文摘
摘要目的:来评估淀粉样沉积、葡萄糖代谢减退和脑萎缩影响阿尔茨海默病(AD)患者神经心理性能痴呆、轻度认知障碍(MCI)患者和控制时间。
方法:共41 AD痴呆患者,28 MCI患者,19控制接受(11C]匹兹堡化合物B (11C-PiB)和(18F] 2-fluoro-2-deoxy -d葡萄糖(18F-FDG) pet和MRI扫描基线。我们提取全球约束力的潜力11C-PiB,异常体素18F-FDG,灰质体积使用SIENAX MRI作为淀粉样的措施,代谢减退,萎缩。此外,重复进行神经心理学测试,包括记忆、注意力、语言,和执行任务(平均随访2.2±0.7年)。横向和纵向成像标记和认知之间的关系进行评估使用线性混合模型,包括条款成像标记,时间、性别、年龄、诊断、和交互成像标记时间和成像诊断标记时间×××。
结果:线性混合模型表明,基础代谢减退和萎缩与贫穷有关基线性能对注意力和执行功能(p< 0.05),而淀粉样没有基线认知相关。代谢减退和淀粉样蛋白与纵向下滑基本上所有认知领域(p交互< 0.05),而专门萎缩有关未来的细微精神状态检查下降和记忆(p交互< 0.05)。
结论:葡萄糖代谢减退和脑萎缩与并发认知功能有关,而大脑淀粉样不是。淀粉样蛋白沉积和葡萄糖代谢减退预测了各种各样的认知功能下降,而专门预测脑萎缩记忆恶化。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 英国石油公司ND =
- nondisplaceable绑定潜在;
- 前的=
- 2-fluoro-2-deoxy -d葡萄糖;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- NGMV=
- 规范化的灰质体积;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- RAVLT=
- 雷伊听觉言语学习测试;
- 台湾海陆运输公司=
- 跟踪制造;
- 增值税=
- 视觉联想测验
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征是认知功能的逐渐下降。1广告的主要假说指出,积累细胞外β-amyloid (Aβ)淀粉样斑块开始一连串的neuropathologic事件与突触功能障碍和神经相关的损失。2
多通道神经成像技术,能够捕捉体内大脑的变化,允许进一步探索脑损伤和随后的认知轨迹之间的关系。(11C]匹兹堡化合物B (11C-PiB)与PET纤维淀粉样斑块可用于图像。3无症状的老年窝藏淀粉样斑块通常不从个体在认知能力上有着很大的无脑淀粉样变4,5但长期认知衰退风险增加。6,- - - - - -,8此外,轻度认知障碍(MCI)患者和积极的11C-PiB扫描AD痴呆比他们更多的进展11C-PiB-negative同行。9可能是由于淀粉样高原,通常没有关系11C-PiB保留在AD痴呆和认知,10,11虽然有一些例外。12,13根据模型假设的生物标志物,14两个葡萄糖代谢减退测量使用[18F] 2-fluoro-2-deoxy -d葡萄糖(18F-FDG)宠物和脑萎缩源自MRI更下游的过程。这些神经元损伤标记在后期变得异常的疾病和更强大的认知能力的指标。15,- - - - - -,21
这个纵向研究的目的是考察全球皮质淀粉样蛋白沉积,葡萄糖代谢减退、脑萎缩与当前和长期性能在各种各样的认知功能。
方法
科目。
我们包括41 AD痴呆患者,28 MCI患者,19控制。所有参与者接受标准痴呆筛选,包括病史、informant-based历史,物理和神经系统检查,筛查实验室检测,磁共振成像,和神经心理测试。15临床诊断建立了多学科团队的共识。所有广告痴呆患者和MCI患者符合核心临床标准提出的国家老龄研究所和阿尔茨海默氏症协会工作组,22,23和AD痴呆患者选择异常淀粉样蛋白成像。两个广告痴呆患者被诊断出患有进步logopenic失语症和后皮质萎缩。对照组由12名健康对照组招募通过报纸广告和7个患者被诊断出患有主观记忆投诉。后者患者伴有认知投诉但认知、神经和精神病学调查是正常的(即。,标准MCI或精神障碍没有实现)。24排除标准是一个重大的历史精神或神经(除广告)疾病,吸毒或酗酒,和主要血管事件。十七个参与者(3控制,3 MCI和11 AD痴呆)可用的基线神经影像学和神经心理学数据没有进行临床随访。
标准协议的审批、登记和病人同意。
书面知情同意后从所有参与者获得一个完整的书面和口头的描述研究。的VU大学医学中心的医学伦理审查委员会批准了这项研究。
神经心理评估。
细微精神状态检查(MMSE)被用来评估全球认知能力。学习和延迟回忆的记忆,总在荷兰版本的雷伊听觉言语学习测试(RAVLT)和视觉联想测验(增值税)。研究语言,我们使用类别流利(动物,1分钟)。注意评估使用向前数字广度和跟踪测试(TMT)部分a TMT-B和数字广度向后管理评估执行功能。TMT-A和- b被限制在360和500秒,分别。以防TMT-B流产(2 MCI患者和10与AD痴呆),例如,由于时间限制,时间需要完成TMT-A增多意味着B /指数的诊断组AD痴呆为MCI(2.9和3.2)。所有88名参与者的神经心理学评估基线和至少1后续会话(平均随访2.2±0.7年,范围1 - 4)。受试者参与了临床研究25年的随访,而在纵向研究参与者15后随访平均2.5±0.3年。因此,64名参与者进行了随访后大约1年,64∼2年后,23日∼3年后,和4∼4年后,导致243数据点。以下数据点失踪:MMSE 3, TMT 15日增值税23日RAVLT 19日20数字广度6和流畅性。残差的年度变化神经心理学测试都是正态分布,因此原始分数。
宠物。
使用的PET扫描ECAT具体人力资源+扫描仪(西门子/ CTI、诺克斯维尔,TN)。这种扫描仪的特性26和11C-PiB和18F-FDG扫描协议13已报告的地方。简而言之,90分钟的动态排放开始扫描同时静脉注射∼370兆贝可11C-PiB。一个间隔至少2小时后允许的衰变11C,留置针丸注入∼185兆贝可18F-FDG管理。所有参与者休息15分钟前和35分钟后注入传输扫描10分钟和15分钟紧随其后发射扫描。扫描进行4±3个月后痴呆筛选。
核磁共振成像。
所有参与者进行了结构磁共振成像使用1.5 t奏鸣曲(德国西门子,埃朗根)扫描仪(13 AD痴呆,15 MCI, 11控制)或3 t标记HDxt(通用电气、密尔沃基、WI)扫描仪(28 AD痴呆、13 MCI和8控制)。3 d扫描协议包括冠状t1 magnetization-prepared收购梯度回波(1.5 t)或被宠坏的梯度回波(3 t) (1.5 t扫描仪:切片厚度1.5毫米,体素的大小1×1×1.5毫米,回波时间3.97毫秒,重复时间2700毫秒,翻转角度,8°;3 t扫描仪:切片厚度1毫米,体素的大小1×1×1.5毫米,回波时间3 ms,重复时间708毫秒,翻转角度12°)。扫描进行诊断的时间。
图像分析。
宠物正弦图都是死时间校正,组织衰减,衰减,散射,和随机,使用标准的过滤投影重建算法与汉宁滤波器截止的奈奎斯特频率的0.5倍。的缩放因子2和一个矩阵大小为256×256×63被使用,导致体素的大小为1.2×1.2×2.4毫米和空间分辨率∼7毫米半峰全宽的中心视野。
核磁共振成像是使用互信息算法相应的宠物图像对齐。感兴趣的区域被投射到参数(BP nondisplaceable绑定的潜力ND)11使用PVE-lab C-PiB图像。27这些图像通过应用两步生成基函数实现(RPM2)简化参考组织模型的全动态90分钟的宠物数据。28RPM2曾被认定为最优参数模型及其结果测量基点ND是特定绑定的定量测量反射的比例特别nondisplaceable(免费和是非绑定)示踪剂在组织平衡。29日小脑灰质组织被用来作为参考。参数的图像11C-PiB被一个经验丰富的核医学医师评估视觉(B.N.M.v.B)来确定参与者11C-PiB-positive(+)或负面(−)。25
为18F-FDG,老年歧视分析软件包(Adliswil PALZ PMOD技术有限公司,瑞士)使用。这个工具包含自动老年歧视的方法,由Herholz开发和验证等。30.静态18F-FDG PET图像的主题是(1)stereotactically规范化的标准宠物大脑模板SPM99软件,(2)三维高斯滤波器的平滑12毫米半宽度,(3)比例平均强度1在一个预定义的面具代表地区保存葡萄糖吸收广告(例如,感觉运动或视觉皮层),和(4)相比,参考标准样品使用2-sample voxel-by-voxel方法t测试。最后一步是计算一个广告t总和,的总和t对所有体素与一个年龄调整值p< 0.05在一个预定义的面具广告相关的大脑区域(颞顶皮层,后扣带、楔前叶和额叶皮层)。广告- - - - - -t和葡萄糖代谢减退作为参数。注意,值越大表示更多的异常体素,从而更深刻的代谢障碍。
量化脑灰质的卷,纠正头部大小变化,SIENAX (FMRIB软件库31日)使用。32SIENAX首先从满头图像中提取大脑和颅骨图像。大脑图像然后affine-registered MNI152空间(使用颅骨图像确定注册扩展)。SIENAX运行与优化设置后切除颈部片。33这项研究的结果测量是规范化的灰质体积(NGMV)。
统计数据。
基线值诊断组之间的差异使用方差分析进行评估,克鲁斯卡尔-沃利斯测试,χ2测试,在适当的地方。线性混合模型被用来分析(1)基线和年度变化随着时间的推移,在神经心理学分数和这些诊断组之间比较,和(2)成像标记和神经心理学成绩之间的关系,同时与基线值会随着时间而改变。对于后者,成像标记之间的交互和时间被添加到模型中。三通成像标记之间的互动、时间和诊断组用来测试是否成像标记和之间的关系随时间变化的神经心理诊断组之间分数不同。如果后者的交互作用不显著,我们认为斜坡诊断组没有差异和术语被撤的交互模型。数据提出了β(SE),表明神经心理的变化分数/ SD的成像标记。线性混合模型被选中,因为它增加了统计能力,因为它占within-person相关性随着时间的推移,允许不同数量的评估,和占不同间隔评估。所有的评估,包括基线,考虑和一个随机拦截被认为占基线神经心理的个体变异的分数。所有的分析都调整年龄、性别、教育、和诊断。
结果
主题特点。
根据诊断组提出了特征表1。组织没有不同年龄、性别、教育、或后续的持续时间。AD痴呆患者有更高11C-PiB英国石油公司ND和18F-FDG广告- - - - - -t总和低于NGMV MCI患者和控制(所有p< 0.001)。八13加以+ MCI患者发展为AD痴呆在随访中,而其他人则仍与MCI诊断。MCI患者16加以−1被诊断出患有额颞叶痴呆,3例恢复正常的认知功能,另12例MCI保持稳定。
估计神经心理底线得分和年变化根据诊断组了表2。线性混合模型调整年龄、性别、和教育显示AD痴呆患者在所有神经心理学测试与控制分数也很低。此外,他们表现糟糕,MMSE, TMT、数字广度落后,类别比MCI患者(所有流利p< 0.05)。MCI患者表现糟糕,RAVLT延迟回忆和增值税与控制(p< 0.05)。AD痴呆患者显示每年下降在所有测试除了数字广度落后。MCI组下降随着时间的推移在MMSE(β−0.7±0.17;p< 0.001)、数字广度(β−0.3±0.1;p< 0.05)。控制改进了RAVLT总学习(β0.8±0.3;p< 0.01),显示没有认知能力下降的测试。
11C-PiB。
线性混合模型显示11C-PiB英国石油公司ND没有任何神经心理测试(与基线性能相关表3)。更高的基线11C-PiB英国石油公司ND与陡年度认知功能下降有关神经心理学测试,除了数字广度落后。的相互作用11C-PiB××广告时间痴呆诊断重大RAVLT学习(βAD痴呆:−2.36±0.91;βMCI:−0.29±0.75)和回忆(βAD痴呆:−0.93±0.33;βMCI:−0.40±0.26)和增值税(βAD痴呆:−0.96±0.39;βMCI:−0.19±0.28),说明增加之间的关系11C-PiB和下降速度在这些任务可以主要归因于AD痴呆患者。
18F-FDG。
更多的异常18F-FDG压是增加时间来完成基线TMT A + B和降低性能数字广度向后(表3)。类似于11C-PiB但略高尺寸,总体效果提升18F-FDG广告- - - - - -t总和与更快速的认知能力下降有关神经心理学测试,除了数字广度落后。有相互作用18F-FDG、时间和AD痴呆诊断RAVLT学习(βAD痴呆:−3.34±0.92;βMCI:−1.39±1.18)和增值税(βAD痴呆:−1.07±0.30;βMCI:−0.62±0.45)。此外,显著的交互作用11C-PiB××MCI / AD痴呆诊断RAVLT召回(βAD痴呆:−1.27±0.29;βMCI:−0.82±0.40)表明,斜坡陡峭AD痴呆和MCI相比,控制这个特殊的任务。
核磁共振成像。
减少NGMV与长时间需要完成TMT A + B在基线(表3)。随时间变化,降低MMSE NGMV相关性能降低,RAVLT学习和回忆,VAT-A, TMT-B。MRI诊断时间××的相互作用没有显著的神经心理学测试,表明斜坡诊断组之间没有差别。NGMV和神经心理学测试性能之间的关系在本质上是类似的,当调整扫描仪的差异类型(表e 1首页神经病学®网站Neurology.首页org)。
讨论
在这项研究中,我们调查了基线淀粉样沉积之间的关联,代谢减退,与横向和纵向萎缩在AD痴呆患者神经心理表现,MCI患者,和控制。代谢减退和萎缩的程度与并发认知功能有关,而淀粉样加载并不是。相比之下,淀粉样蛋白和代谢减退是最强的预测基本上所有认知功能的下降,而专门预测脑萎缩记忆功能的恶化。
一个引人注目的发现是,全球密切相关的淀粉样蛋白负担长期认知能力下降,但不与基线认知功能。这个分离通常观察到无症状的老年人,表明个人可以暂时维持淀粉样病变和维持认知功能。然而,长期接触Aβ将最终导致认知能力下降。因此,它提出了淀粉样不是一个司机的疾病症状,但它触发neuropathologic级联,体现其对认知的影响通过下游过程,如τ病理学、神经功能障碍,和萎缩。淀粉样蛋白的长期影响认知在AD痴呆患者最强的时候,特别是看着记忆功能。这将表明,淀粉样蛋白有一个独立的,延迟对认知的影响,或者更有可能的是,淀粉样蛋白使触发调制过程甚至在广告的更高级的阶段。后者支持AD痴呆患者的一项研究显示时间延迟地区扩张的代谢减退遵循的淀粉样蛋白沉积模式。34
相比11C-PiB,18F-FDG和MRI与并发认知能力有关。此外,代谢减退和萎缩在基线预测未来的认知能力下降,对各种认知功能代谢减退,萎缩主要记忆任务。一般来说,代谢减退的影响大小更大比萎缩的横断面和纵向神经心理学成绩。从机械的角度来看,降低脑组织的代谢活动可能先于实际损失,因此,18F-FDG宠物可以捕捉大脑的变化在早期阶段结构磁共振成像。这可以解释略高的敏感性18F-FDG认知状态和轨迹预测的临床前的研究广告,前驱的广告,广告与轻度至中度痴呆。另一个,更多的方法学,考虑是感兴趣的区域的不同成分18F-FDG和MRI。为18F-FDG, PALZ工具被用来获得异常体素(广告的数量t总和)面具包含区域内新陈代谢最脆弱的广告。相比之下,核磁共振成像,我们采取了整个大脑的方法通过测量使用SIENAX灰质体积,因此还考虑到地区,不太容易受到广告病理学。的理由选择SIENAX是评估生物标记物(如连续变量),适用于临床诊断或预后的目的或结果测量的临床试验。SIENAX适用于临床和实验设置中向其提供鲁棒性结果无论使用不同的扫描仪,场的优点,和协议。35神经退化的措施更便宜比PET成像和显示良好的预测价值的认知结果本研究。
一般来说,认知上的所有成像标记的影响是独立的疾病阶段,虽然淀粉样蛋白和代谢减退对长期记忆的影响在AD痴呆下降最明显。这与最近的一项研究18显示,淀粉样蛋白在临床前广告对认知产生影响,而代谢减退更紧密的联系在MCI和广告痴呆认知能力下降。这种差异可能是由于大量的控制和MCI患者在上述研究中或不同的认知测试(电池与阿尔茨海默病的神经心理学评估Scale-cognitive次生氧化皮),成像变量(二分、连续)和研究设计(vs回顾性多中心前瞻性单中心)。
本单中心研究的强度是其纵向设计之间的联系3神经成像技术和多种神经心理功能评估。这项研究也有一些局限性。首先,我们进行了动态扫描的最优量化11C-PiB绑定,这通常不用于临床。因此,研究不允许的结论是否临床淀粉PET扫描18F-labeled示踪剂和视觉阅读或半定量的分析有相同的预后价值。第二,高比例的加以+控制(37%的平均年龄64)妨碍了泛化的结果正常的人口。最后,由于主题数量有限,交互,包括条款诊断组进行解释时应特别谨慎,没有单独的事后分析加以−和加以+参与者。
目前的结果与一般认为淀粉样病变在AD痴呆与认知有限。7,10,11,18,36大多数的研究,然而,只有横断面认知评估数据和这些全等与目前的横断面的结果。有惊人的一些淀粉样蛋白成像研究调查纵向下滑AD痴呆患者和可用的一些并没有发现长期的淀粉样蛋白对认知的影响。7,10,18在这项研究中几个方面可以解释积极关联。首先,只有广告与轻度至中度痴呆患者包括(意味着MMSE 24±3)和它可能是假设淀粉样蛋白和认知之间的关系将更严重减弱阶段由于淀粉样高原。第二,我们包括相对年轻的患者(平均年龄64±6)通常有一个缺乏与年龄有关的并发症(如血管病理学、神经递质缺陷和弱点),否则会混淆淀粉样蛋白和认知之间的联系。最后,我们量化的淀粉样蛋白绑定使用一种有效的分析方法(RPM2)而不是二歧的病人。因此,本研究表明,大脑中的淀粉样蛋白的数量,而不是仅仅存在,由于其强大的链接中确实需要纵向各种认知功能的恶化。
作者的贡献
Ossenkoppele博士,博士van der传单,Lammertsma博士Scheltens博士和van Berckel博士设计的研究。m . Zwan Ossenkoppele博士和美国方面收集数据。Ossenkoppele博士和美国Verfaillie分析数据。Ossenkoppele博士van der传单,博士和van Berckel解释数据和写的手稿。s . Verfaillie Vrenken博士,a . Versteeg r·范·Schijndel Sikkes博士Twisk博士,美国方面,m . Zwan Boellaard博士文德霍斯特博士Barkhof博士Scheltens博士,博士Lammertsma修订后的手稿。Ossenkoppele博士,博士Sikkes Twiske博士,博士和van der飞行员完成了统计分析。
研究资金
执行的框架内CTMM,平移分子医学中心(www.ctmm.nl)、项目学习(格兰特02 n - 101)。支持的国际歌左Onderzoek老年痴呆症(ISAO,格兰特05512)和美国卫生援助基金会(AHAF,格兰特a2005 - 026)。老年中心VUmc支持阿尔茨海默荷兰和左VUmc溺爱。临床数据库结构开发与资金从左Diorapthe。
信息披露
r . Ossenkoppele w·范德传单,s . Verfaillie h . Vrenken a . Versteeg r·范·Schijndel s Sikkes j . Twisk方面,m . Zwan r . Boellaard, a .文德霍斯特报告没有披露相关的手稿。f . Barkhof已收到咨询费或从诺华谢礼,罗氏公司Serono, Lundbeck公司,它是一家简森和免疫治疗老年痴呆症。Barkhof博士也在诺华公司的一员,罗氏公司顾问委员会。p . Scheltens服务/服务顾问委员会:基因泰克,诺华,辉瑞、罗氏公司,达能,纽迪希亚,詹森AI,巴克斯特,Lundbeck公司。它是一家他一直是演讲者在座谈会由Lundbeck公司,它是一家莉莉,梅尔兹,辉瑞,詹森AI,达能,诺华,罗氏,基因泰克。他的编辑委员会阿尔茨海默氏症的研究和治疗和阿尔茨海默病及相关疾病,是欧盟的科学顾问委员会的成员联合编程倡议和老年痴呆症的法国国家计划。老年中心接收到无限制的资金从各种来源VUmc溺爱。Scheltens博士没有收到个人赔偿上述活动。答:Lammertsma的编辑委员会分子成像和生物,Nuklearmedizin,脑血流量和新陈代谢杂志》上,欧洲核医学与分子影像杂志》上,当前医学影像检查,BMC医学物理学,国际期刊的分子成像。他是一名荷兰罗氏成像中心指导委员会和董事会成员荷兰委员会辐射剂量测定法。美国核医学与宠物研究从罗氏收到资金,飞利浦,诺华,辉瑞和百时美施贵宝协作和合同研究。Lammertsma博士没有收到个人赔偿上述活动。b . van Berckel接收来自阿尔茨海默研究支持援助基金会,平移分子成像中心老年协会和《国际歌》左Onderzoek老年痴呆症。范博士Berckel没有收到个人赔偿这些组织。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
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- 收到了2013年10月14日。
- 接受的最终形式2014年1月22日。
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