文摘
小说有迫切需要的临床试验的干预措施以减少急性缺血性中风的负担。这些试验的一个关键障碍是缓慢的招聘。自从获得书面知情同意在急性中风的设置是特别具有挑战性,一些专家支持放松要求知情同意允许口头同意或豁免,以便招聘。36个随机对照试验的系统性回顾的急性缺血性中风评估干预措施是否替代书面知情同意与招聘率增加。2异常排除后试验不同于其他行为和干预试验研究,观察到在没有联系单变量分析(8.9参与者/月试验要求书面同意vs 6.1参与者/月试验与选择,p= 0.43)或多变量分析(当调整为中心的数量,数量的国家,和基于改良Rankin量表分数)除外。替代书面知情同意在急性中风试验可以使试验设计,否则将不可行。然而,我们没有发现证据表明,在传统的试验设计,这样的选择是与更快的招聘。
术语表
- EFIC=
- 除了从知情同意;
- 直到=
- 研究超急性中风警报;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 署=
- 国立卫生研究院的中风尺度;
- PHANTOM-S=
- 院前的急性神经疗法在中风患者的医疗和优化研究;
- 棱镜=
- 首选项报告系统回顾和荟萃分析;
- tPA=
- 组织纤溶酶原激活物
尽管全面进步在卒中预防和治疗包括心血管风险修改、急性再灌注疗法,广泛的公众教育,建立中风中心和医疗系统和远程医疗等新技术和成像进行血管内治疗,病人选择缺血性中风仍然是一个主要的残疾和死亡的主要原因。持续的识别需要改进的结果在急性缺血性中风,美国国立卫生研究院最近建立了一个超过200的网络站点(NIH StrokeNet)为中风的临床试验提供基础设施。1然而,大多数临床试验的持久的挑战之一(尤其是急性中风试验)是缓慢的招聘,构成严重威胁的可行性和统计能力。2,3
知情同意的要求被描述为急性中风的病原反应一步试验。4获得知情同意中风的临床调查研究提出了许多挑战。中风本身可能会呈现一个病人得了失语症或认知能力丧失。多项研究表明,代孕决策者,如果可用,不愿意招收丧失亲人在临床研究相比,当病人有直接的选项。5,- - - - - -,7干预的时间窗口狭窄,这就需要调查者匆忙获得同意,准备交付有时候复杂的治疗。近期现场干预试验测试hyperacute如溶栓在移动中风单元配备CT扫描仪有进一步缩小了时间窗口获得同意。8,9最后,许多建立和临床实验的治疗涉及复杂的权衡风险和收益,这样很多人会选择放弃干预如果前瞻性地问道。10,11
鉴于这些潜在障碍参与者招聘和可行性进行科学严格的试验,一些专家支持放松知情同意的要求通过豁免许可证登记没有同意。这表明一个道德尊重个人的权利之间的紧张关系的参与者通过严格的要求同意通过更宽容的需求和追求更广泛的社会效益,促进急性中风的研究。现有的实证研究来指导这场辩论是有限的。2大中风的二次分析试验表明,大多数患者在这些试验是通过代理同意录取,限制试验病人能够同意为自己会限制这些研究的概括性排除患者更严重的中风。12,13目前尚不清楚其他替代书面知情同意,如豁免或口头同意,也会严重影响急性中风试验的可行性和普遍性。我们进行了一项系统回顾急性中风试验来评估获得知情同意的具体方法是否与这些试验的参与者招募率有关。
方法
试验鉴定。
这个根据优先进行系统性回顾报告项目系统综述和荟萃分析(棱镜)语句和注册国际前瞻性登记系统评价(普洛斯彼罗)2014年(CRD42014010204)。
我们搜查了Medline, PubMed Cochrane数据库研究中风(多丽丝),和中风试验注册英语出版物之间的1月1日2010年5月31日,2014年,随机对照试验的结果报告的急性缺血性中风的干预措施。下面的文本和网格计算中使用我们的搜索:Medline:中风(网格计算)和(急性或血管内手术或溶栓治疗或tPA或纤溶酶原激活物或fibrinolys *或血栓切除术或再灌注或再通);PubMed:(急性中风或急性缺血性中风和中风和[血管内手术或溶栓治疗或tPA或纤溶酶原激活物或fibrinolys *或血栓切除术或再灌注血管再通]和[randomiz *或控制]不是Medline);桃乐丝:与限幅急性治疗急性缺血性中风(< 30天)和过滤器相关的和现有的证据;急性缺血性中风临床试验注册中心:主要目的是治疗的过滤器完成研究。这些搜索了871篇文章,其中135是重复的,给736独特的文章(图1改编自棱镜指南)。
筛选。
满足我们的文章入选标准如果他们随机对照试验评估缺血性中风急性干预个人18岁或以上,应用后12小时内出现症状或症状识别后12小时叫醒中风。我们排除了会议摘要、论文摘要、图书章节,评论,和荟萃分析。
两个独立的评论者(W.B.F.及厕所)筛选包含的文章。审稿人1 (W.B.F.)筛选所有736篇文章的标题和摘要(31.7%的病例为进一步咨询全文信息)。审稿人2(厕所)筛选前50的文章,每十篇文章。由评论员文章筛选中,包含有一个分歧(协议率为99.2%),这是通过讨论和协商来解决与第三审稿人(A.S.K.)。搜索了36个试验(61篇文章)删除后14试验主要结果之前2010年出版和发表10试验协议尚未完成。
数据提取。
36试验我们提取以下数据:数量的参与者,试验持续时间、数量的中心,国家干预,个体对集群随机化,主要结果是临床疗效,是否允许范围NIH卒中量表(署)分数,排除标准的基于意识,减少范围允许改良Rankin规模(夫人)分数,最大允许时间从出现症状到随机化研究,同时从出现症状到随机化研究,是否同意,是否同意是必需的,理由如果同意是不需要提供,许多人拒绝同意,医院是否同意发生之前或之后到来,书面与口头同意,代理和直接同意,拒绝零假设,和期刊,主要发表的结果数据。
在审判信息不能位于文章从我们的搜索,我们咨询了其他出版物,包括协议和出版clinicaltrials.gov。我们还为进一步的信息直接邮件审判人员(除了一个回应我们的要求)。
统计分析。
在进行分析之前,我们发现潜在的离群值基于视觉检查散点图的招聘率等参数对其他研究中心的数量,最大时间随机化,和类型的干预研究。然后我们关注这些试验的方法和干预措施定性差异可能表明,招聘不受约束一样在剩余的数据集。多变量模型预测的招聘率是由逐步线性回归,如果和变量保留在模型p< 0.2。逐步增加变量按照以下顺序进行基于先验假设:位置的干预(院前或医院)的中心,许多国家,形式的同意,最长时间随机化,血管内试验,溶栓试验地区,存在排除标准(署、夫人、意识)。分析了使用占据13.1 (StataCorp、大学城、TX);一个2-tailedp值< 0.05被认为是显著的。手段都是无关紧要的。
事后评价的第二代血管内试验。
完成后我们的指定搜索综述,数据从5高调发表第二代血管内试验,所有演示机械血栓切除术中获益。14,- - - - - -,18因为这些试验是不被我们的预定的协议,他们不包括在主要的分析。然而,我们重复我们的分析包括这些新的实验来测试后健壮我们最初的发现是如何设置这些新数据。
结果
36试验对17793例符合我们标准包含(表1)。8,9,19,- - - - - -,52没有36试验需要知情同意禁止代理同意,但8明确允许它。需要书面知情同意这些试验和随机化在26日之前没有要求在9试验随机化之前。(信息的形式同意并不是用于一个审判。52)在9试验不需要书面同意,7这些寻求同意但允许豁免,8,9,26,31日,32,40,46一个没有寻求同意,28和一个允许口头同意。37
拒绝同意。
数据可供15个人拒绝同意试验(41.7%),从发表的文献或根据调查人员要求提供。3试验(8.3%),失败同意被报道,但拒绝没有区别于其他原因无法获得同意。44,45,5112试验(33.3%)没有日志拒绝,确认这个决定直接通信。五个试验(16.7%)没有提供这些数据的可用性的信息,甚至在特定的请求。一个试验(2.8%)没有寻求同意。28拒绝rate-defined随着个体数量的拒绝同意在许多潜在的批准者(那些同意加上那些拒绝)——11.2% 15试验数据(3435同意;433拒绝;3868潜在的批准者)。
试验的书面知情同意之前不需要随机确定。
9试验随机化(之前不需要书面知情同意表2)提出了一些基本原理使用替代书面知情同意,包括允许推迟同意,8,26一个伦理委员会批准,28,32,46需要最大限度地快速治疗,31日,37病人的权利没有组织纤溶酶原激活物(tPA)扣留,9和医疗专业人员的能力提供代理同意。40一个试验,为了分析,没有分组的9试验所需的同意允许豁免书面知情同意22个研究地点,只有一个除外,这是豁免”被FDA和制度审查委员会”。35
许多这样的试验要求患者确认同意后操作。患者在综合治疗溶栓(Rt-PA)和Cerebrolysin®在急性缺血性中风半球(CERE-LYSE)和护理人员发起赖诺普利治疗急性中风(PIL-FAST)必须提供后续书面知情同意包含在审判。26,37院前的急性神经疗法在中风患者的医疗和优化研究(PHANTOM-S),只有鉴定数据可以收集来自个人无法给予知情同意;后电话随访3个月需要书面知情同意,依据德国法律规定。9快速干预在高血压中风试验与三硝酸甘油酯(右)所需的书面知情同意是病人在医院或代理,在第一次治疗剂量在救护车了。40疗效和安全性的连续皮下胰岛素静脉和往常一样在急性缺血性中风(INSULINFARCT)规定,“同意没有立即要求”和沃尔特et al。8暗指“延期”,尽管后来也指定步骤所需的全面参与。31日
异常值检测。
两个潜在的离群值试验确定了(图2)。PHANTOM-S超过21个月,进行招生最多的参与者(6182人)在本文试验中,每月招聘率294.4的参与者。研究超急性中风报警(直到)进行了超过7个月,第四大数量的注册参与者(942人),每月招聘率134.4的参与者。
仔细检查发现重要的不同的行为和干预研究这两个试验中,与其他研究相比在我们的审查。PHANTOM-S集群随机研究溶栓的移动的卒中单元分配给干预患者根据本周的中风发生;控制周期间,一个普通的救护车被派往带病人去医院检查和治疗,而干预周期间,移动卒中单元和车载成像和溶栓功能被派遣。直到,干预研究是中风的患者的院前优先级分配情况下的紧急调度中心;中风症状患者被随机分配在个人的层面为救护标准优先级或更高的优先级调度。
在这两种情况下,分配到干预组发生之前救护车派出之前,因此任何病人的临床评价。此外,无论是临床治疗试验测试(双臂的试验中,患者溶栓时可行的),而是系统性干预影响测试的速度和效率标准的临床治疗。我们认为明显快招聘率实现这些试验可能反映了招聘不受许多non-consent-related约束在余下的试验中,因此我们将他们排除在我们的主单变量和多变量的比较。
招聘率的试验随机化前书面知情同意不需要。
单变量分析(整个数据集,包括这两个离群值试验),我们发现试验院前干预措施不太可能需要书面知情同意(p< 0.01)。移动中风的送往医院之前的干预措施包括2德国试验装置与机载成像和溶栓功能(只有2集群随机试验综述),8,9瑞典干预试验中参与者的胳膊被紧急送往医院之前的更高优先级分配调度中心,28和3与paramedic-initiated疗法试验:赖诺普利(英国),37缺血预处理(芬兰)39和丙三醇三硝酸酯(英国)。40这些送往医院之前的试验中,只有一个要求书面知情同意去医院的途中。39
2例外试验包含在分析时(见上图),意味着招聘率试验不需要书面同意将近6倍的速度试验要求(p= 0.03)。然而,删除这些异常值之后,意味着招聘的试验参与者不需要书面同意为6.1 /月(每月从参与者的52.4),而招聘率每月8.9参与者在试验所需的书面同意(p= 0.43)。
多变量预测招聘率。
离群值包含在多变量分析时,招聘率的预测被送往医院之前的位置(回归系数(β)= 59.4,p36.9 = 0.01)和溶栓干预(β,p= 0.12)。当异常被排除在多变量分析中,招聘率的预测中心的数量(β0.25,p< 0.001),国家(β−1.43,p= 0.04),夫人和除外责任的使用基于标准(β3.73,p= 0.08)。
事后分析包括第二代血管内试验。
当5代血管内试验(图3)在我们的分析中,意味着招聘率试验不需要书面同意每月7.5参与者,而招聘率每月8.7参与者在试验所需的书面同意(2离群值试验除外)(p= 0.68)。招聘率的预测在多变量分析中删除2异常值是中心的数量(β0.25,p< 0.001),国家(β−1.55,p= 0.011)和干预的最长时间(β0.51,p= 0.18)。
标记为个人试验参与者的数量。*第二代血管内试验。逃避=小核心和近端闭塞血管内治疗缺血性中风;EXTEND-IA =延长溶栓时间紧急神经Deficits-Intra-Arterial;IMS三世=介入中风试验的管理;先生清洁=多中心随机临床试验的血管内治疗急性缺血性中风在荷兰;先生营救=机械检索和再通中风的凝块使用栓子切除术;REVASCAT =随机试验纸牌FR的血管再生设备和最佳药物治疗急性中风的治疗由于前循环大血管闭塞呈现在8小时内出现症状;斯威夫特=纸牌血栓切除术的意图;SWIFT-PRIME =纸牌,目的为主要血管内血栓切除术治疗急性缺血性中风; SYNTHESIS = Local Versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke.
讨论
此系统回顾支持混合的影响结论替代书面知情同意招聘在急性中风试验。总的来说,临床试验不需要书面同意招募参与者更快比临床试验所需的书面同意;然而,这种差异反映了两个离群值(PHANTOM-S和直到)的影响,实质上不同于其他试验他们的行为和干预措施的研究。当这两个离群值排除在外,没有书面知情同意和单变量联系招聘率,这样的要求不预测招聘率调整后的中心,许多国家,mRS-based排除在多变量建模。
一方面,这种分析支持消极的结论:在临床治疗急性缺血性中风的对照试验在传统的设置(如紧急部门),替代书面知情同意不与更快速的招聘。作为一个实际的结果,考虑是否中风临床研究员在美国应该寻求知情同意的例外(EFIC)食品药品监督管理局临床试验的一种新的神经保护代理。这些例外允许参与者的招生“谁有威胁生命的疾病,需要紧急干预(未经证实的治疗或不满意),和谁,因为他们的条件(例如,创伤性脑损伤),不能提供知情同意。”53然而,这些异常还造成额外的负担,可能增加的成本和难度进行试验,如社区的要求咨询小组讨论的形式,市政厅会议和其他论坛。53,54我们在临床治疗试验研究结果表明,在传统的设置后急性缺血性中风的临床诊断,这种豁免知情同意不太可能促进参与者的招聘在一定程度上足以证明的额外负担社区咨询或相关的道德权衡这种豁免。
另一方面,这个分析也支持有限积极的结论。一些重要的试验,比如PHANTOM-S,直到不学习的影响不同的临床治疗方法如设备或药物,而是研究系统性干预的影响(调度移动中风单元和分配不同的优先级级别中风突发事件)影响的速度和效率标准的临床治疗方法。鉴于目前急性溶栓等治疗方法提供给不到5%的急性缺血性中风患者,55最伟大的未来减少中风的发病率可能会从系统研究提高紧急应对中风,而不是新的临床治疗研究。应急系统级,在许多研究个体层面的同意是不可能的因为个人必须随机应急响应之前激活。在这种情况下,知情同意豁免是急需研究的成功实施的关键。在美国,这些研究可能有资格获得豁免标准的同意,如果他们涉及参与者不超过最小的风险;大于最小风险的研究可能有资格获得特殊例外通过EFIC同意。
集群随机试验。
我们有分类沃尔特et al。8和PHANTOM-S集群随机临床试验,因为个人在一组分配到治疗水平(基于本周的中风发生),而不是在个人的层面。无论哪种情况,是集群随机试验设计的关键;个人理论上一直在随机个体层面定期派遣一个救护车或移动卒中单元,但组随机选择组织的可行性。在这两种情况下,随机化的单位也是偶然不能寻求书面知情同意。,即使病人被随机在个人层面上,随机化仍将发生了救护车派出之前,因此个人同意随机化之前是不可能的。
集群随机临床试验的行为是一种持续的伦理争议和监管。而跨国公司和多学科的学者最近发布了共识指南,56人类研究保护和美国办公室发布了建议等现有法规的应用试验,57适当的监管仍然困惑和争论的来源。58,59
的局限性。
我们认识几个综述的局限性。首先,潜在的发表偏倚。因为本文仅依靠发表期刊文章(不含会议摘要和其他nonpublished材料),我们推断是有限的研究已经完成并出版。研究更加自由的或不寻常的协议获得同意可以系统地排除在期刊出版,把道德标准强加给数据收集。有刚性需求的研究更有可能同意终止早期由于缓慢的招生,因此不太可能发表。
另一个限制是,虽然本文的方法使概括的出版文学作为一个整体,我们无法在试验检查知情同意的变化。而几乎所有研究的作者回应我们的具体调查,participant-level数据的数量患者拒绝或无法同意通常是没有记录的收集在异构时尚跨站点多中心研究。这在一定程度上反映出固有的数据收集困难的巨大的时间压力下急性中风保健。在早期的研究的影响代理同意招聘和普遍性,12,13单个试验的数据对参与者的数量登记通过代理同意与self-consent相比是有用的在建立代理同意的重要性。仔细观察变化的试验允许知情同意豁免可以提供宝贵的见解这种豁免招聘的影响。未来荟萃分析标准方法记录病人的数量需要拒绝同意和那些通过代理同意或豁免注册。然而,同样重要的是,数据收集标准不能自己干扰实验交付快速治疗急性缺血性中风的能力。
最后,也是最重要的是,尽管我们的多变量模型占招聘的许多潜在的预测率,它并不能说明所有的预测因子。缺席我们的分析的重要预测因子包括中风的数量在每个中心的数量竞争试验在每个中心,和中风的个人承诺调查临床研究。因为我们缺乏分解招聘数据中心(尽可能多的试验在本系统评价多中心),我们不能占可能center-specific变异。
替代书面知情同意在急性中风试验可以使试验设计,否则将不可行。尽管如此,我们还没有找到证据证明,在传统的试验设计中,使用替代知情同意与更高的招聘率有关。这些发现发表偏倚是有限的,缺乏participant-specific拒绝同意的数据和数量通过代理同意或豁免注册,并可能center-specific混杂因素的招聘率(包括每个中心的能力和承诺进行急性中风试验)。
作者的贡献
威廉·b·费尔德曼的研究设计,文献综述,数据分析,数据解释和写作。安东尼·s·金的研究设计,文献综述,数据解释和写作。美国安德鲁·约瑟夫森效应导致了研究设计、数据解释,和写作。丹尼尔·h·洛温斯坦导致了研究设计、数据解释,和写作。温斯顿Chiong导致了研究设计,文献综述,数据分析,数据解释和写作。
研究资金
由美国国立卫生研究院(NIA K23AG043553 NCATS KL2TR000143)。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢临床试验人员的反应调查为进一步的信息和伊莱恩博士艾伦从加州大学流行病学和生物静力学和埃文斯·惠特克博士从加州大学旧金山分校图书馆知识管理中心寻求帮助和搜索策略。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
编辑、页面1472年
- 收到了2015年7月10日。
- 接受的最终形式2015年11月16日。
- ©2016美国神经病学学会的首页
引用
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