或检查亚种群(如淀粉样负担最高的那些)的尺度效应可能会更大。我们的发现表明小但是重要的认知能力的差异,特别是内存性能,而一个人仍在正常范围内可能是一个迹象与临床相关的淀粉样蛋白负担广告。然而,应该注意的是,这些结果并不表明,淀粉样负担的病理生理的原因是这样的认知效果,仅仅是与认知,不反驳理论τ或其他病理生理的过程参与的因果链。
当前的结果只提供部分支持假设淀粉样病变有更大的影响力与内存相关系统比其他认知域。27,28情景记忆的最大和最显著的影响大小的具体领域的所有分析。在最方法论上均匀的子集(使用加以成像研究),情景记忆的效果要远远大于执行功能,工作记忆、加工速度、视觉空间的函数,或语义记忆。其他的具体认知领域,只有执行功能完整的独立群体大小有很大的影响分析。淀粉样蛋白的研究不使用生物标记表明,执行功能的措施可能对痴呆预测随后的下跌,29日虽然在执行功能可能发生变化后,相对于记忆衰退,在临床前的广告。30.
大约全球认知功能产生影响的大小一样大跨分析情景记忆,所以可以提供最早的一个重要指标影响淀粉样的认知。因为天花板效应在全球许多措施的认知在认知正常个体,很小的差异可能是有意义的。在我们分析全球认知的措施,1例外,14包括submeasure情景记忆。有可能是内存的关系提供了一个巨大的贡献全球认知和淀粉样蛋白在正常认知能力的成人负担。此外,多个研究报告只有全球认知被排除在外31日,- - - - - -,33这可能偏见的报道估计域。
明显的同质性在所有领域和传播模式的漏斗图显示相对较少的证据发表偏倚。给定的强烈兴趣淀粉样负担和认知之间的关系在临床前的人群,多个突出报道包括消极的结果。我们试图减轻联系作者的偏见效应值估计不可能来自出版物。影响大小报道这里可能还是代表预期的高端鉴于我们的分析的假设关系。然而,它仍然可能是一个关键的淀粉样负担神经退化和认知变化发生之前可能是必要的。如果是这种情况,报道尺度效应可能被低估了,因为大多数认知正常受试者没有淀粉样负担,而影响可能主要由学科水平非常高的淀粉样蛋白的子集。
有几间差异的来源研究,包括不同的淀粉样评估方法,横向与纵向研究设计,包含控制变量。然而,这些差异的影响是适度的,相当大的一致性估计的影响大小的方法。潜在的例外是趋势对小尺度效应在执行功能,工作记忆和加工速度使用加以而不是其他措施。这将是重要的协调结果在方法来确定淀粉样负担真正影响的程度执行功能和它的组件或速度,以及是否某些宠物淀粉样蛋白的成像技术,作为纤维斑块负荷的间接措施,可能会提供一个更少的敏感指标淀粉样蛋白在某些认知领域的影响。Nonfibrillar amyloid-β可溶性低聚物,不是衡量当前宠物的方法,也可能出现在临床患者纤维状的淀粉样蛋白的负担,可能导致认知效果观察。34此外,PET成像研究由单一示踪(加以),只有1研究为florbetapir florbetaben和3。更多的研究与这些和其他标记将是必要的,以确定是否可以在宠物追踪器观察认知形象是一致的。另一个需要注意的是,纵向研究是有限的,适度的样本大小和相对较短的随访间隔。更多长期纵向研究是必要的任何公司可以得出结论之前关于跟踪实用程序的认知变化与淀粉样蛋白的负担。
年龄对认知的影响据估计具有更大的效应大小比看到淀粉样负担,从r= 0.23在情景记忆r在处理速度= 0.37年龄在50岁及以上的成年人。35一部分与年龄相关的认知影响的认知可能是由于淀粉样蛋白的影响,尽管衰老往往仍显著相关认知即使控制淀粉样蛋白。12,14,36即使所有amyloid-related内存性能方差估计是与年龄相关的方差共享内存中,大约50%的与年龄相关的变化仍将是无法解释的。年龄和淀粉样蛋白在正常认知能力的成人之间的相关性可能是大约0.3到0.436,37;因此,更有可能的估计,大约有80%的淀粉样蛋白负担的与年龄相关的变化仍将是无法解释的。很可能是遗传因素,如APOE等位基因状态,会影响老化之间的关系,淀粉样负担,和认知。37,- - - - - -,40此外,临床前其他类型的与年龄有关的神经退化对认知功能的影响在衰老过程中仍然是一个重要的勘探领域。41,- - - - - -,45
淀粉样蛋白的研究分析主要涉及评估负担没有区域特异性。脑脊液和血浆措施nonlocalizable,而PET成像和组织病理学的研究经常使用的全球负担或大规模区域覆盖多个感兴趣的皮层区域。淀粉样蛋白负担的广泛分布在大脑皮层可能占的潜在影响认知功能的多个域。然而,更详细的调查区域淀粉样蛋白沉积和认知领域之间的关系是十分必要的。
淀粉样蛋白的影响的认知似乎很小,但是重要的大小。情景记忆有关系略大淀粉体负担比其他特定的认知领域,尽管它也有类似的效果随着全球认知功能。执行功能有显著关系,淀粉样负担只有当结合方法,表明在评估可能不一致。这么小的临床效用的影响尚不清楚,但知道的认知形象的微妙影响淀粉样负担前临床损伤标记观察可能援助发展临床前广告或导致结果措施供临床使用。
作者的贡献
特雷·海顿博士:起草了手稿,概念设计的研究,分析和解释数据,获得的数据,进行统计分析,并协调分析。Hwamee哦,博士:修订后的手稿,概念设计的研究,分析和解释数据,并获得数据。Alayna左眼p .年轻,英航:修订后的手稿,获得的数据,分析数据。Tanu Patel:获得数据和分析数据。
研究资金
这项工作是支持部分由国家老龄问题研究所(格兰特数字P01 AG036694, R01 AG034556, R01 AG034570,和K01 AG040197);和阿尔茨海默氏症协会。本研究进行了部分Athinoula a Martinos中心的生物医学成像在马萨诸塞州综合医院,使用资源中心提供的功能性神经成像技术(批准号P41 RR14075), P41区域资源支持的生物医学技术项目的国家研究资源中心,国家卫生研究院。
信息披露
t·海顿收到国家卫生研究院的基金资助K01 AG040197, P01 AG036694,和R01 AG034556。h .哦,收到了来自阿尔茨海默氏症协会和国家卫生研究院的资金给予R01 AG034570。美联社年轻已经收到了国家卫生研究院的基金资助P01 AG036694 R01 AG034556。助教帕特尔报告没有披露。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢兰迪·巴克纳,比尔Jagust,贝思Mormino,基思•约翰逊Dorene棵,雷萨-斯珀林和有价值的讨论。作者感谢那些慷慨的调查人员的分析研究提供了额外的信息或补充数据。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2012年10月1日。
- 接受2012年12月6日。
- ©2013美国神经病学学会的首页
