文摘
文章摘要直到1995年,治疗中风由专门的努力,以防止复发。证明组织纤溶酶原激活物是有用的急性中风患者管理是改变方法。开发过程的过程也非常困难和当前的治疗建议一直存有争议。最近成功的临床试验提供额外的信任这些概念。未来的治疗策略可能包括溶栓和neuroprotectants各种类型的组合。然而,需要迅速启动治疗中风发作后可能会继续下去。
已经理解了超过一个世纪,在脑动脉血栓中风的常见的原因,但直到1995年,减少神经损伤所必需的技术被证明是有效的。一个漫长而艰难的努力被要求证明急性中风溶栓的价值,这已成为一个有争议的话题。
过去。
认为预防血栓形成的可能帮助中风患者被认为在1940年代早期抗凝血剂第一次变得可用。十年的年底,血栓溶菌作用通路是阐明,但没有已知的药理学方法来加速这个过程。在1950年代,链激酶是孤立的。这种物质是由细菌和大量生产。在几年之内,临床试验治疗各种凝血问题开始。1甚至在那个时候,中风调查人员意识到治疗起始速度很重要,但是他们只能招募病人在症状出现后的第一个4天之内。没有治疗在前几小时。图1显示了主要结果。的功能结果streptokinase-treated科目比对照组显著恶化。许多穷人的结果可能是由于streptokinase-induced出血。
大约十年后,另一个血栓溶解剂,尿激酶,成为可用的药物。这是华盛顿大学在一些小型研究组织进行测试2在日本和在一些更大的试验。3虽然结果显示一些承诺,没有进一步发生。1980年,美国国立卫生研究院(NIH)举行了共识会议上所有类型的溶栓治疗。4大多数的建议有关治疗心脏,肺,和周围性血管疾病,急性脑血管疾病的共识声明表明,溶栓应禁忌。这个建议最终在包标签链激酶、尿激酶。
潜在价值的1980年代初,组织纤溶酶原激活物(tPA,溶栓)治疗血栓栓塞疾病是公认的和分子生物学革命进展充分生产的数量足够的为病人治疗的可行性。5比赛开始在几个生物技术和制药公司想出方法来产生tPA在商业的基础上;最终,基因泰克公司被授予美国专利。这个新的活动激发兴趣评估tPA与外源溶栓的相对优势。最终,一系列的试验直接比较tPA和链激酶组织,与心肌梗塞的溶栓开始研究。6
有小的临床前评价尿激酶或链激酶中风临床前试验。似乎一个模型使用血栓栓塞性中风可能产生临床上有意义的信息,准备tPA试验。然而,栓塞性中风模型有效性研究是出了名的难以使用。如果一个注入一个小栓子进入脑循环,它是几乎不可能预测它将小屋或合成梗塞会多大。如果大栓子注入,将小屋的位置更可再生的,但梗塞的大小仍然是变量,如果它阻塞的血管近端动脉环,则不会出现梗死。
一个解决这个问题的是试图利用这种随机性。注入大量的小血栓导致许多end-vessel中风相对随机分布在整个大脑。注射凝块越多,神经异常发生的概率就越高。这种策略的一个额外好处是,小凝块更容易溶栓。利用非线性统计方法,为其他目的,7可以生成一个合适的模型在兔子。兔子是很有用的,因为重组人类tPA在溶解成为现成的相对高效的兔子血凝块。啮齿动物模型不是血块相当有用,因为他们对人类tPA解散的,因此必须使用更高剂量tPA,产生未知的副作用。我们最初的研究表明,tPA可以显著增加注入凝块动物的数量可以容忍(图2)。8,9然而,这只是如果IV tPA治疗开始后第一个90分钟内栓塞。这个演示tPA治疗功效的暗示,它可能是有用的临床用途,但是速度在血管闭塞后开始管理至关重要。
图2。比例的动物死亡或严重受损神经的凝块的重量注入颈动脉系统。左边的曲线显示了控制动物的一部分被各种剂量的凝块材料。它表明50%的动物注射45.3毫克的凝块将异常或死亡24小时注射后的凝块。右边的曲线表明,如果组织纤溶酶原激活物注入静脉注射注射后的血栓,血栓的重量可以增加到75.7毫克之前50%的动物进行治疗神经损伤或死亡。每个曲线上的单杠表明ED50的标准误差。允许转载。8版权©1985年美国科学促进会。
下一个问题,需要探讨脑出血的风险有关。这个问题已经暂停链激酶的发展。为了这个目的,修改后的兔栓塞血栓模型的使用。如果一个相对较大的血栓注入大脑循环,大约有25%的兔子出现颅内出血。这一观点提供了一个基础生物测定系统评估药物引起的出血风险。tPA治疗不增加出血频率或大小在这个模型系统中,尽管这些研究发现小的力量增加出血率并不大。10相反,链激酶产生了很容易被增加出血。
教训前中风溶栓试验以及临床前数据,表明在治疗起始速度是至关重要的。然而,神经学家没有急诊医学的经验。事实上,许多最好的临床中风调查人员当时认为,本质上是不可能的治疗中风患者开始出现症状后不到48小时。11然而,国家神经疾病和中风研究所(研究所)认为有可能做得更好,和有组织的第一阶段试验tPA的开始药物管理局要求在出现症状后90分钟内。有足够的组织准备,这显著的改善患者管理至少是可行的,如果不是一件容易的事。
一个阶段我在中风患者开始剂量升级研究。它需要CT扫描显示没有血液在大脑的情况下,一些其他的实验室研究,以及临床评分在治疗开始之前,在90分钟后开始出现症状。这个试验最终定义0.9毫克/公斤IV目前使用的剂量。12大约在同一时间,Burroughs-Wellcome co .)组织另一个剂量递增试验使用血管造影的端点。这个试验还需要正常基线CT扫描,但治疗时间延长到8小时后血管闭塞。本研究提前终止时Genentech被授予tPA的专利。试验表明,tPA能够溶解1小时内动脉内的凝块在某些情况下,但放射治疗药物管理局推迟了90分钟。13其他几个研究进行了在欧洲和日本,产生类似的类型的信息。14,15
到1991年,两个高级tPA研究开始。在欧洲合作急性中风研究(eca),16620例中度到重度神经赤字1.1毫克/公斤tPA或安慰剂治疗后6小时内出现症状。指定的协议,患者出血的证据或大梗死初始CT扫描应该被排除在外。主要终点,中风后3个月开始,结合Barthel指数,这是一个规模测量日常生活活动,和改良Rankin规模,这是一个全球评估神经功能。超过80%的患者治疗3至6小时后开始出现症状。
的主要意向处理分析并没有透露tPA之间的显著差异,接受安慰剂的中风患者。死亡率无显著差异或整体发生颅内出血的发生率,但大型薄壁组织的出血频繁tPA-treated组大约四倍。然而,109名患者纳入试验尽管重大违反协议。大多数CT扫描病灶超过了protocol-specified限制,部分原因是神经学家很难识别可能发生的微妙的CT改变中风发作后刚出生的那几小时内。分析剩余的“目标人群”显示显著差异的tPA治疗。这项研究表明,患者发病后3到6小时tPA可能受益,但结果还不是结论性的。
研究所rt-PA中风研究小组(以下称为研究所tPA试验)17进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究共有624名患者的静脉tPA在美国。治疗1小时共有0.9毫克/公斤溶栓后90分钟内必须启动一半的患者的症状出现。另外一半的患者接受治疗的91至180分钟。初始CT扫描无出血需要的证据。主要结果测量指标是一个全球统计同时评估正常或接近正常的结果在美国国立卫生研究院卒中量表(标准化的神经系统检查),改良Rankin规模、格拉斯哥结果规模(非常类似于兰金规模),和Barthel指数。这些评级被评级机构执行3个月后中风以前从未见过病人。两组序列的近似等于大小了。假设第一组是治疗活动24小时随机化后,和第二组的主要假设是,当评价3个月后治疗会有效。
优势比第二组显示tPA治疗明显优于安慰剂。事实上,所有神经等级量表的结果是非常重要的两个部分研究为每个规模约提高了50% (图3)。症状性颅内出血中风发作后36小时内控制从0.6%上升至6.4% tPA-treated组,具有统计学意义。死亡率不改变治疗虽然有一个趋势有利于tPA-treated病人更好的生存。总之,tPA政府产生绝对增加11 - 13%的患者比例恢复正常神经功能(大约25%的控制完全恢复)不增加穷人的结果。
图3。研究结果在3个月的第2部分中,根据治疗。分数≤1美国国立卫生研究院的斯托克城规模(署),95年或100年在Barthel指数≤1改良Rankin规模,和1在格拉斯哥结果规模被认为是表明一个有利的结果。因为舍入值不总数100%。t-PA =组织纤溶酶原激活物。允许转载。17版权©1995年马萨诸塞州医疗的社会。保留所有权利。
尽管之前的失败链激酶急性中风药物治疗进行了三项研究在这同一时期,使用更现代的招聘技巧。18- - - - - -20.所有这三个研究提前终止,因为过度的脑内出血而不展示任何的治疗中获益。
1998年,第三个大型tPA研究已经完成。21eca II有几乎相同的协议最初的出口信贷机构研究除了tPA剂量降至0.9毫克/公斤。同时,CT标准更明确减少阅读问题,导致违反协议在最初的研究。端点改为兰金规模一分为二,有利和不利结果在治疗后3个月。共有800名患者被录取,大约80%治疗中风发作后3 - 6小时。结果表明,之间没有显著差异在神经功能tPA和安慰剂的病人。有一个趋势的治疗没有达到统计学意义。同样,没有治疗关于贫穷和死亡结果之间的区别。
礼物。
综上所述,所有这些试验的一般建议是相当清楚的。0.9毫克/公斤(10%丸之后连续输液1小时),符合入选标准的患者(最重要的是,血压应该正常或容易控制,没有出血应在首次CT扫描)非常有效改善神经功能。有一个显著增加颅内出血症状,但是这并没有减少治疗的总体有利影响。此外,急性中风tPA治疗的成本效益。22治疗3至6小时可以考虑到安全,但减少了许多好处。
有实质性的障碍广泛采用这些指导方针,和tPA没有被许可使用在欧洲虽然现在在加拿大批准。最重要的问题在美国后勤。许多医院无法提供紧急服务迫切需要治疗中风患者。可能没有一个神经学家能够或愿意回应迅速足以开始治疗后3小时内出现症状,和急诊室人员经常感觉训练不足或不愿管理一个中风患者有潜在危险的药物。此外,公共教育还没有足够的中风患者或旁观者认识到问题的本质,寻求紧急护理。结果是,只有2%的潜在的符合条件的患者正在接受治疗。这是大量的人,但很长一段路从一个令人满意的水平的性能。
也有大量的研究所tPA试验的结果的误解,和tPA的风险管理被大大夸大了。23虽然确实有多达10倍增加颅内出血症状,治疗的总体利益,包括这个危险,仍然支持治疗。换句话说,一群tPA-treated病人出血率较高但不缺血性损伤,和tPA的风险并不会增加死亡或不良的结果。这类似于许多手术疗法中,有一个短期的风险超过抵消。而长期受益。
链激酶中风治疗的问题有时集中一起tPA结果和索赔,溶栓是一种可怜的中风治疗。结合的好结果是不公平的tPA链激酶试验的试验与不幸的结果。也有担心研究所tPA试验的结果只能实现在学术中心有特殊兴趣中风治疗。医院必须愿意投入资源紧急治疗中风,但研究所tPA试验是在学术和私人医院。研究完成后,报告已经开始出现各种类型的其他团体表示他们已经取得了类似的研究结果。24最后,它一直声称研究所tPA审判是太小,不足以得出这样的结论:这种治疗是有用的。这种想法忽视了统计推断的概念。研究所tPA试验包含复制组和所有的主要发现是高度显著。繁殖研究不太可能产生截然不同的结果,这信息是美国食品和药物管理局的基础决定延长药物的许可缺血性中风的迹象。因此,它不再被认为是道德暴露患者出现症状后3小时内到达医院安慰剂。
真正的问题不是不合适的病人正在接受治疗。行程可以这样一个灾难性的问题,接受一些早期的风险来获得一个重要的长期利益不应该是一个主要问题。更严重的困难在于病人正在接受这种类型的护理相对较少,这就需要一个神经病人服务和教育革命达到更好的治疗。然而,急诊医学系统多年才达到目前水平在急性心肌梗死和创伤的管理。因此,尽管它是令人沮丧的,急性中风治疗尚不充足,这并不奇怪。
的未来。
尽管tPA治疗中风是一个重要的进步,仅仅是开始。在试验中,最大的约40%的一群精心挑选的患者恢复正常。因此,有相当大的改善空间。在未来,各种各样的机会。首先,静脉治疗并不是唯一的选择。动脉内的治疗需要考虑。所需的程序提供一个溶栓药物血管闭塞的地方大约需要1.5小时以上第四管理。然而,管理能力相对高浓度的凝块溶解血栓的经纪人可以溶解更大的障碍,去除小的更迅速。试验过程中测试这个想法和可用的结果是令人鼓舞的。25,26同时,溶栓是一种复杂的分子,可以设计其他药物,有可能更可取的特点,如更大的纤维蛋白特异性或生物半衰期长。这些代理是被调查在心肌梗死的研究中,他们很可能也会受雇于中风试验。
认为可以减少二次脑损伤神经保护药物治疗已经收到了大量的关注。许多病理生化反应是由缺血和理解这些过程的本质是一个基本的科学家多年的焦点。根据这些调查,各种药物的开发并在中风动物模型证明是有用的。这些包括谷氨酸拮抗剂、钙通道阻滞剂、自由激进的食腐动物,白细胞抗体药物有多种效果,和其他几个人。虽然相当数量的临床试验,神经保护药物尚未被证明是有效的中风的管理。然而,试验设计缺陷可能的原因,许多试验失败了。
唯一的其他类型的药物被证明能减少神经损伤严重安克洛酶,马来亚响尾蛇毒液的导数。27这种药物有fibrinogen-lowering和抗凝属性,它可能有一些溶栓效果。这不是一个简单的分子和它的基本的作用机理还不清楚。然而,研究表明,另一种类型的代理,除了溶栓药物,疗效,超过治疗的风险。测试的方法可能是在这个发展过程中发挥重要作用。第四三期安克洛酶试验是唯一的治疗研究中,除了研究所tPA审判,雇了一个治疗症状出现后3小时的窗口。可能如此快速的交付是唯一的方法来证明这种治疗方法可以降低神经损伤使用合理的患者数量。
另一种方式来提高治疗的风险-效益比率是找到方法来改善病人的选择。如果病人治疗梗塞后继续完成,他们不能在急性治疗,只能体验的副作用。研究所tPA试验无法识别任何子集的患者或多或少可能从治疗中获益。28几乎可以肯定某些群体的病人将会比其他人更容易受到不良的影响。相反,额外的选择标准的药物管理局可能区分特别适用于治疗的病人。目前,最有可能的技术检测病人的成像方法。无数的努力,试图证明这些技术是有价值的。
它已经明显,治疗需要开发组合。29日溶栓是严重受限于hyperacute管理的必要性。神经保护策略可能会阻碍渗透不足缺血性组织凝固时仍然存在。因此,它是合理的期望,这种治疗方法的组合可能以有用的方式进行交互。例如,它可能会发现神经保护治疗可以安全地管理领域,可以增加对溶栓治疗的时间窗。30.这也是可想而知的组合可以减少组件药物的剂量与副作用的水平是可以接受的。
许多新思想被调查在实验室和临床试验,最终可能导致新形式的治疗。第一个白细胞拮抗剂中风试验失败了,但几个抗体和小分子,可以减少再灌注损伤发展。大量的生长因子已确定和有前途的研究已经表明,他们可能有助于恢复脑功能。神经移植可能是在地平线上。细胞程序性死亡研究中枢神经系统产生很大的热情在基础实验室。几个修改这些通路的药物开发和临床试验可能会继续在未来几年。同时,颅内出血的方法修改正在探索。
经过多年的挫折和失败,现在明显的是,至少有一些急性治疗会成功的。减少人类的痛苦和经济储蓄已经满足。还需要进一步的改进即使发现过程是困难的,昂贵的,缓慢的。然而,这是一个激动人心的时刻中风的调查员,从业者和中风患者。此外,我们都有理由期望未来的可观的进步。
脚注
↵*十年大脑的讲座,在美国神经病学学会的年度会议;首页多伦多;1999年4月22日。
- 收到了1999年3月12日。
- 接受1999年4月10日。
