文摘
摘要目的:确定酶替代疗法的效果(ERT) 5年后和识别预测有利的反应,因为几乎没有什么可用的数据在筛的长期疗效ERT疾病。
方法:我们包含了102年全国成人筛疾病患者,前瞻性群组研究。我们评估肌肉力量(人工肌肉测试和医学研究委员会(MRC)评分,手持测力法[大桶]),肌肉功能(6分钟步行试验、快速运动机能试验)、日常生活活动(Rasch-Built Pompe-Specific活动[R-PAct]规模),和肺功能(用力肺活量(FVC)在直立和仰卧的姿势,最大吸气和呼气压力)每隔3到6个月之前和之后的ERT开始。数据分析与线性mixed-effects重复测量模型。
结果:平均随访时间为6.1年(范围0.4 - -7.9年),其中5.0年(范围0.2 - -7.3年)期间ERT。对待病人最好肌肉力量(MRC得分总和+ 6.6 (pp);大桶得分总和+ 9.6页,p< 0.0001),活动水平(R-PAct + 10.8页,p< 0.002),肺功能(FVC直立+ 7.3 pp、FVC仰卧位+ 7.6页p< 0.0003)比预期为他们治疗疾病。步行距离改进(416 vs 376 m基线,p= 0.03)。增加最多的是在治疗的前2 - 3年。对治疗的反应是类似的团体之间不分性别、年龄、或疾病持续时间。
结论:长期ERT积极影响肌肉力量、肺功能和日常生活活动在成人患者筛疾病,与峰值影响≈2至3年的处理。
证据的分类:这项研究提供了四级筛患者疾病的证据表明,长期ERT积极影响肌肉力量,肺功能和日常生活活动。
术语表
- 导=
- 酶替代疗法;
- FVC=
- 用力肺活量;
- 大桶=
- 手持式测力法;
- IAR=
- infusion-associated反应;
- 欧洲议会议员=
- 最大呼气压力;
- 米兰理工大学管理学院=
- 最大吸气压力;
- 页=
- 百分点;
- QMFT=
- 快速运动功能测试;
- R-PAct=
- Rasch-Built Pompe-Specific活动;
- 6 mwt=
- 6分钟步行试验
筛疾病是一个逐步肌病活动不足引起的溶酶体酶酸α-glucosidase导致糖原存储在所有身体组织。1它是第一个遗传性肌病(即特定疾病的治疗。、酶替代疗法(ERT))已经成为可用。
出生后不久,最经典的小儿患者存在严重影响快速进行性广义肌肉无力,心脏和呼吸衰竭。如果不治疗,这导致死亡在生命的第一年。2儿童和成人的表现型nonclassic或迟发性筛疾病是由进步肢带肌病导致严重功能限制,而呼吸肌肉功能障碍限制了患者的平均寿命。3,4
自2006年以来,ERT重组人酸性α-glucosidase (alglucosidase阿尔法Myozyme)已注册筛疾病的治疗。5,6唯一alglucosidase阿尔法的安慰剂对照研究晚发性筛疾病,包括90名患者78周,研究显示,改善步行距离和稳定的肺功能与治疗。7一些观察性研究已经突显出这种效果,改善肌肉力量,肌肉功能,生存和生活质量。8,- - - - - -,14
然而,经验表明,不是所有的病人获得同等利益,和很少的证据已经发表在接受方的长远利益。15,- - - - - -,18平均随访在大多数研究出版日期不超过3年的治疗。
未来,我们因此提出一个大型全国性调查中,我们评估了长期ERT对肌肉力量的影响,肌肉功能,肺功能和日常生活活动成人患者的筛疾病和治疗功效旨在识别潜在的预后因素。
方法
研究设计和参与者。
本研究是一个全国性的、潜在的、非盲涉及所有荷兰患者的队列研究证实筛疾病的诊断。是进行中心的溶酶体和代谢疾病,伊拉斯谟MC大学医学中心,鹿特丹,支持中心的专业知识在荷兰筛疾病。目前分析,我们包括所有病人≥18岁在第一项研究评估,有筛症状疾病(定义为肌肉无力和/或减少肺功能开始ERT被认为是理想的),入学前,尚未收到ERT整体研究。临床评估每3到6个月发生之前和之后的ERT的开始。患者登记开始2005年1月1日:在这项研究中,数据库锁是2012年12月31日。如果治疗,患者接受20毫克/公斤alglucosidase阿尔法IV每隔一周。病人还没有开始ERT数据关闭了自然数据只包括加强后续的自然病程。如果ERT停止,之后收集的数据并没有包括在分析中。
程序。
我们使用以下措施,评估结果的影响ERT:肌肉力量(手动与医学研究委员会(MRC)肌肉测试评分19和手持测力法(大桶)20.)、肌肉功能(6分钟步行试验(6 mwt)21和快速运动功能测试(QMFT)22)、肺功能(用力肺活量(FVC)直立坐和懒散的位置和最大静态吸气(MIP)和呼气(MEP)压力),23,24和日常生活活动(Rasch-Built Pompe-Specific活动[R-PAct]规模)。25已报告的详细过程4,7,9和在e-Methods描述首页Neurology.org。
统计分析。
纵向分析的不同结果措施进行线性混合模型考虑到每个病人重复测量的相关性。26当前分析包括≈1200测量结果的措施。时间在几年前(即表示。,natural-course period) or after the start of ERT; for the 14 patients who had not yet started ERT, the date on which ERT was recommended was designated the date of the start of ERT. Data for these patients were included to strengthen the natural-course analyses.
比较患者接受治疗的情况如果不治疗,结果我们推断自然数据通过假设线性演进的基础上,随着时间的推移,数据检查和我们以前公布的结果。9自然过程持续时间中位数为1.1年;因此,我们有足够的数据来计算课程2年前ERT疾病。在ERT数据测量,我们占了潜在的非线性配置文件通过使用固定后果自然三次样条函数和随机影响模型的部分。规范的样条函数,边界结被放置在0(即。,start of ERT) and 5 years, and internal knots were placed at 1 and 3.5 years. Splines also were used in the random-effects part to flexibly capture the correlation structure among the follow-up visits. The assumptions of the models were checked with residuals plots. Observed values at 0.5, 1, and 5 years of treatment were compared to the extrapolated natural disease course. We also compared the outcomes at 5 years of treatment to baseline (i.e., start of ERT). For the 6MWT, we compared the effects of ERT only at 5 years of follow-up with the situation at baseline because too few data on the natural course of the disease were available to be reliably extrapolated.
我们进行亚组分析评估协变量的影响最重要,因为数据集大小不允许多元分析评估所有变量在同一时间。这些分析,患者被分成组,在先前的研究中,根据性别、年龄的ERT(< 45或≥45年),和疾病持续时间的ERT(< 15或≥15年,从开始计算第一个症状)。7,9
总体治疗效果与似然比检验测试;子群分析F测试。显著性水平是设定在p≤0.05 (p≤0.006如果Bonferroni调整需要调整为多个测试)。差异表达的绝对百分比(pp),除了6 mwt,步行距离的差异是在米。
大桶,此外,对于MRC FVC, R-PAct,我们评估病人的个人回应ERT各自开始治疗和估计的意思是未经治疗的疾病在集团层面。反应分为3组:(1)改善或稳定的ERT相比,(2)比推断自然疾病但恶化的ERT相比,和(3)比推断自然疾病。6 mwt的个人反应比较的ERT基线值。
与SPSS分析窗口(SPSS公司版本21日,芝加哥,IL)或R版本3.1.1 (2014-07-10,R统计计算的基础,维也纳,奥地利)使用nlme包-117(版本3.1)。
标准协议的审批、登记和病人同意。
研究协议是医学伦理委员会批准的伊拉斯谟MC大学医学中心。从所有参与者获得知情同意。
分类的证据。
这项研究提供了四级的证据在成人患者的长期疗效ERT筛疾病不分性别、年龄、或疾病持续时间。
结果
病人。
总的来说,102年荷兰成人筛疾病患者(年龄24 - 76年,表1)参与本研究,其中96贡献自然数据和88人贡献了ERT数据。82名患者,可用数据在ERT pre-ERT阶段。在14个病人中,只有自然数据是可用的,在6例,只可用数据接受治疗。平均随访时间为6.1年,其中包括自然期1.1年和5.0年在治疗期间。45例患者接受ERT > 5年,而只有7例治疗< 1年。没有治疗病人和病人之间的差异特征还没有开始治疗。开始时,32例全部或部分依赖轮椅与41在研究结束。27例使用机械通气的ERT开始;到研究结束,8额外的病人已经成为通风机绑定(1例病人,这是由于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征)。
骨骼肌的力量和肌肉功能。
治疗期间,一个初始MRC和QMFT分数在第一个2到3年之后,略有下降,而大桶之后在第一年和稳定增加(图1中,A和B,表2)。5年治疗,平均MRC和大桶和分数高于外推自然(MRC, + 9.6 + 6.6页页大桶,两者兼而有之p< 0.0001)。QMFT分数和类似的(p= 0.47)。相对于开始治疗,病人的结果保持稳定(MRC QMFT和成绩,p = 0.25和p= 0.87)或有所改善(大桶和分数,p< 0.0001,表3)。
病程(A - c)在集团层面开始之前和之后的ERT (A)人工肌肉测试(MRC得分总和)和(B)大桶和分数。(C)病程的ERT开始后6分钟的行走距离(米)。实线代表了测量自然病程和/或治疗期间。虚线代表了自然规律推断的基础上自然数据或基线水平。95%的置信区间灰色所示。(D)对MRC个别病人对治疗的反应和分数,显示为该集团作为一个整体或分层子组(性别、疾病持续时间)。Δ=区别处理数据和推断自然课程5年;事故酶替代疗法;大桶=手持测力法;m =数量的测量; MRC = Medical Research Council; n = number of patients.
在他们最后的随访评估,59%的患者有更好的或类似的MRC和分数与治疗的开始,而对于大桶,89%的患者表现好于ERT启动(表3、表依照和图1 d)。
在治疗的第一年增加后,距离走在6 mwt逐渐下降(图1 c)。相对于基线,中间距离走在5年的时间从376增加到416点(p= 0.03,表3):69%的患者改善他们的行走能力相比ERT(表依照)的开始。
亚组分析显示,意味着增加大桶和分数在女性中比在男性(13.6 vs 1.9页,p= 0.003)和更大的患者的疾病持续时间> 15年比在病程较短的患者(15.2 vs 4.5页,p= 0.004,表e 1)。对于其他子组调查,没有差异。
肺功能。
最好在5年,对待患者肺功能参数相对于推断自然:他们FVC在直立位置高7.3页(p= 0.0006),而他们FVC在仰卧位高7.6页(p= 0.0003,图2中,A和B,表2)。此外,MIP和议员更高(MIP + 20.8页,议员+ 17.3页,p< 0.0001,图2中,C和D)。最大的增加被发现在第一年后ERT的开始。
病程开始之前和之后的ERT (A) FVC在直立位置,(B) FVC仰卧位,(C) MIP, (D)议员。实线代表了测量自然病程和/或治疗期间。虚线代表了自然规律推断的基础上自然数据。95%的置信区间灰色所示。Δ=区别处理数据和推断自然课程5年;事故酶替代疗法;FVC =用力肺活量;m =数量的测量;议员=最大呼气压力;MIP =最大吸气压力; n = the number of patients.
相对于开始治疗,所有肺结果措施保持稳定除了FVC仰卧位,下降了2.9页5年以上(表3)。
相对于接受方的开始,在他们最后的跟踪测量,48%的患者在直立位置,稳定或更好的FVC和37%最好FVC仰卧位。相对于预期的疾病,ERT导致稳定或改善FVC在73%(直立的位置)和75%(仰卧位)的患者(表依照)。
亚组分析显示,欧洲议会议员改进最年轻的病人(+ 37.5页的< 45岁vs−0.3≥45岁,p< 0.0001),病程较短的患者在疾病患者(+ 28.8页< 15年vs + 1.8页在那些与疾病≥15年,p= 0.001,表e 1)。同样的趋势适用于大多数其他肺结果措施,尽管不明显。
日常生活活动和参与。
期间,R-PAct评分改善在第一次2到3年,然后略有下降(图3一)。然而,在5年的时间点,R-PAct得分高于外推自然(+ 10.8页,p= 0.002,表2)和基线值的ERT(+ 3.6页,p= 0.004,表3)。
(一)病程在集团层面开始之前和之后的ERT R-PAct。实线代表了测量自然病程和/或治疗期间。虚线代表了自然规律推断的基础上自然数据。95%的置信区间灰色所示。(B) R-PAct个别病人对治疗的反应。Δ=区别处理数据和推断自然课程5年;事故酶替代疗法;m =数量的测量;n =患者的数量;R-PAct = Rasch-Built Pompe-Specific活动。
百分之五十九的患者保持或改进的功能而接受ERT (图3 b,表3和表依照)。
亚组分析显示,R-PAct评分改善男性多于女性(22.4 vs 3.3页,p= 0.005,表e 1)。在其他子组观察没有区别。
安全、infusion-associated反应和抗体形成。
治疗期间,19例(22%)有≥1 infusion-associated反应(iar)前面描述的类似。7,27大多数iar可以减慢输液速度控制的或给予术前用药法与抗组胺药或皮质类固醇。在研究结束时,4个病人治疗一段时间从2.6到5.4年仍有iar温和但可以治疗的。
虽然≈60%的患者发展注入抗体酶,这并不妨碍的功效,除了1例(表依照)。28
ERT停止在4例(2、6、16和32个月后开始治疗)。1例病人,这是出于安全考虑(即。、多严重iar)。这个病人有多种自身免疫性疾病和药物引起的过敏和去世,享年45 autoimmune-related肝炎中断治疗后3.5年。在第二个病人,治疗停止,因为非常高的抗体滴度与贫穷回应ERT相结合。282其他病人,因个人原因中止。其中2例死于呼吸衰竭的56岁,中断ERT后1.1年。
在这项研究中,6更多的病人,所有接收,死亡:1(51岁)呼吸衰竭和其他人(年龄范围61 - 77年)由于其他并发症与疾病筛。没有一个人死亡被认为是治疗相关。
讨论
在这个全国,长期影响的前瞻性研究ERT成人患者的筛疾病,我们表明,5年的治疗后,肌肉力量,肺功能和日常生活能力好于我们的预期,如果患者仍未经处理的。改善临床结果的前2 - 3年期间最大的治疗,其次是稳定或二次衰退。大部分患者仍运作比或至少等于治疗的开始,而筛等进步的障碍疾病,是一个明显的有益效果。
我们的研究包括所有已知的荷兰成人筛疾病患者年龄在24到76年和严重程度从轻微到严重影响。选择性偏差最小。另一个重要的资产就是我们能够前瞻性地收集后续数据的自然疾病课程开始之前,让我们可靠地估计自然进程在96名患者中使用> 300测量。研究治疗的效果在筛等进步的障碍疾病,这些自然的数据非常重要,因为它们能够比较患者与治疗结果,他们的情况如果不治疗,从而提供一个真正的估计的治疗功效。
在治疗期间,我们看到了惊人的发病模式:大幅提高在治疗的前2 - 3年,紧随其后的是高原或者轻微下降。这种模式被认为在大多数结果的措施。其他一些研究也暗示ERT更大的影响在第一年的治疗。在安慰剂对照研究中,步行距离最大的积极作用和FVC安慰剂被认为在第一年,7而患者22日英国最近的一项研究表明,治疗效果的山峰在≈2年出现下降。18目前尚不清楚这种下降的原因是ERT减少的疗效随时间或其他因素。在第一年的治疗,可以想见,糖原的间隙之间的肌肉位于溶酶体观察导致更好的协同动作的肌原纤维(即。,收缩功能),从而提高强度。29日,- - - - - -,33随着时间的推移,然而,这可能带来的负面影响持续自噬积聚,损害的交易和处理治疗酶内吞作用的途径。34与年龄相关的肌肉收缩功能下降也可能的贡献,尤其是在> 65岁。此外,我们最近报道,未经治疗的患者筛疾病缺乏健壮satellite-cell激活。35在患者接受ERT也是这样是否需要进一步调查。这些因素可以解释持续的肌肉萎缩和肌肉再生在最初一段时间的反应不足,可能为新的治疗策略提供范围,目前正在寻求在几个临床试验或者临床设置。
虽然我们的研究表明,ERT对肺功能有有益的影响,FVC的仰卧位治疗期间继续下降,虽然比我们慢外推的自然病程。这持续的下降也反映在越来越多的病人需要机械通气。我们最近的肺肺量测定法控制核磁共振研究证实一般相信隔膜在筛疾病的功能远比胸肌肉组织受损。36,37有人建议,因为隔膜可能涉及在发病的早期,它的功能可能会因此更加难以扭转。38虽然确切机制仍需要瓦解,他们可能涉及不同的肌纤维分布和再生能力。
虽然这是迄今为止最大的研究在成人患者筛疾病和所有病人一直定期检查整个年,没有一致的响应差异ERT子组之间的观察。因此,我们得出这样的结论:所有病人可能受益于治疗,无论性别、年龄、或疾病严重程度。然而,尽管这是一个有利的结果在集团层面,病人的一个子集成为轮椅和/或呼吸机依赖。意味着FVC仰卧的新通风的病人是年初的34%,已经在呼吸机依赖的边缘,而4患者开始使用轮椅事实上有稳定或更好的肌肉和分数或R-PAct分数相对于基线。因此,我们假设这些艾滋病的使用可能是由于部分更好的认识和加强保健而不是反映真正的肺功能恶化或运动机能。我们没有找到强有力的预后因素治疗效果不能仅仅归因于样本量相对较小,固有的孤儿疾病。可能还不清楚机制和遗传背景因素是观察到的反应的差异。个性化治疗按照预期结果,未来的国际研究应该寻找这些因素影响治疗效果。
我们的研究表明,长期ERT alglucosidase阿尔法积极治疗影响肌肉力量,肺功能和日常生活活动。其影响峰≈2至3年的处理,后跟一个高原或二次衰退。个体差异的治疗效益还不清楚。
作者的贡献
以斯帖Kuperus:采集的数据,分析和解释数据,统计分析,起草手稿。米歇尔Kruijshaar:研究概念和设计、分析和解释数据,统计分析,研究监督重要的知识内容的修订手稿。Stephan文斯,Juna de Vries Marein Favejee,和克里斯·范德Meijden:采集的数据,重要的知识内容的修订手稿。Dimitris Rizopoulos:分析和解释数据,统计分析,重要的知识内容的修订手稿。以斯帖Brusse:研究概念和设计、分析和解释数据,关键的知识内容的修订手稿。Pieter van多尔恩和Ans van der Ploeg:学习概念和设计,分析和解释数据,研究监督重要的知识内容的修订手稿。Nadine van der发现,研究概念和设计,采集的数据,分析和解释数据,统计分析,研究监督重要的知识内容的修订手稿。
研究资金
研究由ZonMW-The荷兰卫生研究与发展组织(项目152001005,80-83600-98-13007,和05-09-2007);王子比阿特丽克斯Spierfonds(项目OP07-08, W。OR13-21, W.OR15-10);SSWO-Sophia儿童医院基金会(687项目);TKI-Health荷兰(项目LSHM16008);Colciencias, Sanofi-Genzyme。Nadine van der发现收到了从王子比阿特丽克斯Spierfonds博士后奖学金。
信息披露
e . Kuperus m . Kruijshaar s文斯•德•弗里斯和m . Favejee报告没有披露相关的手稿。c . van der Meijden筛疾病报告发言人步骤2016代表Sanofi-Genzyme呈现。d . Rizopoulos大肠Brusse, p·范·多尔恩报告没有披露相关的手稿。a . van der Ploeg收到资助研究,临床试验,顾问或者演讲者通过协议从Sanofi-Genzyme伊拉斯谟MC大学医学中心和Sanofi-Genzyme之间。n . van der发现报告发言人步骤在筛疾病2016代表Sanofi-Genzyme呈现。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢所有的医师和病人的参与这项研究。大卫•亚历山大(MC伊拉斯谟大学医学中心)非智力的手稿编辑内容。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2017年4月29日。
- 接受的最终形式2017年9月18日。
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