摘要
背景及目的小儿轻度创伤性脑损伤(pmTBI)后恢复的临床和生理时间过程仍然存在积极的争论。本研究的主要目的是前瞻性地检查脑结构变化(皮层厚度和皮层下体积)和损伤时年龄的影响。一项先验研究假设预测损伤后4个月的皮质厚度和海马体积减少，这与损伤时的年龄呈负相关。
方法前瞻性队列研究设计，连续招募。研究纳入改编自美国康复医学大会(上限)和苏黎世运动组脑震荡(最低阈值)，并由急诊科和急诊临床医生诊断。主要神经、精神或发育障碍被排除在外。在损伤后11天(亚急性就诊[SA])和4个月(早期慢性就诊[EC])进行临床(公共数据元素)和结构(3t MRI)评估。年龄和性别匹配的健康对照(HC)对照重复测试/神经发育。基于自我报告和认知测试的临床结果。使用FreeSurfer(版本7.1.1)对结构图像进行量化。
结果共208例pmTBI患者(年龄= 14.4±2.9;40.4%女性)，176例HC(年龄= 14.2±2.9;42.0%女性)被纳入最终分析(保留率为80%)。皮质厚度减少(右吻侧额中回;d=−0.49)和海马体积(d=−0.24)，但与损伤年龄无关。海马体积恢复是由意识丧失/创伤后遗忘介导的。在SA和EC访问中观察到明显更大的脑震荡后症状和认知缺陷，但与结构异常无关。结构异常略微提高了平衡分类准确率，高于临床金标准(∆+3.9%)，特异性(∆+7.5%)相对于敏感性(∆+0.3%)有更大的提高。
讨论目前的研究结果表明，脑结构性异常可能在pmtbi后持续4个月，并且部分由损伤严重程度的初始标记介导。这些结果有助于越来越多的证据表明pmtbi后延长的生理恢复。相反，在我们的样本中，没有证据表明损伤年龄效应或持续症状的生理相关性。
术语表
- AFNI=
- 功能神经影像分析;
- 电子商务=
- 早期的慢性;
- 哇=
- 广义估计方程;
- 通用汽车=
- 灰质;
- HC=
- 健康对照组;
- 疯狂的=
- 失去知觉;
- 个人电脑=
- postconcussive症状;
- PCSI=
- 脑震荡后症状量表;
- pmTBI=
- 小儿轻度创伤性脑损伤;
- ppc=
- 持久的个人电脑;
- 家长会=
- 创伤后失忆;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- SA=
- 亚急性
小儿轻度创伤性脑损伤;脑震荡是一种主要的公共卫生问题，每年对数十万儿童的生活质量、正常发育、社会和认知功能产生负面影响。1新出现的生物标志物证据表明，pmTBI后的多方面病理在不同的时间尺度上进化。2，-，4脑灰质宏观变化(GM;体积或皮质厚度)在一些但不是全部的成人mTBI研究中有报道，可能反映萎缩或皮质重组。深层GM结构可能对mTBI的影响特别敏感，因为这些区域有剪切应变的积累。5由于充满液体的大腔(颞角)在空间上接近，可能增加对海马体的不利影响。6两项研究前瞻性地评估了pmTBI后GM的变化，7，8而其他人则研究了急性损伤严重程度特征的潜在影响9，10或者损伤年龄效应11论结构病理的表达。
TBI的频谱在病理和临床表现方面都以异质性而闻名。患者表现为不同程度的意识丧失(LOC)、创伤后遗忘(PTA)和自我报告症状。然后用这些来诊断脑震荡，是否存在持续性脑震荡后症状(PPCS)，甚至根据各种专家共识小组标准对损伤严重程度进行分级。12，13例如，大约20%-35%的pmTBI患者经历过PPCS，人们对确定长期恢复的生理基础非常感兴趣。1，2，14然而，自我报告的脑震荡后症状(PCS)在pmTBI患者和健康对照组(HC)中都有暂时波动。15，16这可能会降低对更客观的损伤标志物的预测能力。同样，LOC和PTA传统上不能预测mtbi后主观症状的缓解，17，18但最近的两项研究独立地证实了LOC/PTA与运动相关脑震荡后血液中胶质纤维酸性蛋白水平之间的剂量依赖关系。9，10
更复杂的是，还需要将损伤对大脑形态的影响与已知的转基因重组分开，这种重组发生在童年中期到青春期的典型神经发育过程中。19，20.临床前数据表明，由于可塑性的年龄相关差异或对关键发育时期的不利影响，损伤年龄可能会缓和pmTBI的潜在影响。21一项研究调查了损伤年龄对混合损伤严重程度样本中GM萎缩的影响，报告了相对于年幼的儿童，青少年损伤严重程度降低，恢复时间延长。11
因此，本研究的主要目的是确定pmTBI是否导致损伤时GM的宏观变化作为年龄的函数，可能是由于神经变性或神经发育轨迹的改变。在前瞻性队列设计中，共研究了208例pmTBI患者(8-18岁)和176例年龄和性别匹配的HC。在亚急性(SA:损伤后11天内)和早期慢性(EC:损伤后4个月)损伤阶段对患者进行评估。基于先前的工作，假设pmTBI会表现出皮层厚度和海马体积的减少。还预测，更客观的损伤严重程度特征(LOC和/或PTA)将与皮质厚度变化和海马体积损失相关，而对于总PPCS负担将观察到无效结果。最后，我们预测受伤年龄与临床恢复呈负相关1体积损失。11
方法
参与者
2016年7月至2020年2月期间，作为一项正在进行的研究的一部分，从当地急诊科和紧急护理机构连续招募了pmTBI患者(8-18岁)。入组标准包括闭合性头部损伤，格拉斯哥昏迷评分≥13,LOC(如果存在)限制在30分钟，PTA(如果存在)限制在24小时，受伤时精神状态改变，或至少2例新的PCSs。因此，纳入标准代表了美国康复医学大会(损伤上限阈值)和苏黎世运动组脑震荡(最低标准阈值)的混合。年龄和性别匹配的HC，通过张贴在人流量大的地区的传单、社区活动的人员配备和现有参与者的口口相传(包括pmTBI兄弟姐妹的招募)招募，在相似的时间间隔进行相同的评估，以控制神经发育混淆和/或与重复评估相关的影响。
两组的参与者被排除的依据是:(1)以前的TBI超过30分钟的LOC，(2)任何神经系统诊断，(3)除适应障碍以外的任何精神障碍，(4)发育障碍(自闭症谱系障碍或智力残疾)，(5)药物滥用/依赖史，(6)MRI禁忌症包括怀孕，或(7)不会说英语。戴牙套的患者被纳入放射学共同数据元素的非定量研究，22但由于MRI伪影被排除在本研究之外。如果损伤影响到惯用手，或者由于手术指征而在损伤后立即进行全身麻醉，则排除pmTBI患者。HC也被排除在注意缺陷/多动障碍或学习障碍的诊断之外。尿药物筛查阳性(见方法;links.lww.com/WNL/C525)也导致了排斥。
临床评估
在SA/EC就诊时进行通用数据元素测试，并进行回顾性评分(见方法和表1)。links.lww.com/WNL/C525，作为主要和次要结果的状态)。这包括修改版本的5P风险评分(见方法)和半结构化的儿科访谈，以确定以前的TBI病史。23脑震荡后症状量表;选择冲突与行为问卷和儿童生活质量量表作为主要临床结局指标。根据HC数据计算有症状和无症状的PCS状态。16次要测量包括来自患者报告的结果测量信息系统(睡眠、焦虑和抑郁)的量表，自我报告的疼痛和头痛评分，格拉斯哥结果量表扩展，以及父母报告的优势和困难问卷。父母的苦恼用简短症状量表-18进行测量。研究人员还进行了一系列神经心理学测试，以确定注意力、处理速度、工作记忆、执行功能和长期记忆回忆方面的潜在认知缺陷，并评估阅读能力和努力程度(见方法)。
图像采集
高分辨率T1-加权(体素大小= 1.0 mm)3.), T2采用32通道头线圈的Siemens 3t TrioTim扫描仪采集-加权(体素尺寸= 1.15 × 1.15 × 1.5 mm)、敏感性加权(体素尺寸= 1.0 × 1.0 × 1.5 mm)和流体衰减反演恢复(体素尺寸= 0.8 × 0.8 × 3mm)图像(完整序列细节见方法)。links.lww.com/WNL/C525)。所有的核磁共振成像都由一名委员会认证的神经放射学家对参与者组进行盲检。一部分pmTBI患者(N = 99)在医院接受了CT扫描作为常规护理的一部分。
使用FreeSurfer(版本7.1.1)软件包使用标准分割标签生成单个皮质厚度表面图和感兴趣区域(ROI)体积。24将皮质厚度图转换为FreeSurfer平均模板(faverage)，并在半最大高斯核下使用10mm全宽度进行空间平滑。初级ROI包括双侧海马，而次级皮层下区域包括伏隔核、杏仁核、丘脑、苍白球、壳层和尾状核。
统计分析
主要和次要临床数据评估使用损伤年龄作为协变量和回顾性评分(如果有)。临床分析采用广义线性模型(仅限组效应)或广义估计方程(GEE;组和访问效应)，使用高斯分布、伽马分布或负二项分布。采用线性混合效应(Analysis of Functional NeuroImages [AFNI] 3dLME)对随机缺失数据进行皮质厚度表面数据的统计分析。FreeSurfer数据被转换成GIFTI格式用于AFNI。采用随机截距的2(访视[SA vs EC]) × 2(组[HC vs pmTBI])混合效应模型，以年龄(单位=月)为协变量。达到聚类显著性所需的最小皮质表面积为p= 0.025 /半球(Bonferroni修正)基于slow_surf_clustersim .py AFNI程序的结果(p= 0.001;176毫米2)。
报告了组、访视、组×访视、组×年龄、组×访视和组×访视×年龄相互作用的主要效果的临床和皮层厚度结果。皮层下模型还包括与半球相关的显著效应/相互作用，总颅内容积被用作额外的干扰协变量。检查损伤严重程度(LOC/PTA或PPCS存在/不存在)影响的分析仅限于主要结果测量和组效应，以减少冗余。重复补充分析，以年龄作为整数(单位=年)，所有主要影像学发现都是重复的。
最后是随机森林方法25用于从临床(模型1)和结构MRI(模型2)数据中确定分类准确性。随机森林方法使用R (randomForestSRC)进行10000棵树。选择这种统计方法是由于强大的外部交叉验证，缺乏分布假设，防止数据过拟合，以及检验变量重要性和临床预测准确性的输出(见方法，links.lww.com/WNL/C525)。
标准方案批准，注册和患者同意
所有程序均由新墨西哥大学健康科学机构审查委员会(IRB #07-272)批准。所有参与者都提供了知情同意和/或同意。
数据可用性
所有数据将在FITBIR网站公开fitbir.nih.gov，参考编号fitbirr - study0000339，在研究结束时。
结果
人口统计资料
最终样本(见结果，links.lww.com/WNL/C525;图1)纳入208例pmTBI患者(84例女性;年龄14.4±2.9岁;伤后7.4±2.2 d)， HC 176例(女性74例;年龄14.2±2.9岁，150例pmTBI患者(女性62例;伤后131.1±14.5天;就诊间隔123.7±14.4天;81.5%保留，无研究排除)和159例HC(66例女性;就诊间隔124.6±15.7天;95.5%的保留率(不排除研究)。
儿童轻度创伤性脑损伤(pmTBI)患者和匹配的健康对照(HC)从亚急性(SA)到早期慢性(EC)就诊的入组、纳入和数据质量控制流程图星号表示有资格返回的参与者总数，即具有可用结构MRI (sMRI)数据的参与者和由于质量保证问题而在SA访问中排除数据的参与者的总和。
pmTBI组和HC组在利手性、年龄、自我报告的Tanner发育阶段或生理性别方面没有差异ps≥0.05;见表2;links.lww.com/WNL/C525)。相反，自我报告的既往头部损伤史观察到显著的组间差异(χ2= 9.01,p= 0.003;pmTBI = 17.6%， HC = 7.3%)，父母自我报告的精神病理(Wald χ2= 13.55;p≤0.001;pmTBI > HC)，病前阅读能力(Wald χ2= 26.70;p≤0.001;pmTBI < HC)和工作效率(Wald χ2= 23.17;p< 0.001;pmTBI < HC)。因此，后两种测量方法被纳入认知分析的协变量。表2提供了pmTBI损伤机制和损伤特征的额外信息。
临床措施
表1介绍临床和神经心理学结果。组×访诊×年龄(Wald χ2= 6.58;p= 0.010)，组×访诊(Wald χ2= 21.24;p< 0.001)， ×年龄组(Wald χ2= 7.73;p= 0.005)在自我报告的PCS严重程度上观察到相互作用。进行的随访试验表明，SA的PCS严重程度更大(pmTBI > HC) (Wald χ2= 126.38;p< 0.001;36.1%有症状)相对于EC就诊(Wald χ2= 11.50;p= 0.001;20.7%有症状)，提示部分恢复而非完全恢复。此外，组×年龄交互作用在SA (Wald χ2= 27.40;p< 0.001)，但EC (p> 0.10)， SA时pmTBI损伤年龄与PCS呈正相关(β = 0.061;p= 0.011)，而HC呈负相关(β = - 0.095;p< 0.001)。主要生活质量和自我报告的行为障碍在组主要效应或相互作用中均不显著p在Bonferroni修正后，该指数为0.0167美元)。
二级临床测试(Bonferroni校正0.05/7 = 0.007)显示，在焦虑、睡眠抱怨、疼痛和头痛方面，组与访诊之间存在显著的相互作用ps≤0.002)，特征是在SA就诊时症状加重(pmTBI > HC)ps≤0.001)。在焦虑、疼痛和头痛方面没有组间差异p在EC访问时，睡眠抱怨仍然高于pmTBI，但程度较低(p= 0.004)。更糟糕的结果(全部)p(s≤0.001)也存在于pmTBI中抑郁症的次要测量、父母评定的行为功能多维测量和创伤相关的功能结果，但这些影响没有统计上随访问的函数而变化(即主效应)。
认知测试
主要认知测量结果显示显著(Wald χ2= 8.67;p= 0.003)组(HC > pmTBI)对处理速度有主要影响，组与访视者的交互作用对注意力有显著影响(Wald χ2= 6.17;p= 0.013)后，控制努力和阅读能力(Bonferroni更正ps < 0.025)。正如预期的那样，在SA (p= 0.012;HC > pmTBI)但不包括EC (p= 0.482)访问。二级分析显示，hc> pmTBI组对执行功能障碍(p= 0.007)和长期记忆缺陷(p< 0.001)。校正多重比较后，所有组效应和相互作用对工作记忆无效p[au:] [0.067]
影像学检查
共有8/99 (8.1%)pmTBI患者在损伤当天的CT扫描中颅内病理或颅骨骨折呈阳性(合并pmTBI)。4名pmTBI患者的CT扫描结果为阴性，但在MRI上被诊断为可能与创伤相关的发现(表2;links.lww.com/WNL/C525)。22当这些个体被排除在分析之外时，主要组的发现没有变化。
脑皮层厚度对组效应的分析
2 × 2(组[HC vs pmTBI] ×就诊[SA vs EC]) 3dLME的结果显示，组、就诊和年龄有显著的主效应，无显著的相互作用。两组对右吻侧额中回的主效应显著(图2;表2)，与HC相比，pmTBI表现出皮层厚度减少(Cohend=−0.49)。组效应大小图如图1 (links.lww.com/WNL/C525)。访问的主要影响在左半球的7个皮质区域和右半球的4个区域是显著的(总结于表2;e图2)。与SA检查相比，EC检查显示所有区域的皮质厚度都有所减少。年龄的影响在两个半球都很普遍(图3)，并表明皮层厚度随着年龄的增长而下降。
从皮质厚度分析组对儿童轻度创伤性脑损伤(pmTBI)患者的主要影响;红色菱形)和健康对照(hc;蓝钻)。膨胀的脑图显示在右(R)吻侧额叶中回(rMFG)内有一个显著的集群，pmTBI表现出相对于HC(深蓝色:p< 0.001;青色:p< 0.0001)。箱形散点图中的数据点已被残值化(残值化)以消除年龄的影响。
皮质下体积分析对组的影响
单独的2 × 2 × 2(组[HC vs pmTBI] ×访问[SA vs EC] ×半球[右vs左])GEE模型检测损伤时皮层下体积损失随年龄和总颅内体积作为协变量。皮质下体积测量没有异常值。初步分析(图3一)表明pmTBI患者的海马体积明显小于HC (Wald χ2= 7.32;p= 0.007;科恩d=−0.24)，以及半球的主要效应(Wald χ2= 552.73;p< 0.001;右>左)。
图A显示了对诊断差异进行初步分析的皮质下体积结果(DX:健康对照[HC] =蓝菱形;小儿轻度外伤性脑损伤患者[pmTBI] =红色菱形)。图B显示了基于损伤特征的pmTBI亚组(未报告创伤后健忘症或意识丧失[PTA/LOC-] =绿菱形;报告的PTA/LOC =黄色菱形)。面板左侧是海马体的玻璃大脑渲染图(蓝色)。箱形散点图中的所有数据点都进行了残化处理，以消除颅内总容积和年龄的影响。在两次就诊时，pmTBI患者的海马体积都比HC患者减少(图A)，但在损伤时未报告PTA/LOC的pmTBI患者恢复更大。图4 (links.lww.com/WNL/C525)描绘了次级皮层下体积的数据。
对杏仁核、丘脑核、苍白球核、壳核和尾状核的二次分析(图4;links.lww.com/WNL/C525)在Bonferroni校正后，组间或组间相互作用的主效应均不显著(0.05/6 = 0.008)。伏隔核表现出显著的组×访问×年龄×半球相互作用(Wald χ2= 21.72;p< 0.001)，但当分别检查每个脑半球进行随访GEE时，主要影响或与组的相互作用均不显著。年龄与杏仁核呈显著负相关(β =−0.005;瓦尔德χ2= 8.74;p= 0.003)，尾状核(β = - 0.007;瓦尔德χ2= 12.96;p< 0.001)，伏隔核(β = - 0.007;瓦尔德χ2= 34.03;p< 0.001)体积。有关半球和访问的主要影响见结果。
损伤特征影响的皮质厚度和体积分析
对pmTBI组进行了重复的初步分析，并根据更传统的损伤严重程度特征(LOC和/或PTA阳性;全样本)和损伤后4个月PPCS的存在(仅限于返回EC访问的参与者)。3 × 2(组[HC vs pmTBI+LOC/PTA vs pmTBI-LOC/PTA] ×访问[SA vs EC])皮质厚度分析的结果表明，组与非显著组×访问和组×访问×年龄相互作用的主要影响为零。3 × 2 (HC vs pmTBI+PPCS vs pmTBI-PPCS) × visit [SA vs EC]) PPCS分析对PPCS皮质厚度分析也获得无效结果。
海马体的结果显示组与访诊组之间存在显著的交互作用(Wald χ2= 6.02;p= 0.049)表示LOC/PTA (图3 b)。在SA访问时，组主效应显著(p= 0.038)，但只有欧共体的趋势(p= 0.078)拜访。简单效应测试表明，pmTBI-LOC/PTA组在SA (p= 0.019)，但不包括EC (p= 0.176)，而pmTBI+LOC/PTA组在SA访问时显示海马体积减小的趋势(p= 0.061)，在EC (p= 0.033)拜访。在两次访问中，两个pmTBI组之间没有差异(ps≥0.384)。无交互作用或感兴趣的主效应显著p(3) PPCS海马分析。
结构异常与临床相关性
下一组分析检查了认知功能障碍的临床指标(自变量:注意力、处理速度、工作记忆、执行功能和长期记忆回忆的测量)和结构异常(皮质厚度和海马体体积)之间的关系，并仅限于pmTBI组。然而，两个回归模型都不显著(Bonferroni校正)p[au:][0.025]。
有监督机器学习算法研究了5P风险评分和PCSI的诊断准确性(模型1)与将右吻侧额回厚度和海马体积纳入模型(模型2)时的诊断准确性。HC作为参照组。模型1的结果表明，平衡分类准确率约为70.7% (图4;灵敏度= 72.9%;特异性= 68.6%)，5P风险评分的可变重要性评分为13.5%，PCSI评分为2.3%。当结构异常纳入模型2时，平衡分类准确率提高到74.6%，特异性提高更大(敏感性= 73.2%;特异性= 76.1%)。然而，5P得分保持了最高的可变重要性得分，为11.4%。
受试者工作特性(ROC;A)随机森林监督机器学习算法的结果，用于将儿童轻度创伤性脑损伤患者与健康对照组进行分类。诊断准确性的比较基于包括当前临床金标准(模型1:5P风险评分[5P]和脑震荡后症状量表总分[PCSI])的模型;实线)或临床金标准与显著的结构MRI (sMRI)结果(模型2;虚线)。结构异常包括吻侧额叶中回(rostral middle frontal gyrus, rMFG)皮质厚度减少，以及相对于总颅内体积的海马(hippocampi, Hipp)体积减少。每个模型都提供了曲线下面积(AUC)、平衡精度(BA)、灵敏度(Sen)和特异性(Spe)的估计，每个模型的最佳灵敏度/特异性的交集用圆圈表示。面板B列出了每个模型中变量的变量重要性得分。
讨论
目前的研究前瞻性地检查了相对于性别和年龄匹配的HC的pmTBI患者在4个月期间GM结构的定量变化。结果显示，创伤后情绪、身体和认知症状持续4个月，差异虽小但显著。此外，pmTBI与右半球前额叶皮质厚度减少和海马体积缩小有关，后者是由脑震荡研究中传统的损伤严重程度指标(LOC/PTA)介导的。这些结构缺陷提高了损伤分类的特异性，超过了临床金标准。然而，认知缺陷/症状负担与结构异常之间没有关联，受伤年龄同样不能解释GM差异或恢复方面的任何显著差异。
与之前的研究类似，26我们广泛的临床试验结果表明，在多个情感、身体和认知领域，存在虽小但统计上显著的残余缺陷。具体来说，即使在控制病前阅读能力的情况下，处理速度、执行功能和长期记忆在损伤后4个月仍低于对照组的表现，而注意功能则有恢复的迹象。然而，皮质厚度和海马体积的减少都与认知缺陷无关，这可能反映了认知测试和结构病理学观察到的小效应大小，以及认知缺陷潜在的非特异性。27因此，即使pmTBI导致长期的生理变化，将生理变化与临床测量(认知、行为或躯体症状)联系起来也可能具有挑战性。同样，pmTBI组的一些身体和情绪症状(疼痛、头痛和焦虑)表现出更完全的缓解，而其他症状(脑震荡后症状、睡眠和抑郁)在损伤后4个月仍然升高。总的来说，目前和以前的研究结果强调了损伤后多个月进行多维临床评估的必要性。27
目前的研究结果表明，pmTBI后海马体积减少，这种减少是由LOC/PTA而不是PPCS的存在进一步介导的。据报道，轻度、中度和重度脑外伤后数年的儿童海马体积较小，28，29在有高暴露史(脑震荡和次脑震荡)的年轻成年运动员中，30.，-，32有高暴露史的退役美式橄榄球运动员，33以及最近一次mTBI后几十年的成年人。34最近的模型研究表明，由于靠近充满液体的颞角，海马体可能更容易受到损伤。6在之前的一项前瞻性pmTBI (N = 15)研究中也报道了海马体体积的无效结果。7但这种差异可能是基于当前效应大小估计的相对较小的样本量的结果。
几个早期的(Cantu指南，美国和科罗拉多运动脑震荡，美国神经病学学会;首页I、II和III级脑震荡分级)专家共识小组指南建议根据LOC/PTA的存在对mTBI严重程度进行分级，或使用LOC/PTA对损伤概率(可能、可能和确定)进行分层。35然而，最近的专家共识小组普遍没有采用LOC/PTA来分级损伤严重程度。12一个很大的原因是LOC/PTA传统上没有被证明是mTBI的功能和基于症状的结果的预测，17，18而LOC/PTA在运动相关脑震荡中更为少见。然而，相对于脑震荡后症状，LOC和PTA具有更高的重测信度和特异性23并且最近在两项独立研究中证明了与血液生物标志物的剂量依赖关系。9，10因此，未来的研究需要确定LOC/PTA是否比主观发现的mTBI损伤严重程度(PPCS)更好地预测客观生物标志物。
目前的研究结果表明，pmTBI患者右吻侧额叶中回皮质厚度减少，在4个月的研究期间没有证据表明恢复。先前的研究表明，神经元变性发生在严重TBI的头几个月，并持续到更慢性的损伤阶段，组织损失率为每年1%至5%36，37无论是否存在肉眼病变。相比之下，成人mTBI后的萎缩和/或神经细胞丧失的研究更具争议性，多个成人研究的结果不一。37，-，40同样，先前的pmTBI横断面研究也报告了pmTBI后3个月(N = 26)的GM体积相对于兄弟姐妹对照组没有差异41伤后6个月(8-15岁;N = 219)相对于骨科损伤对照组。42其他横断面研究报道了pmTBI患者(8 - 16岁;N = 136)相对于骨科损伤对照组。43
另一项针对急诊科患者的前瞻性研究(10-17岁;N = 15)也报道了pmtbi后2周到4个月几个皮质区域的厚度值降低。7因此，前瞻性设计可能比横断面设计对皮质变薄的较小差异更敏感，因为与重复就诊相关的方差减少。7，39现在的和以前的7前瞻性pmTBI研究也独立地重复了右侧额叶中回皮层厚度减少的发现。在所有严重程度的创伤性脑损伤病理中，前额叶皮层通常受到影响，并且在当前样本中往往表现出最大的效应量(图1;links.lww.com/WNL/C525)。重要的是，效应大小图表明，这些潜在的差异大多是小到中等大小，因此可能只在大样本量中观察到。尽管如此，皮质厚度和海马体积减少的发现似乎具有临床意义，因为即使使用当前的临床金标准(5P风险评分和总症状负担)，它们也将患者分类的特异性提高了约8%。
在伤者中，伴有PPCS的pmTBI患者造成了更大的公共卫生负担，因为他们需要长期的患者护理和恢复正常活动的持续中断。1在目前的研究中，少数pmTBI患者在SA访问时自我认可显著PCS (36.1%;N = 75)， 20.7% (N = 31)的患者在EC就诊时报告PPCS。使用规范的估计方法确定具有临床意义的症状，可显著降低假阳性率。16然而，与HC或无PPCS的pmTBI相比，伴有PPCS的pmTBI的皮质厚度或海马体积没有显著差异。
尽管另一项研究报告了患有PPCS的青少年(10-14岁;损伤后1个月，N = 27)的后扣带皮层、尾侧前扣带皮层和总脑容量均小于对照组。44在损伤后6个月的类似样本中，当对多重比较进行适当的修正时，这些发现没有重复。8与PPCS相关的无效发现可能是由于脑震荡后症状的非特异性。15它们的重测信度低至中等，16和/或与PPCS患者样本量较小相关的统计效力降低(当前样本中N = 31)。重要的是，最近其他更大样本的研究报告了相对于骨科损伤对照，随着PPCS的存在(主要影响平均扩散率)或缺失(主要影响分数各向异性)而变化的白质微结构异常。45这表明需要进一步的工作来了解PPCS的潜在生物学基础。14
与之前的结果相反，11在皮质厚度或皮质下体积损失方面，损伤年龄与诊断没有显著的相互作用。临床前模型表明，由于TBI后可塑性增加，幼儿的预后得到改善，尽管在关键发育时期发生的损伤也存在相反的证据。21临床研究还报告，在混合损伤样本中，7岁之前受伤的儿童的预后更差，46然而，在扩散方面也观察到零损伤年龄的发现47，48以及区域均匀性和低频波动的静息状态度量。49因此，目前的无效发现可能是由于目前研究中年龄较大(8-18岁)和相关神经发育阶段的研究结果，评估参与者时高度规定的亚急性损伤后间隔，或者由于排除了更严重的创伤性脑损伤患者。因此，目前对结构异常的零损伤年龄效应可能不会推广到更严重的损伤或慢性TBI样本或发生在非常年轻的损伤。
随着年龄的增长和研究访问的增加，皮质厚度减少(SA > EC)。先前的大规模神经发育研究(nbbbb1000)也报道了皮层厚度的减少是年龄的函数。19，20.然而，在纵向分析中，在如此短的时间间隔(即4个月)观察到这种效果是出乎意料的。与年龄相关的皮层厚度减少主要归因于过度连接的突触修剪与髓鞘形成增加的结合。19目前关于皮质厚度在4个月内减少的研究结果强调了这些神经发育变化可能发生的相对较短的时间尺度，并强调需要大量的前瞻性对照样本，以减少在pmTBI研究中由于创伤而不是典型神经发育而得出错误结论的可能性。
本研究的优势在于，在同一影像中心纵向采集的样本数量大且均匀(损伤后相似时间点采集的损伤严重程度相同)，随访留置率高(bbb80 %)。这部分地减轻了与pmTBI相关的较小效应大小的担忧，pmTBI可能会被程序间、供应商间甚至软件内部的差异进一步模糊。48然而，这种单点招募策略也增加了抽样偏倚的风险，并限制了研究结果在更广泛的临床背景下的推广。其次，目前的研究没有包括骨科损伤对照队列，这可能会控制非特异性损伤效应和抽样策略的潜在差异。42，43第三，目前的研究可能在检测损伤年龄和定量结构异常之间复杂的非线性相互作用方面能力有限。第四，两性二态性被认为是年龄的作用19，20.mTBI,50但在目前的研究中没有被研究。最后，尽管目前的研究只关注损伤后的基因变化，但最近的几项研究也观察到了pmtbi后的白质病理，这些白质病理在大样本中也会持续数月。45，47因此，未来的研究需要从多模式的角度来检查病理，以及损伤生物标志物与临床结果之间的潜在关系。
总之，先前的研究表明，pmTBI可能会导致学业成绩的延迟，整体健康质量的下降，以及神经精神疾病的发病率的增加。14目前的临床结果表明，在损伤后4个月，临床和认知功能得到了公正的恢复，并有额外的证据表明，右侧额叶中回和海马结构异常。根据LOC/PTA指数，海马体积损失的恢复似乎部分由损伤严重程度介导，这表明需要重新考虑这些损伤标志物在更客观结果中的作用。9，10目前的结果强调需要更长的监测间隔来确定pmTBI对神经发育的潜在长期生理影响。
研究资金
这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH) (nih.gov;拨款号为NIH 01 R01 NS098494-01A1, R01 NS098494-03S1A1, P30 GM122734)。
信息披露
作者没有报告与手稿相关的披露。去首页Neurology.org/N完整的信息披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N完整的信息披露。如果有，作者认为相关的资金信息和披露将在文章的末尾提供。
提交和外部同行评审。主编是副主编蕾妮·谢尔哈斯，医学博士，硕士。
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- 收到了2022年3月18日。
- 接受最终形式2022年9月9日。
- ©2022美国神经病学学会首页
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