文摘
摘要目的:调查预测在帕金森病(PD)的生存。
方法:重要的地位在800年决定受试者进入临床试验的deprenyl(司立吉林)和生育酚13年前。
结果:二百九十六人死亡记录。没有差别的跨性别或年龄标准化死亡率。在单变量分析中,PD-specific变量与死亡率增加帕金森症的对称性有关,步态障碍作为最初的症状,严重的帕金森症和帕金森症的恶化速度之前入学学习。累积接触deprenyl并不与死亡率相关。在多变量分析中,严重的帕金森症和帕金森症的恶化速度仍然与死亡率相关。贫穷回应左旋多巴与死亡率增加有关独立的疾病严重程度或左旋多巴的剂量。结果不变时,分析限制在747名调查对象维护一个最可能的诊断PD在活动后续的6年。
结论:帕金森病并不影响生存不同的跨性别或年龄在这个健康的选择组临床试验参与者。严重程度和帕金森症的恶化速度和左旋多巴反应生存密切相关。
多个研究发现,生存在帕金森病(PD)是减少与同龄的普通人群相比,包括最近的研究。1 - 3⇓⇓确定在PD生存的因素并不完善,然而。长中位数生存的PD患者和与PD无关的因素这一事实可能决定生存的可变性使这一个困难的问题的研究。许多前瞻性研究执行有限的小型研究群体和相对较短的持续时间的随访中,导致少量的观察到死亡,通常少于100。许多研究也受限于缺乏后续信息重申帕金森病的早期诊断,导致不确定性包含对象的频率与非典型帕金森综合症。这些非典型症状比特发性帕金森病可能有不同的生存的决定因素。
我们进行了一项研究来确定因素与生存相关的PD患者群体的长期随访。从第一个好几年的随访临床诊断信息被用来允许更精确的诊断分类在许多先前的研究。
方法。
主题和数据收集。
临床和人口数据得到Deprenyl和生育酚抗氧化治疗帕金森病(DATATOP)临床试验数据库。DATATOP试验的主要目的是探讨影响deprenyl(司立吉林)和α-tocopherol残疾的进展。4八百例无严重的姿势不稳定(PD Hoehn和Yahr阶段51或2)症状出现后5年内,没有要求对症疗法为1987年9月至1988年11月。主题与重要的共病、认知障碍(细微精神状态检查(MMSE)得分< 23),或严重震颤(震颤评分≥3的统一帕金森病评定量表6[UPDRS])被排除在外。综合神经功能评价进行基线以及综合病史包括共病是否出现在每个11个器官系统(由历史只有是或否)。具体的共病和其严重性或意义被记录。收集的数据包括在后续访问主体是否遇到足够的残疾的主要终点需要用左旋多巴治疗和UPDRS精神,日常生活活动(ADL)、规模和运动成绩。的精神和ADL量表残疾和障碍病人的观点。电机内部氧化物文档由临床医生运动能力损伤的严重性评级。总得分的三个分量表得分的总和。在每个访问,国家招收人员被要求他/她的自信程度(0 100%)在诊断为特发性帕金森病和排名三个最有可能的诊断。我们定义了一个小组的主题保持与特发性帕金森病临床过程兼容的研究者为谁最可能的诊断是PD的自信程度至少60%的所有访问。
潜在的预后因素。
潜在的生存预后因素生成的列表,包括在以前的研究中显示有预测价值的因素。指定的因素是年龄、性别、吸烟的久,步态障碍是否最初的症状,地震是否最初的症状,最初的MMSE评分,入学前的症状持续时间(根据主题),基线UPDRS分数(ADL和运动),prestudy变化率的UPDRS分数,对称震颤麻痹,姿势不稳定/步态障碍得分,存在上行的足底响应(目前,缺席,或模棱两可),Hoehn Yahr阶段,累积接触deprenyl,对左旋多巴的回应。Prestudy变化率的UPDRS分数近似基线总UPDRS分数除以症状持续时间被病人登记。症状持续时间评估的估价者也是可用的,被发现与持续时间估计的主题高度相关(r= 0.92)。衡量震颤麻痹的对称性计算如下:
在左翼和右翼总数的震颤、刚度和运动徐缓(手灵巧度和脚的灵活性)商品的UPDRS左眼和右眼的四肢。姿势不稳定/步态障碍得分的总和计算UPDRS ADL项目“下降”,“冻结”,和“行走”和UPDRS运动项目“步态”和“姿势不稳定。“左旋多巴反应定义为改进百分比与左旋多巴UPDRS运动成绩,计算是最好的得分之间的差异后6个月内开始左旋多巴最后预处理分数乘以100,除以最后预处理得分。
确定至关重要的地位。
重要地位和死亡日期在2001年至2002年收集。数据获得了694年美国主体通过社会保障死亡指数(SSDI)和106年加拿大科目通过联系每个招收人员。当只有死亡的月、年知道,死亡的日期记录的第15天。只有死亡是已知的,记录死亡的日期是6月30日。1997年,接触招收调查人员和查询的服务被用来证实的重要地位在774年800例(26人失访)。7死亡SSDI的输入,事件必须由家庭向社会保障局报告或殡仪馆,这并不总是做。更新后的搜索(2001 - 2002)进行盲的结果1997确定允许SSDI搜索的准确度和灵敏度进行评估。
统计分析。
死因特异性的年龄标准化死亡率比;观察/预期死亡)计算为男性和女性。SMRs也计算出对象年轻和年长的比年龄中位数(62年),标准为5年年龄组和性别。死亡率是标准化使用性别死亡率表公布的国家卫生统计中心(美国)或加拿大统计局。死亡率为1995年出版的(美国)和1997年(加拿大)被使用,因为这些代表最近的可用年总随访期间的中点。独联体的SMRs计算如前所述。8的年轻和年长的主题和SMRs男性与女性比较检验虚假设,他们比使用一个近似χ= 12统计。9
每个感兴趣的变量之间的关系和时间从研究招生直到死亡调查使用Cox比例风险回归模型。对象不确定为已故,观察时间当时审查SSDI搜索我们的主题和最后的诊所或者电话联系的时候加拿大主题。基线变量单独明显与时间相关的死亡在α= 0.2级都进入到一个多变量模型。变量被先后从模型中删除,如果他们在α= 0.05级别不重要,排除如果没有证据与其他变量的交互模型中被发现根据参数估计和重要性水平变化的变量。有限数量的指定交互(请参阅附录上飞行首页网站www.neurology.首页org)还测试了意义生成的模型。协变量比例风险假设测试通过添加时间的模型和估计风险比率(小时)为每个预测变量在四postenrollment包含死亡人数大致相等的时间间隔。同质性的测试这些小时然后为每个预测变量进行。评估模型,预测死亡的数量在每个五分位数定义的风险计算模型,观察和比较所述预测数量的死亡。10之间的关系生存和prestudy帕金森症研究的发展速度在整个队列和主题的子群与地震初期症状,因为病人与其他(更微妙的或少公认)表现症状可能低估了他们的症状的持续时间,因此高估帕金森症的恶化速度。
对左旋多巴和累积deprenyl接触并不包括在模型过程没有基线变量。这些研究在不同的多元回归分析。估计累积deprenyl暴露对生存的影响,使用了两个时间变量:累积deprenyl曝光和累积的时间用在学习上。这样做是为了占时间off-study,期间deprenyl暴露是未知的,不同主题的话题。7Deprenyl DATATOP的接触发生在三个阶段:首先,受试者被随机分配接受Deprenyl或安慰剂。第二,14±6个月后随机分配,所有的研究对象都提供非盲deprenyl。第三,大约4.5年前初次登记,368年自愿受试者遇到足够的残疾需要左旋多巴的端点rerandomized独立于他们最初的盲处理任务接收deprenyl或安慰剂。7Deprenyl暴露被分配根据意图为随机治疗阶段和根据实际治疗记录每一次访问太阳系时开放的阶段。合规则被认为是非常高(> 97%)的随机研究的阶段。11
结果。
基线的平均年龄是61±10年。百分之六十七的人都是男性。PD招生25个月的时间中值(36)四分位数15日平均总UPDRS评分25±12分,和17±9点电机UPDRS评分的平均值。队列的其他基线特征已发表在细节。4面对面访问的队列后平均6.5年(四分位2.0,7.1)。
重要的状态更新。
二百九十六科目,或37%的人群,被确认为已故的2001年到2002年重要的状态更新。最短的时间从登记到至关重要的状态更新是13年。一百一十四年120年美国主题之前所知的死亡被认定为已故的新的死亡索引搜索(敏感性95%)。剩下的六个受试者被归类为死去的这个分析的目的。66年加拿大的科目不认定为已故的时候确定,50已经联系了自1月1日,2000年,2002年1月1日以来,35。
SMRs。
总共有9453人年的观察进行分析。观察和预期死亡的分布和SMRs年龄组和性别所示表1。死亡率与预期一般人群(= 1.04阶梯短环到超级扁环;95%可信区间0.93到1.17)。当education-specific死亡率(只能用于美国和64岁以下仅为个人),下- 64岁我们小组为1.04 (95% CI 0.52 - 1.86)和鼻中隔黏膜下切除术后整体小幅上涨至1.07 (95% CI 0.95 - 1.20)。没有区别男性和女性的SMRs或年长与年轻的学科。这表明在一般健康的人群,PD没有微分影响在男性与女性生存或与年轻人相比,老年。
诊断和生存的进化。
的800名受试者中,747人保留一个最可能的诊断PD和一定程度的信心在后续的意见> 60%的招收人员。其他四个科目保留一个最可能的诊断PD在所有访问但小于60%的置信水平至少一个访问。最常见的诊断其余49人多系统萎缩(12),非典型不确定类型的帕金森症(11),进行性核上的麻痹(8)和扩散路易身体疾病(4)。死亡率也显著大于在这些学科的研究者没有说明谁最有可能的诊断PD的至少60%的信心水平在随访期间(图1;p= 0.0004)
图1所示。kaplan meier曲线分层的保留时间死亡的高概率的帕金森病(PD)的诊断。保留的可能性> 60% PD:没有(虚线);是的(实线)。日志等级测试,p= 0.0004。
所有后续分析在整个组(n = 800)的子集,受试者保留> 60%的可能性诊断PD在后续(n = 747)。结果没有显著差异;因此,只有整个队列的结果报道。
特征与时间相关的死亡。
单变量分析。
小时的单变量分析特征在登记所示表2。的基线特征不是针对PD与死亡率增加有关,包括年龄、男性性别、吸烟的更久,MMSE的得分越低。共病的疾病,心脏、肺和泌尿道的并发症与死亡率的增加有关。被雇佣全职与更好的生存。
PD-specific变量与死亡率增加有关帕金森症的对称性增加,存在和步态障碍的严重程度,和几个指标的帕金森症的严重程度(高Hoehn和Yahr阶段,UPDRS总量增加,电机,和ADL评分)。帕金森症的恶化率基线评估之前也与死亡率呈正相关,在整个队列和主题的子群与地震初期症状(HR = 1.3;p为分析p < 0.0001)。
我们并没有发现疾病或有地震持续时间为初始症状与死亡率显著相关。同样,累积接触deprenyl没有显著的关联与死亡率(1年的额外曝光HR = 1.0;95%可信区间0.9到1.1;p= 0.7)。伸肌足底反应没有明显的存在与死亡率相关,虽然人力资源估计的存在模棱两可或伸肌足底响应(相对于双方的屈肌反应)均> 1(见表2)。在因果分析,结合模棱两可和伸肌足底反应产生了一个重要的联系更大的死亡率与屈肌足底双方的反应(HR = 1.35;p= 0.03)。
多元回归分析。
所示的多元回归模型表3。比较观察到的和死亡的基于模型的预测数字在每个五分位数定义的风险模型并没有透露任何阶层的数量不同,表明该模型可以很好地适用于观测数据(数据没有显示)。
图2。风险率与年龄在10年增加招生根据Hoehn和Yahr舞台上登记和年的随访。舞台(钻石)= 1;(广场)= 1.5阶段;(三角形)=第二阶段;(圆)= 2.5阶段。
几个基线特征不是特定于PD仍与死亡率(见相关表3)。PD-specific特点独立与死亡率相关的多变量分析Hoehn Yahr阶段,基线总UPDRS分数,和帕金森症的恶化速度之前入学学习。介绍了一个依赖于时间的协变量,代表之间的交互时间从登记和年龄在死亡的风险,如有证据显示比例风险假设不是遇到年龄为变量(图2)。之间的互动还发现Hoehn Yahr阶段和年龄。年龄与死亡率增加有关,这种效应在低Hoehn更为明显,Yahr比Hoehn更高阶段,Yahr阶段(见图2)。更高Hoehn Yahr阶段与更高的死亡率为年轻受试者在入学的时候,这个效应减弱,随着年龄增长在登记(图3)。
对左旋多巴的预测死亡率。
最初的800名受试者中,498年UPDRS分数开始左旋多巴后6个月期间内,使左旋多巴反应如上定义计算。许多科目没有左旋多巴反应数据,因为起初没有协议的主题超出了要求的点左旋多巴。的302例没有足够的UPDRS数据,110名受试者达到残疾的端点足以要求1年内左旋多巴,49终止研究1年之内,81没有到达终点前3年的观察,和62年到达端点或终止注册后1至3年。因此,他们表现出广泛的结果对电动机的残疾。498例纳入分析没有与302年排除受试者对不同年龄、性别、UPDRS分数,或者Hoehn Yahr阶段基线;然而,他们有一个速度的变化率UPDRS分数要求左旋多巴(前9分/年(四分位数5、15)和6分/年(四分位数2,17);p= 0.004)。比例保持至少60%的可能性诊断PD在整个时期的观察(91% vs 95;p= 0.04),他们也稍微更好的生存。
UPDRS分数可用平均62天(四分位数39岁,101年)第一次访问前左旋多巴。最低电动机UPDRS分数平均发生后28天(四分位数0,98)的左旋多巴的首次访问。左旋多巴是一种改进的平均响应29±30% UPDRS运动分数相对于预处理分数。
在一个模型包括UPDRS运动得分在最后访问开始左旋多巴之前,疾病持续时间,和所有基线因素发现与生存相关的多变量分析,高20%左旋多巴反应与更好的生存(HR = 0.74;95%可信区间0.70到0.80;p< 0.0001)。这个结果表明,独立的疾病持续时间、严重程度、年龄、性别、和其他相关因素,一个人左旋多巴反应良好将生存超过个体反应不佳。分析时也调整为左旋多巴的剂量时的最佳记录电机UPDRS分数在6个月内开始左旋多巴,更好应对20%左旋多巴仍与更好的生存(HR = 0.72;95%可信区间0.67到0.77;p< 0.0001)。这表明生存之间的关系和更大的改进与左旋多巴UPDRS分数并不只是反映了左旋多巴治疗的强度。群内个体来说,研究者保持至少60%的置信水平的诊断PD在所有访问,人力资源更好的20%左旋多巴反应是0.78(95%可信区间0.72到0.84;p= 0.001)。
讨论。
我们的分析估计死亡率和人口死亡率在临床试验中确定关联。死亡率在这个群体将受到众多选择的影响因素,这两个已知和未知,这能使临床试验人群不同于一般人群。有证据表明,参与者在研究不同于资格未参加者确的方式影响他们的生存。12、13⇓,临床试验参与者的健康可能受益直接从试验的一部分。这区别DATATOP主题和普通人群时,必须牢记解释结果。
这个群体的死亡率并不不同于一般人群,与其他研究者的结果。1 - 3⇓⇓当调查人员发现死亡率没有不同于一般人,14 - 16⇓⇓提出解释包括延迟死亡由于左旋多巴的引入17和温和的患者群,疾病。18鼻中隔黏膜下切除术后较低的DATATOP队列与大多数其他的报道相比死亡率PD可能反映出,至少部分,排除对象从队列在招生与不稳定的疾病。百分之七的571潜在受试者筛选研究但决心是不能被排除在外的基础上不稳定的疾病。4DATATOP队列的前面分析发现死亡率低于预期。7在前面的调查,更少的时间已经过去因为招生入学标准的选择影响更为显著。随后,这种选择效应减弱,过多的死亡人数相对于普通人群必须发生,使整体死亡率的普通人群。重复分析其他人群的死亡率也显示增加SMRs随着时间的推移,这表明先进PD对生存有更多的负面影响比早期PD相对于一般人群。2、3、19日20⇓⇓⇓DATATOP队列也比一般人更多的受过高等教育(689/800受试者完成≥12年的正规教育)。群体的社会经济地位很可能也高于平均水平。年龄,education-standardized SMRs只提供美国人口只有64岁以下;因此,我们的教育标准化是不完整的,我们不能占经济地位。这些因素将对鼻中隔黏膜下切除术后降低总体偏差结果,教育程度和社会经济地位反向与死亡率相关。
在男性和女性的年龄和sex-standardized SMRs没有发现不同,这表明PD也有类似的影响男性和女性的生存。一些之前的研究没有发现生存与PD男人和女人之间的差异相对于对照组或普通人群。2、14、21、22⇓⇓⇓发现差异研究发现妇女有1.5到4倍观察到预期的比率比男性死亡,当性别死亡率用于标准化。5日,23日,24日⇓⇓我们观察到轻微的鼻中隔黏膜下切除术后更高的女性的趋势。因为利率的严重的疾病在老年男性高于老年妇女,不包括这类病人会导致更大的低估真正的男性比女性的死亡率。这个推理表明少选择群组,鼻中隔黏膜下切除术后明显高于女性比男性不会被发现。在三个研究没有社区人群比较男性和女性的死亡率而调整性别死亡率没有PD控制人口,没有发现显著差异。22日,25日,26日⇓⇓我们的结果与这些研究结果相一致。
我们发现,生存与普通人群相比没有年长与年轻个体之间的不同。这个结果与死亡率的研究是一致的年青PD(21到40年),鼻中隔黏膜下切除术后发现了一个2.1的,类似于SMRs发现PD组发病年龄不选择。27然而,老年人选择好一般医疗卫生可能会更不同于一般人群的年龄比年轻的人。这个微分PD的选择可能掩盖了更大的负面影响在老年人中生存群体,导致鼻中隔黏膜下切除术后他们似乎是没有不同于年轻的学科。三个以前的研究已经发现了比预期更高的死亡率与PD与年轻人相比,老年人。19日,21日,22⇓⇓这些研究都没有选择的参与者一般医疗卫生,也没有调整共病的疾病。对比我们的发现一个可能的解释,这三个研究PD与其他医学疾病减少生存。
我们发现许多临床和人口因素不是针对PD与死亡率密切相关。这是符合观察,病人常常死于原因与PD无关。值得注意的是我们找到的更久的吸烟和增加死亡率之间的联系。最近的一个病例对照研究发现,吸烟的历史并不是与PD患者的死亡率增加有关,而这是对照组死亡率增加的一个重要标志。25他们的发现表明PD患者的吸烟的一个可能的保护作用。限制我们的研究是缺乏的同龄对照组提供一个估计的预期大小的影响吸烟时间久的死亡。
模棱两可或伸肌足底反应之间的联系和增加死亡率可以反映个体与多个系统萎缩等非典型震颤麻痹的队列或神经系统疾病如脑血管疾病减少生存。足底异常反应对生存的影响是相似的组调查员相对有信心在后续PD的诊断。在49个人替代临床诊断,足底异常反应并不比其他更常见的队列为子组(19%)。这两个观测结果表明,神经疾病与帕金森症可能负责减少生存患者足底反应异常。
我们还发现对死亡率与PD的临床特征,最重要的是基线严重帕金森症和帕金森症的恶化速度开始之前观察。先前发表的研究显示类似的结果。2、21、28、29⇓⇓⇓帕金森症的恶化速度注册是基于主题召回之前,这可能是偏见的根源。例如,主题有更微妙的最初症状(如面部表情的损失或减少手臂摆动)可能会低估他们的症状的持续时间相对于那些从地震开始,导致高估的入学前帕金森症的恶化速度。然而,局限于这些学科分析与地震初期症状与整个队列研究结果是相一致的。
Hoehn Yahr阶段与更多的负面影响有关生存在年轻的年龄,表明帕金森症的严重程度是一个更年轻的病人预后的重要因素。在老年人中,共病的疾病,影响生存可能稀释帕金森症的严重程度的重要性。年龄似乎是更重要的生存预后因子在那些有轻微震颤麻痹(低Hoehn Yahr阶段)基线。在那些更严重的帕金森病,帕金森症对生存的影响可能超过年龄和伴随的医学疾病。
步态障碍,增加了对称的帕金森症明显在单变量分析与死亡率增加有关,但不是在多变量分析。这些协会维护小组维持临床过程兼容PD在此期间的观察,表明他们并不是由于包括科目减少生存由于非典型震颤麻痹。但是我们不能排除,主题与非典型震颤麻痹不包括子群的个体保持临床过程与PD兼容。
几个以前的研究已经指出其他地震在发病与帕金森症的进展缓慢。30.我们没有找到一个轻微的震颤在发病之间的联系和生存;然而,主题与严重的地震在基线被排除在队列。调查疾病持续时间和认知障碍的预后重要性同样的妥协是由于DATATOP队列限制的症状持续时间< 5年研究入口和MMSE得分高于22。
我们没有找到任何累积deprenyl使用和死亡率之间的联系。Deprenyl利益对死亡率的影响,因为拟议中的神经保护作用的化合物,因为死亡率增加参与者的观察PD的临床试验被随机分配接受Deprenyl和左旋多巴与左旋多巴。31日这是紧随其后的是英国以人群为基础的研究发现轻微但无意义的超额死亡率deprenyl用户。32我们的研究结果是一致的,随后的五个随机试验的荟萃分析,不包括DATATOP, PD的deprenyl vs安慰剂没有发现任何接收deprenyl对那些病人死亡率显著增加。33虽然我们的结果进一步暗示,帕金森病的研究小组的结果联合王国是一个错误的结果,我们不能提供证据对作者提出的另一个假设,一个小组(例如,那些与特定医学并存病)尤其容易受到不利影响的deprenyl单独或结合左旋多巴。34
我们发现一个贫穷的左旋多巴反应是一个重要的预测死亡率增加独立的疾病的严重性开始治疗时,独立于左旋多巴的剂量。这种联系是强大的分析仅限于那些维持临床过程高度兼容PD,表明协会将不太可能包括非典型帕金森症患者表现为贫穷的生存35-37⇓⇓左旋多巴和不良反应。36岁,38⇓可怜的左旋多巴反应是否标志着生物不同的子群PD与预后不良或保留严重帕金森状态减少生存仍有待澄清。
确认
支持部分研究奖学金从加拿大卫生研究院的研究和加拿大社会帕金森(蔡玫),一个卓越中心的国家帕金森基金会的资助(A.E.L.),和玛丽的椅子在老年医学研究中,多伦多大学(G.N)。DATATOP试验由美国公共卫生服务支持格兰特NS 24778。
作者感谢加拿大网站调查人员和协调人的协助更新状态信息对他们的病人至关重要。
脚注
附加材料与本文可以发现首页网站。去www.neuro首页logy.org和向下滚动的目录1月11日问题找到本文的标题链接。
↵*请参阅附录e 1上首页网站为小组成员的列表。
- 收到了2004年3月16日。
- 接受2004年9月15日。
