文摘
客观的评估的统计参数映射(SPM)过程氟脱氧葡萄糖(FDG) pet成像作为一个可能的单一学科的标志在帕金森病(PD)发展为痴呆。
方法54个连续PD患者无痴呆(59.9±10.1年的发病年龄、疾病持续时间为5.3±3.4年)进入学习。病人接受了一个广泛的运动和认知能力评估和一个单一学科正SPM在基线评估。四年随访提供疾病进展和痴呆的诊断。
结果正SPM被2专家评估评级机构允许识别的“典型PD模式”在29个病人,而25例出现“非典型模式,即与路易体痴呆(下文)例如(n = 12),阿尔茨海默病(AD)——(n = 6), corticobasal综合症(CBS)例如(n = 5),和额颞叶痴呆(FTD)——(n = 2)。在四年随访,13个病人,所有在基线显示典型的大脑代谢模式,发展为痴呆老年痴呆症(PD)。下文,广告SPM模式是最好的预测事件痴呆(p< 0.005,敏感性85%,特异性88%),独立于人口或认知基线分类。
结论这项研究表明,正SPM在一门学科上水平可能有助于识别PD患者患痴呆症的风险。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- AUC=
- 曲线下的面积;
- 哥伦比亚广播公司=
- corticobasal综合症;
- CI=
- 置信区间;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- 前的=
- 氟脱氧葡萄糖;
- FTD=
- 额颞叶痴呆;
- LEDD=
- 左旋多巴等效剂量;
- 噢=
- 日志的可能性;
- LR=
- 似然比;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- PD=
- 帕金森病;
- PDD=
- 帕金森病痴呆;
- PD-NC=
- 帕金森病认知正常;
- SPM=
- 统计参数映射
帕金森病(PD)患者痴呆疾病期间课程不定地进展。1发达的时代,疾病持续时间长,电机和nonmotor障碍、视觉空间/记忆缺陷的存在,2或多畴的轻度认知障碍(MCI)3是最建立帕金森病痴呆风险因素(PDD)。4,- - - - - -,6在单一学科层面,然而,没有一个或多个因素/评估能够准确预测痴呆患者将开发短期和中期的术语。4
大脑氟脱氧葡萄糖(FDG) pet已广泛应用于神经退行性疾病,因为它使代谢减退的识别比在不同形式的痴呆脑萎缩。7,- - - - - -,9
最近,一个优化的统计参数映射(SPM)过程进行验证,显示高敏感性和特异性单一学科在区别不同形式的痴呆和摄影成像预测单一MCI患者发展为痴呆。10,- - - - - -,12
在目前的研究中,我们应用这一门学科上SPM过程正54 PD患者的样本数据进行了标准化的运动和认知能力评估基线,经过4年的随访。这项研究的目的是探讨PD患者的大脑代谢改变模式和评估正SPM过程是否确定病人患痴呆症的风险更高。
方法
参与者
连续患者PD的临床诊断13与疾病的持续时间至少1年连续被招募进来的神经病学单位Spedali Civili医院,意大利布雷西亚大学从2006年1月至2010年12月。首页所有患者接受脑结构成像(MRI或CT)为了排除突出的皮层和皮层下梗死或非典型迹象(如中脑皮质、小脑萎缩)表明典型的帕金森症。每个病人接受了一个标准化的神经功能检查包括电动机与统一帕金森病评定量表评估,第三部分14并同意接受神经心理学随访。左旋多巴等效剂量(LEDD)也计算根据标准转换之前报道。5以下排除标准应用于基线:(1)非典型帕金森症包括corticobasal综合症(CBS)、进行性核上的麻痹,多系统萎缩,与路易体痴呆(下文);(2)其他神经疾病或医疗条件可能负责认知障碍;(3)脑深部电刺激;(4)双相情感障碍、精神分裂症、药物或酒精滥用的历史;根据当前PDD标准和(5)痴呆。15
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究经当地伦理委员会批准,并符合《赫尔辛基宣言》。从所有参与者获得知情同意。
神经心理学评估基线
所有患者接受了一个标准化的认知和行为电池,使认知正常的分类(PD-NC)或MCI (PD-MCI)。根据II级PD-MCI标准PD-MCI定义,3如下:(1)一个障碍至少2神经心理学测试电池的探索以下认知领域5:注意(做测试,部分;系列7的细微精神状态检查(MMSE)),执行功能(时钟测试;跟踪测试,B部分),视觉空间的函数(Rey复杂图和MMSE五角大楼的图纸),内存(短故事召回,召回的雷伊复杂的图),或语言能力(MMSE语言累积分数,语义流畅);(2)自我认知能力下降与阴险的发病和进展缓慢;(3)没有任何障碍nonmotor日常生活活动的基本日常生活活动(截止< 1点)或工具性日常生活活动(截止< 1点)不取决于运动机能。患者PD-MCI subclassified到单个和多个域和遗忘vs nonamnestic类型。3
临床随访
中的所有患者进行了临床分析和认知随访4年。患者被分为2组根据转换为痴呆。PDD II级社会运动障碍诊断标准被应用16:(1)得分低于达标(PD-MCI一样)在至少两个认知域;(2)自我认知能力下降与阴险的发病和进展缓慢;和(3)障碍的基本或工具性日常生活活动不取决于运动机能。
排除非典型表型(即。,the presence of signs/features suggestive for atypical parkinsonism), attention was given to sensory and motor deficits, supranuclear gaze palsy, dystonia, myoclonus, speech and language dysfunction, limb/oral apraxia, and cortical sensory loss. The diagnosis of PD was clinically confirmed according to the neurologic examination and sustained response to levodopa treatment, in absence of pathology confirmation.
摄影图像采集和预处理
所有患者接受正子扫描执行通用电气3 d PET / CT发现690(通用电气医疗集团,芝加哥,IL)。256×256像素大小的矩阵1.95毫米用于图像采集与47岁的观点,在10 - 15分钟200×10的总计数。正收购程序符合欧洲核医学协会的指导方针。16静态发射图像获得45分钟后注入185 - 250兆贝可通过静脉插管的FDG的扫描时间15分钟。
统一重建协议是应用于提出可能的可变性来源。所有图片都是重建使用有序subset-expectation最大化算法。衰减校正是基于CT扫描。每个重建图像视觉检查,以检查主要构件,即。,defective image uniformity/orientation or attenuation correction caused by mismatch between CT and PET images.
图像进行了一般预处理程序,使用MATLAB (MathWorks公司纳蒂克,MA)基于软件SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk / spm /软件/ SPM5 /)。详细介绍了图像预处理。17
SPM摄影图像单一学科的分析
每张图片是第一个规范化FDG-PET-specific模板。18随后平滑空间归一化图像的各向同性三维高斯内核8 mm半宽度在进入统计分析。10
区域代谢减退测量在每个摄影图像通过一个优化SPM过程允许大型数据库的比较健康对照组(n = 112),使用高意义阈值在体素(p= 0.05,family-wise纠错)和集群级别(100像素点的集群程度)。10单一学科的代谢减退被2专家评级机构(D.P.分类模式对任何临床信息,S.P.C.)不清楚。评级机构做了一个迫使决定是否特定疾病的代谢减退SPM模式暗示条件,根据特定疾病大脑代谢模式在文献中报道。10,19,20.此外,评级机构提供的信心水平对于每一个分类,从0 = 3 =高信心很低。科恩κ系数是用来评估评分者间信协议。
神经学家和神经心理学家评估临床评价对正SPM在整个研究结果也不清楚。
统计分析
基线PD患者的临床特征转换为痴呆(PDD)和nonconverters使用Mann-Whitney比较U测试和χ2测试连续和二分变量,分别。意义是p人口统计学和临床评分< 0.05,p< 0.005的神经心理学评估(0.05/10测试,调整为多个比较)。
PD组比较的临床特点进行细分根据不同的配合模式,即“典型的PD”和“非典型”FDG(即模式。,阿尔茨海默病[AD]-like, DLB-like, CBS-like, and frontotemporal dementia [FTD]-like) using nonparametric tests for continuous variables (specifically, Kruskal-Wallis and Mann-WhitneyU分别测试)和χ2对于二分变量。
痴呆进展的预测值PD-MCI临床分类基准和正SPM模式分类评估通过接受者操作特征曲线分析,考虑到在随访(即临床诊断。,PDD转换或不转换)作为诊断的参考。考虑接受者操作特征分析的参数敏感性,特异性,阳性和阴性似然比(LR +和LR−),和整体精度(曲线下面积(AUC))。因素显示出显著的AUC值,即典型和非典型FDG模式和LEDD毫克每天都包含在一个逻辑回归模型,连同痴呆预测建议的文献(即。、性别、发病年龄、疾病持续时间和visual-amnestic MCI状况)。1,4然后,−2的差异日志(−2 LL)和χ可能性2被用来统计后比较逻辑回归模型的预测能力的非典型正(所有)和广告/下文模式作为额外的独立变量。调整增加的贡献预测不同因素(瓦尔德标准,p回归后> 0.05)计算。数据分析通过使用SPSS 24.0软件(、IBM公司,纽约Armonk)。
结果
临床和认知的基线特征
六十六例PD患者连续登记,54例PD患者包括在最终的分析。12个患者被排除在外,因为(1)痴呆的诊断在基线(n = 1),(2)(即方法学问题。,PETimage artifacts, n = 4), or (3) absence of clinical follow-up (n = 7, including 3 PD-MCI and 4 PD without cognitive deficits; 2 died before the follow-up and 5 refused to undergo the complete clinical and neuropsychological evaluation at 4 years) (figure e-1,links.lww.com/WNL/A251)。
表1显示病人的临床特点。认知评估基线允许病人的分类PD-MCI (n = 26日48%)和PD-NC (n = 28日52%)组。
PD患者单一学科正子模式
盲人评级的单一学科正SPM模式允许29 PD患者PD-typical模式分类和代谢减退患者25暗示另一个摄影诊断治疗。
神经影像学专家(聚合度,年代。P。C。) had high interrater agreement in the SPM single-subject classification (Cohen κ > 0.98). In case of mismatch, the classification performed by D.P. was considered, because of major expertise.
定义的“PD-typical模式”中没有大脑代谢减退或异质性的存在大脑代谢减退涉及电机和运动区域,躯体感觉皮层、前扣带和额叶皮层,皮层下一级苍白球和壳核(见图1对于一门学科的例子PD-typical摄影模式)。atypical-PD模式,根据文献,10,19,20.与以下:n = 12 DLB-like模式,特点是颞顶部和枕代谢减退,不定地与额叶代谢减退;n = 6广告模式,与双边颞顶部代谢减退;n = 5 CBS-like,使用非对称frontal-parietal代谢减退;和n = 2 FTD-like,颞叶代谢减退(见图1单一学科典型摄影模式的例子)。
广告=阿尔茨海默病;哥伦比亚广播公司(CBS) = corticobasal综合症;下文=与路易体痴呆;FTD =额颞叶痴呆;PD =帕金森病。
基线人口统计学之间的相似患者典型和非典型模式(表1)。非典型模式显示,大大延长患者疾病持续时间(p= 0.03),但类似的运动损伤和治疗相比,典型的PD患者模式(表1)。
单一学科正早老年痴呆预测
4年的随访期间,13个病人转化为PDD,而16面对PD-MCI 25保持稳定与正常认知。这对应于每1000(痴呆发病率为60.2。所有患者转换成痴呆atypical-PD模式在基线,即DLB-like 12(7),广告(6)4,CBS-like(1 5)和FTD-like (1 2)图2)。
直方图显示的患者数量呈现不同的摄影模式。痴呆患者的比例转换为四年随访后提出了橙色。广告=阿尔茨海默病;哥伦比亚广播公司(CBS) = corticobasal综合症;下文=与路易体痴呆;FDG =氟脱氧葡萄糖;FTD =额颞叶痴呆;PD =帕金森病;PDD =帕金森病痴呆。
没有病人满足临床诊断标准CBS / FTD /进行性核上的麻痹或显示典型的临床特征(如核上的麻痹、肌张力障碍、肌阵挛、语音和语言功能障碍,肢体/口面失用症,和皮质感觉丧失)在随访。尽可能的所有人口和临床变量进行评估预测痴呆组(表2)。痴呆患者转化为有显著较高的基线相比nonconverters LEDD (559±354 vs 361±308毫克,p= 0.02)。没有基线神经心理学测试成绩包括在电池之间明显不同(见方法部分)转换器和nonconverters多重比较后调整。
敏感性,特异性,阳性和阴性似然比(LR +和LR−),和AUC PD-MCI临床基线分类和正SPM模式计算(表3)。最好的变量AUC PDD有别于稳定PD是正SPM分类,即所有atypical-PD模式(AUC 0.854, 95%可信区间(CI) 0.8 - 1,p< 0.001),下文/广告模式(AUC 0.838, 95% CI 0.7 1),和DLB-like模式(AUC 0.71, 95%可信区间0.5 - -0.9)。
第一个逻辑回归模型,该模型只包括人口和临床变量(发病年龄、性别、疾病持续时间、LEDD,和visual-amnestic MCI)显示−2 49.4(χ2= 10.3)。第二个回归模型的非典型正模式(整个病人与非典型模式系列)(χ−2会下降到29.52= 29.7)。第三个模型包含下文/广告FDG PET模式显示−2 25.1(χ2= 34.3)。瓦尔德标准确认所有的非典型摄影模式和下文/广告最好的预测(p= 0.001,p分别为= 0.002)。
讨论
PD患者存在高发病期间患痴呆症的风险。α-synuclein病理学的异构传播及其与伴随的脑疾病,遗传因素和大脑认知发展储备可能在很大程度上解释了不同的利率PD患者中观察到纵向军团。21
通过使用一个优化SPM标准化过程分析摄影图像在单一学科层面上,我们首次展示的异质性区域皮层和皮层下参与PD患者在基线(图1)。脑代谢是一个可靠的标志当地突触和神经功能障碍,pattern-specific的方式表达22而且经常要早许多年痴呆病人进展的结构性破坏。9
事实上,大多数患者出现一个“typical-PD模式”,以一个非常有限的大脑代谢减退局限于运动前和运动区域,从而确认先前的研究在PD患者无痴呆。9,23,- - - - - -,25值得注意的是,一些典型的摄影模式面对MCI患者基线,但是他们仍然稳定,没有转换成痴呆的临床随访。
相反,所有转化为痴呆的患者经过4年的随访显示非典型在基线摄影模式,主要特点是代谢改变涉及后parietal-occipital地区(DLB-like模式,广告模式),但也例FTD-like或CBS-like模式(图1和2)。
即使MCI的存在在转换器的基线更为普遍,这并不是一个强有力的预测单一学科的认知发展水平。这也真的只考虑遗忘/视觉空间多畴的MCI,先前与转换在帕金森病痴呆的风险最高。2,3,26事实上,PD-MCI是一个高度异构的实体,以不同的表示,发展,和潜在的机制,27和一些研究表明,微妙的赤字可能多年保持稳定甚至在疾病认知课程恢复正常。28目前的研究表明,一个优化正voxel-wise分析在单一学科层面上可以识别早期PD转换器独立于认知状态基线,添加了一个至关重要的价值对痴呆发病的预测,证实了回归模型。atypical-PD大脑代谢减退是发人深省的存在在后续发展为痴呆,特别是在下文或广告的存在模式,提供85%的敏感性和特异性88%预测痴呆组。
这是符合病理基础PDD,现在认为是α-synuclein皮层扩散收敛,τ,淀粉样proteinopathies。21
普遍的枕叶和后parietal-temporal代谢减退描述DLB-like模式已经被描述在PD患者组级别转换为痴呆。24,25,29日,- - - - - -,31日然而,CSF的广告模式32和积极的淀粉样蛋白成像与糟糕的认知和相关事件在帕金森病痴呆。33
楔前叶和顶叶代谢减退在广告和下文模式深深与PD cognition-related模式,这与认知表现在几个独立的系列。34相同的兴趣,枕/时间和后区域已经与更快的进步PD-MCI减少纵向皮质萎缩。35损伤的机制和这些特定大脑区域的选择性脆弱性仍然需要进一步调查。21遗传因素之间的复杂的相互作用,特别是τ,2α-synuclein (SNCA)和葡糖脑苷脂酶(GBA)基因,36个人认知储备,37和传播的α-synuclein病理学在PD可能驱动不同的结果。此外,从基底前脑胆碱能投射纤维的变性似乎是最重要的原因parietal-occipital代谢减退,可能是重要的认知发展。38这也解释了PDD患者的反应对乙酰胆碱酯酶抑制剂。39PDD和脑代谢减退下文模式之间的重叠,与临床表型的证据,遗传,和病理相似之处,表明这两个条件应该被视为2一连续谱的疾病的表现。39
评估正SPM代谢减退还显示,非典型FTD / CBS模式相对罕见的PD患者和较低的风险比广告/下文模式演变为痴呆。这些发现符合“dual-syndrome假说”,表明患者功能障碍后大脑区域的进展的患者相比前的风险更高(和可能l-dopa-responsive)功能障碍。2
不幸的是,这项研究并不能比较单一学科正其他新提出的临床预测价值预测痴呆如直立性低血压4或脑脊液标记/淀粉样蛋白成像。32另一个重要的研究限制是缺乏有关的确切时间的数据转换成痴呆,这是很重要的计算单一学科的价值正模式在短期和中期预测痴呆。我们应用的严格的排除标准是至关重要的,以避免伴随条件与潜在影响认知但可能导致选择性偏差,我们排除了复杂疾病的老年患者。样品仍然是异构的年龄,也包括年轻病程长的患者可能有风险较低的转换比老年患者痴呆。鉴于临床PD和下文的诊断精度的限制,40,41在前瞻性群组研究结果需要验证神经病理学证实。尽管如此,这可能是最大的正研究在纵向PD组和第一个研究来评估它的价值在一个单一学科的水平。即使后壁的存在或枕代谢减退预测老年痴呆症的转换精度很高,几乎一半的病人与非典型模式并没有转化为痴呆。这是一个主要限制宠物的分析工具,并因此需要进一步的研究来确定临床或成像特性能够区分非典型模式将转换为痴呆症患者在中间。此外,评估随访实际上可能增加相同的人群,我们观察到的早期代谢变化的预测价值。
我们的研究支持了这样一种观点:PD在基线与不同的大脑代谢模式有关,而非典型正模式代表了一个标记能够识别早期PD患者发展为痴呆的风险更高。需要验证这些发现在其它独立纵向PD组有更多的短期和长期广泛的评估。
作者的贡献
安德里亚Pilotto:研究概念和设计,采集的数据,分析和解释数据,起草/修订手稿的内容。恩里科Premi:研究概念和设计,采集的数据,修改手稿的内容。西尔维亚Paola Caminiti:分析和解释数据,修改手稿的内容。卢卡Presotto:分析和解释数据,修改手稿的内容。Rosanna Turrone:采集的数据。安东内拉·Alberici·拉斯泰利:采集的数据,修改手稿的内容。芭芭拉·Paghera:采集的数据。芭芭拉·Borroni:修改手稿的内容。亚历山德罗Padovani:研究概念和设计,修改手稿的内容。Daniela Perani:研究概念和设计、分析和解释数据,修改手稿的内容。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
a . Pilotto收到意大利社会运动障碍和议长谢礼谢礼UCB制药,Zambon,纽迪希亚,基耶西医药。e . Premi s Paola Caminiti l . Presotto r . Turrone a . Alberici b . Paghera, b . Borroni报告没有披露相关的手稿。a Padovani的顾问,曾在通用电气医疗集团的科学顾问委员会,礼来,和Actelion股价有限公司制药、收到纽迪希亚议长谢礼,PIAM, Langstone技术,通用电气医疗集团,莉莉,UCB制药,基耶西医药。他是由大学和研究的资助(MURST)。d . Perani从基金会Cariplo的拨款,也免不了Ricerca 2014 Malattie Invecchiamento,项目名称“自主评价、遗传、成像和生化标记Parkinson-related痴呆,“2015 - 2017,和欧盟FP7别忘了之下项目(FP7 -健康- 2013之下,278850年授予协议)。去首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2017年2月12日。
- 接受的最终形式2017年12月12日。
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