文摘
摘要目的:判断预后的症状性颅内动脉粥样硬化患者抗凝治疗失败。
背景:症状性颅内动脉粥样硬化患者的结果失败的抗凝治疗是未知的。这些病人可能代表调查的目标群体更激进的治疗方法如颅内血管成形术。
方法:作者进行了图表审查和接受电话采访时的症状性颅内动脉粥样硬化患者中确定斯坦福中风研究中心临床数据库。创建一个Cox回归模型来确定因素预测抗凝治疗的失败。作者生成kaplan meier生存曲线确定周期性TIA的时机,中风或死亡后抗凝治疗的失败。
结果:52名患者症状性颅内动脉粥样硬化和满足输入标准。29岁的52例(55.8%)有脑缺血性事件而接受抗凝剂(抗血小板药物(55%),华法林(31%),或肝素[14%])。Cox回归模型,年龄是一个独立的预测抗凝治疗的失败,和使用华法林与降低风险。复发性TIA (n = 7),非致死性/致命的中风(n = 6/1),或死亡(n = 1)发生在15 29例(51.7%)患者的抗凝治疗失败。中位数时间复发TIA、中风或死亡是36天(95% CI 13岁至59岁)。
结论:症状性颅内动脉粥样硬化患者抗凝治疗失败有极高的复发TIA /中风或死亡。复发性缺血性事件通常发生在几个月后标准药物治疗的失败。的高复发风险观察权证测试替代治疗策略如颅内血管成形术。
颅内动脉粥样硬化导致∼8%的缺血性中风。1,2许多患有这种疾病复发性脑缺血性事件尽管标准与抗血小板药物治疗或口服抗凝血剂。在颅外/颅内绕过试验中,患者症状性大脑中动脉(MCA)狭窄随机药物治疗有年度侧中风率的7.8%和总中风率的9.5%。3,4回顾性研究表明可能的华法林要优于阿司匹林预防中风的患者症状性颅内狭窄,这假设目前正在测试在华法林和阿司匹林症状性颅内疾病(WASID)试验。5,6
高复发性中风率表明需要更积极的治疗症状性颅内动脉粥样硬化患者的治疗方法。颅内血管成形术最近已被建议作为一个有前途的治疗患者进行脑缺血性事件尽管标准药物治疗。据报道,这个过程可以接受低并发症率在最近的系列中,虽然已取得广泛的经验在只有少数中心。7- - - - - -11许多中心储备为TIA病人颅内血管成形术或轻微中风尽管抗凝治疗。这些“医疗失败”的病人可能是理想的病人组的随机试验来评估颅内血管成形术和药物治疗。
帮助优化选择标准和随机试验的样本大小,重要的是要建立症状性颅内动脉粥样硬化的自然历史和澄清的预后患者药物治疗失败。
本研究的目标是1)识别患者的临床特征症状性颅内动脉粥样硬化的风险增加罹患脑缺血性事件尽管疗法与抗凝剂,2)评估自然历史的症状性颅内动脉粥样硬化患者抗凝治疗失败的标准,和3)确定利率的时机复发性脑缺血性事件或死亡。
方法。
我们回顾了图表的患者颅内动脉粥样硬化的诊断从斯坦福中风中心数据库1992年8月至1999年9月。这个数据库注册临床特点和调查上执行,门诊病人提到斯坦福中风中心与TIA的诊断(21.1%)或缺血性中风(78.9%)。数据库记录连续承认从1996年起,门诊病人。颅内动脉粥样硬化的频率决定从1996年到1999年期间的患者数量。额外nonconsecutive病人从1992年到1995年期间包含所有其他分析。这项研究是由斯坦福大学的机构审查委员会批准。
人口学特征、中风危险因素、脑缺血性事件的时机和位置和颅内动脉粥样硬化的严重程度取决于回顾医疗记录。半结构式访谈也是由电话评估开发任何新脑缺血性事件发生自上次诊所或医院的访问。
入选标准为这个研究包括了TIA或中风归因于MCA的重要颅内动脉粥样硬化,颈动脉虹吸,颅内椎动脉或基部的动脉。颅内狭窄被定义为存在显著狭窄(狭窄定义为50 - 99%)在血管造影(北美症状性颈动脉内膜切除手术试验方法),经颅夹住超声(TCD),或血管成像(MRA)先生。血管造影或MRA报告,没有指定的百分比狭窄,描述性术语包括“严重狭窄”或“高——或者等级狭窄”或“流缺口”被接受为证据的狭窄≥50%。浴室标准平均速度明显狭窄≥90 cm / s的椎基底动脉狭窄,MCA≥120厘米/秒,为颈动脉虹吸≥90厘米/秒。TIA是定义为一个瞬态(< 24小时)局灶性神经赤字归咎于脑缺血。中风被定义为局灶性神经赤字持续> 24小时归因于脑梗塞。
研究的排除标准如下:
1。中风或TIA的存在另一个潜在的原因如cardioembolism(心房纤维性颤动、假体阀、心肌梗死在6周,二尖瓣狭窄,心脏内的血栓,细菌性心内膜炎,或心室动脉瘤)或串联高档近端狭窄(≥50%)的椎或颈动脉
2。不确定的诊断TIA或中风
3所示。严重狭窄不清楚的记录
4所示。存在潜在的干扰神经系统疾病(复杂性局部癫痫)
5。颅内狭窄后基部的脑膜炎、烟雾病、血管炎或解剖
6。孤立的前部或后部脑动脉狭窄
抗凝治疗的失败被定义为缺血性事件的发生(一个或多个TIA或中风或两者)在使用治疗剂量的阿司匹林(> 81毫克/天),华法林(国际标准化比率(INR)≥2.0), ticlopidine(500毫克/天),氯吡格雷(75毫克/天),或肝素(局部血栓形成质>时间延长1.5倍基线值)。TIA或中风患者服用这些抗血栓形成的代理无关的原因(即。,coronary artery disease) at the time they had a cerebral ischemic event were also considered to fail antithrombotic therapy. Although the initial stroke or TIA was required to be attributable to an intracranial atherosclerotic lesion, all TIA or strokes that occurred during follow-up were counted as outcome events. Cerebral ischemic events related to complications of angiography or intracranial angioplasty were not considered to be qualifying or outcome events. A diagram of the types of patients included in the study is shown in the图。
统计分析。
症状性颅内动脉粥样硬化患者的临床特点随时失败的药物治疗的患者相比,那些从来没有失败的抗凝治疗。学生的t以及用于连续变量和χ2测试与连续性校正或确切概率测试被用于分类变量。
随后,Cox比例风险分析来确定失败的抗凝治疗纠正失衡的独立预测指标在两组之间的风险因素和后续的长度的差异。病人服用的治疗剂量指定的抗血栓形成的代理人的代理和剂量(见上图)在他们的第一个脑缺血性事件被认为是失败的当天TIA /中风发生。反是被迫在模型时代,前与后循环疾病,并与华法林与抗血小板药物治疗。共确定了在不同(单变量分析p(见< 0.10)之间的组表1)也包括在模型中。
最后,生成kaplan - meier生存曲线估计的平均时间第一TIA,中风或死亡在最初的抗凝治疗的失败。后续的分析中使用新的抗凝治疗开始后的第二天病人TIA或中风而接受抗凝剂。脑缺血事件发生在后续不需要相同的血管分布与原始损伤症状。所需的双尾所有测试设定在0.05的显著性水平。
结果。
颅内动脉粥样硬化的频率。
1996年1月至1999年9月,1344年,门诊病人连续与TIA或中风被斯坦福大学评估中风中心。在这个时期,36例(2.7%)患者被诊断出患有明显的颅内动脉粥样硬化TIA或中风的独特的原因。十八岁的附加与颅内动脉粥样硬化患者识别≥50%,但狭窄是无症状(n = 7)或不清楚的插曲(s)负责脑缺血(n = 11)。因此,重要的颅内动脉粥样硬化的频率是4%的患者(54/1344例)。21个(58.3%)病人TIA或中风而接受抗血栓形成的代理在此期间。
我们发现总共有91患者评估期间1992年至1999年之间的诊断TIA或中风引起的颅内动脉粥样硬化,其中39人(43%)不符合入境条件。排斥的原因是cardioembolic疾病的伴随高风险的来源(8例)、高档颅外狭窄的近端颅内狭窄(7例)的狭窄< 50%(11例),可能颅内闭塞(2例),nonatherosclerotic狭窄的原因(4例),和混杂紊乱(2部分复杂的癫痫,1小脑变性,1脑积水,1前沟通动脉动脉瘤,1前诊断中枢神经系统血管炎和动脉粥样硬化)。两名患者被排除在外,有两个原因(高风险cardioembolic源和近端椎动脉狭窄)。三个病人排除由于数据不足的医疗记录。
后续研究。
52名患者完成了进入标准的后续研究。他们的平均年龄为66.7±12.5年(范围31到89年)。21例(40.4%)是女性。十八岁患者的非白种种族(12(66%)亚洲3(17%)拉美裔,和3(17%)非裔美国人)。后续的平均长度是16.7个月。
八一个或多个TIA患者或中风而接受抗血小板药物的患者(7)或华法林(一个病人)原因与症状性颅内动脉粥样硬化(A1组;看到图)。44初始TIA患者或中风而不接受任何抗凝剂和随后用抗血小板药物治疗(12例)或抗凝药物(27华法林患者中,4例患者肝素)。一个病人参与WASID试验和随机华法林和阿司匹林。这些患者44,21例(47.7%)有脑血管缺血性事件,合格作为抗凝治疗失败(组2;看到图)。23个患者没有任何复发而接受抗凝治疗(B组)。
的基线特征失败的抗凝治疗的患者(A组= A1和A2)和那些没有药物治疗失败(B组)中所描述的表1。他们介绍了有关血管和脑血管病变的影响表2。
没有复发的患者中风/ TIA后开始抗凝治疗(B组,n = 23)。
呈现脑缺血性事件在这13个病人和TIA患者中风在10个病人。七个病人出现多个TIA和三个单一TIA。颅内动脉粥样硬化是由传统的脑血管造影术在35%的患者中,通过结合MRA和TCD 48%, TCD独自在4%,和MRA在13%。MRA、五狭窄被描述为流差距和八狭窄的“优质”或“意义重大。”一个病变被认为是“温和的”,但在这个病人狭窄有优质的TCD(平均速度在正确的颈动脉虹吸118厘米/秒)。平均狭窄以常规血管造影(n = 8)为72.2% (50 - 90%)。
初始中风/ TIA后,19例(82.6%)患者接受华法林(目标INR = 2.0 - 3.0), 2例(8.7%)患者接受阿司匹林(325 mg每日),和1例(4.3%)患者接受ticlopidine(250毫克)。一个病人在WASID进入审判,双盲试验比较阿司匹林1300毫克/天dose-adjusted华法林(目标= INR 2.0到3.0)。
平均随访长度是13.6个月(6个月第25百分位至第75百分位41个月)。
在随访期间,4名患者(19%)有脑缺血性事件开始INR的事件(三个蒂雅,一个非致命的中风)。一个病人有一个angiogram-related非致命的中风。4名患者(19%)在华法林治疗非致命的出血并发症。一个病人有脑出血,两个病人胃肠道出血,一个病人有一个大腿血肿需要住院治疗。整个出血率为11.3% /年。一个病人接受了颅外/颅内绕过在外部医院随访。血管造影表现在另一个病人的意图进行颅内血管成形术,但过程并不试图将病变的复杂性。
失败的抗凝治疗的患者(A组(A1和A2), n = 29)。
呈现事件当时失败的抗凝治疗中风患者在10和TIA在19个病人(单TIA在2和多个TIA 17)。医疗的时候失败,16例(55%)患者接受抗血小板剂,9(31%)服用华法林(INR > 2.0)和4(14%)被接受肝素(aPTT超过两倍基线值)。颅内动脉粥样硬化的诊断是由脑血管造影术在76%的患者中,MRA结合在10%,TCD独自MRA在10%,TCD独自在4%。平均百分比狭窄血管症状的患者常规血管造影为80% (n = 22)。所有MRA的结果被描述为高档狭窄。
21例(A2组;看到图)有一个初始中风/ TIA归因于颅内动脉粥样硬化而不是任何抗凝治疗。他们最初的事件后,抗血小板药物或抗凝血剂又开始了。随后,这些患者新的缺血性事件排位赛抗凝治疗的失败。在这些21例,中位数时间之间的最初的事件和随后的事件是32天(25百分位3天75 125天)。8例患者(A1组;看到图)的初始TIA /中风而接受抗血小板药物或华法林的原因与症状性颅内动脉粥样硬化。七个病人服用抗血小板剂(二级预防的TIA或中风与颅内动脉粥样硬化在三个,二级预防冠状动脉疾病的三个,一个未知)。一个因为无症状性颅内动脉粥样硬化患者服用华法林。失败的抗凝治疗的患者的临床特点进行了总结表3。
预测失败的抗凝治疗。
在单变量分析,失败的抗凝治疗的患者更有可能是高加索人(p= 0.038),高脂血症(p= 0.055),服用抗血小板药物而不是华法林(p< 0.001)时的初始中风/ TIA(见表1)。
Cox回归模型给出的结果表4。病人纳入WASID试验分析排除,因为他的疗法是目前未知。患者接受肝素(n = 4)也被排除在外。年龄与轻度增加风险(风险比[HR] 1.04 (95% CI 1.01 - 1.07))。与华法林治疗是减少相关的风险与治疗与抗血小板药物(HR 0.20 (95% CI 0.07 - 0.59))。后与前循环疾病并不是一个独立的预测失败的抗凝治疗,也不是种族或高胆固醇血症。
失败的抗凝治疗后随访研究。
他们最初的TIA /中风后,患者已经服用抗凝治疗的原因与症状性颅内动脉粥样硬化(A1组,n = 8)从阿司匹林(n = 7)转向了华法林(n = 6)或ticlopidine (n = 1)。在A1组病人接受华法林是切换到肝素。患者复发性脑缺血性事件后开始抗凝治疗,因为症状性颅内动脉粥样硬化(A2组,n = 21)从抗血小板药物(n = 9)华法林治疗(目标INR = 2.0 - 3.0;n = 6)或ticlopidine(250毫克申请;n = 2)。一个病人是WASID进入审判。与华法林治疗患者(n = 8)转到肝素(n = 6);一个病人接受华法林和阿司匹林,和一个病人接受立即血管成形术。三四个患者肝素进行了直接血管成形术,并转向华法林。
生存分析,接受颅内血管成形术的患者在随访中被审查当天接受了手术治疗(n = 3)。在四个病人,颅内血管成形术失败后立即进行肝素(n = 3)或华法林(n = 1),这些病人并不包含在生存分析。因此,25例资格未抗凝治疗后的随访研究。15(60%)的患者(5从A1组和10组A2)在后续TIA或中风或死亡。中位数时间TIA、中风或死亡是36天(95% CI 13岁至59岁)。
15的结果事件是TIA (n = 7),非致命的中风(n = 6),致命的中风(n = 1),由于腹膜后出血和死亡而接受肝素(n = 1)。一年一度的中风或死亡率是45.1%。
结果事件的时候,这些患者接受肝素(三个患者aPTT超过两倍基线),华法林(n = 9;INR > 2.0),华法林和阿司匹林在一个病人,ticlopidine两个病人(250毫克)。
讨论。
症状性颅内动脉粥样硬化罕见的病人被称为斯坦福中风中心。它被认为是唯一导致2.7%的中风或TIA连续TIA或中风病人评估在1996年到1999年之间。在另一个1.3%,颅内动脉粥样硬化被发现与中风的其他病因学的机制。最近的一系列连续的病人已经确定症状性颅内动脉粥样硬化的最可能的病因连续∼8%的缺血性中风患者的中风。1,2非裔美国人和亚洲人更可能出现颅内动脉粥样硬化性疾病。12- - - - - -14研究设计和病例组合的差异可以解释症状性颅内动脉粥样硬化的低频率在我们的队列。我们的研究是设计,而不是基于人口的回顾。此外,前部和后部脑动脉的病变被排除在外。大多数中非白种人是亚洲在我们组,而在其他的研究中,大多数的中非白种人是美国黑人或拉美裔。1,2
颅内动脉粥样硬化患者经常在脑缺血性事件被抗血小板剂或口服抗凝治疗。治疗失败的患者更频繁的白种人和更有可能有高脂血症,虽然这些特性没有抗血栓形成的治疗失败的独立预测因子Cox比例风险模型。后循环疾病(疾病与前循环)并不是失败的一个重要预测抗凝治疗。Cox模型确定只有老年人和抗血小板剂的使用,而不是华法林治疗失败的预测。我们的发现与之前的回顾性研究表明华法林可能比阿司匹林更有效治疗症状性颅内动脉粥样硬化患者。5是这是一个观察性研究,而不是一个随机试验,这些发现解释必须谨慎,因为未知的混杂变量和偏见可能会负责在华法林患者更有利的结果。例如,更严重的患者伴随的医疗条件可能被认为是糟糕的候选人优先华法林治疗和抗血小板药物治疗;这些病人可能会增加中风的风险。
据我们所知,没有之前的研究都集中在症状性颅内动脉粥样硬化患者的预后标准抗凝治疗失败。有些病人在颅外/颅内绕过研究当时可能接受抗血小板药物的资格审判的事件,但这些病人不是一个单独的分析报告。3在回顾WASID研究中,∼30%的患者服用阿司匹林排位赛时的事件,但没有提出关于这些患者数据。5Ticlopidine阿司匹林中风研究(塔)似乎是唯一的中风预防研究报道结果患者服用阿司匹林或抗凝血剂的排位赛TIA或中风。在事后亚组分析中,这些患者有过中风复发率高于接受抗凝治疗的患者获得事件的时候。15,16颅内动脉粥样硬化的频率在塔斯病人不知道,作为颅内成像并不是必需的。
作为患者的最佳治疗症状性颅内动脉粥样硬化是未知的,没有随机试验已经令人信服地证明任何特定的抗凝剂的优越性在预防复发性脑缺血性事件,我们认为失败患者抗凝治疗缺血性事件而如果他们服用华法林治疗(INR≥2.0)或抗血小板剂,已被证明是有效的二级预防中风。17
几乎一半的病人没有接受抗凝治疗的时候他们最初的TIA或中风复发性脑缺血性事件。这么高的复发率高于几个以前的回顾性和前瞻性研究报告的症状性颅内动脉粥样硬化患者。每年中风复发的4 - 12% /年与动脉粥样硬化的颅内前循环和2.5 - 15% /年与后循环动脉粥样硬化疾病的报告。3,4,18- - - - - -26我们很高的复发性中风率也可能被解释成中风高危患者的转诊中心和不同的纳入和排除标准的使用。例如,中风患者TIA或尽管用肝素治疗或华法林立即资格进入我们的研究。
在患者抗凝治疗失败,随后的中风或死亡的速度非常高(45% /年)和复发事件发生得很快。36天后,50%的患者再次失败的抗凝治疗。七个病人颅内血管成形术之前执行任何复发事件发生后最初的抗凝治疗的失败。我们审查这些患者血管成形术在后续分析的时候,因为我们想要研究的自然历史病人抗凝治疗。
我们组最近报道一个周期性的并发症率为8.7%(一个致命的血管破裂,一个中风治疗动脉内的重组组织纤溶酶原激活物)和年度中风复发风险低(4.8%)在一系列的23与颅内血管成形术治疗症状性颅内动脉粥样硬化患者。7然而,这项研究排除患者血管成形术在急性中风的设置。
这项研究应该注意的几个局限。推荐与持续脑缺血性事件复杂的情况下可能导致选择性偏差,高估的比例会失败抗凝治疗的患者在以人群为基础的样本。推荐的偏见也可能导致的年轻患者,患者预后不良,或者患者不寻常或非常复杂的病变。血管造影中没有获得所有的病人,反映了实践在我们的机构经常依靠MRA的结果或浴室。此外,没有正式被审查的成像结果。此外,MRA可能高估了狭窄的程度。27- - - - - -29日TCD可接受的检测颅内狭窄的敏感性和特异性,但这随血流速度阈值使用。30.- - - - - -32技术高度依赖运营商,已报告假阳性。如果像在颅外动脉粥样硬化疾病,狭窄的严重程度之间存在的关系和脑缺血事件的发生,假阳性的包容可能低估了真正的复发率。33回顾性研究设计不允许计算的同侧中风或TIA率。后续在一些病人相对较短。一些神经症状发生在随访期间显然很难定位到特定的血管领土或验证真实脑缺血性事件。我们依赖于治疗神经学家的意见是否代表缺血性神经事件现象。
症状性颅内动脉粥样硬化患者抗凝治疗失败似乎脑血管缺血性事件的高危。复发事件经常发生在第一个月失败后抗凝治疗。事件率高可以预期在医学治疗武器研究的新干预措施招收症状性颅内狭窄患者抗凝治疗失败。
确认
比利时支持的美国教育基金会和扶轮基金会(V.N.T.)和由一个无限制的教育拨款Guidant公司。
脚注
参见页面465年
阿尔伯斯博士在Guidant公司担任顾问。
- 收到了2000年3月15日。
- 接受2000年4月26日。
