文摘
摘要目的:改善零星的克雅氏病(CJD)的诊断标准。
方法:池初始和最终的数据积累的怀疑库贾氏症患者诊断分类,包括调查的结果来源于协调跨国研究库贾氏症。前瞻性分析比较临床和neuropathologic诊断和评价的敏感性和特异性进行了脑电图和14-3-3脑脊液免疫测定。
结果:数据收集1003名疑似库贾氏症患者使用一个标准的问卷。在后续进行,完成临床数据和neuropathologic诊断805例。在这些患者中,检测的敏感性周期性大幅波动复合物脑电图为66%,特异性为74%。14-3-3蛋白的检测在临床诊断的CSF与94%(灵敏度)。特异性(84%)高于脑电图。两者的结合调查进一步增加灵敏度,但减少特异性。
结论:合并脑脊液14-3-3分析库贾氏症的诊断标准显著增加病例定义的敏感性。修改库贾氏症的诊断标准。
克雅氏病(CJD)最初的诊断通常是基于临床理由,通常正确累进痴呆患者现存< 2年,至少有两个以下的神经迹象:肌阵挛,视觉或小脑体征,锥体或锥体束外的迹象,和无着丝粒的缄默症。1调查如脑电图、2、3⇓核磁共振,4、5⇓CSF和14-3-3蛋白的检测6、7⇓支持或削弱疾病的临床怀疑,即使明确诊断库贾氏症仍然需要大脑的尸检。8、9⇓有迫切需要经验数据明确的诊断效用的总和14-3-3测试的结果CSF和周期性的夏普和慢波复合物(PSWC)脑电图证实库贾氏症。我们分析了这两种广泛使用的诊断测试的价值库贾氏症(即。,EEG and CSF detection of 14-3-3 proteins) in the context of a prospective multinational study of CJD.10这些调查的结果被用于疑似库贾氏症病例的分类。后续了,最初的临床诊断的准确性基于建立标准2被评估。最后,新扩展的敏感性和特异性诊断标准进行了分析,包含14-3-3后脑脊液结果。
材料和方法。
病人。
从国家注册库贾氏症患者在澳大利亚,奥地利、法国、德国、意大利、西班牙和英国。10他们被归类为明确的、可能或可能的库贾氏症病例2基于临床和实验室数据可用。一个标准的问卷从每个国家中心被用来收集数据。
零星的库贾氏症的诊断标准。
我们使用先前建立的标准来确定水平的诊断准确性与零星的库贾氏症。2、10⇓所有患者海绵状脑病或PrP的免疫化学检测Sc在大脑中被分类为确定库贾氏症病例。患者列为可能的情况下,如果他们表现出快速进行性痴呆,PSWC脑电图,和下面的两个:肌阵挛,视觉和小脑症状或两者兼而有之,锥体和锥体束外的标志,或无着丝粒的缄默症。那些履行上述临床标准但没有PSWC和痴呆的时间< 2年被分类为“库贾氏症。“情况不满足这些临床标准被分类为“库贾氏症。“脑电图是用于初始和后续的疑似病例分类。相比之下,14-3-3的结果确定在CSF在初始和后续分类的疑似病例。在随访期间,患者定期检查和重新分类根据这些标准。情况下有明确的临床改善或恢复被归类为“其他”,即使不能让另一个明确的诊断和后期分析没有进行。
结果。
病人的特点。
评估CSF 1003蛋白质进行14-3-3患者被称为澳大利亚的国家库贾氏症注册(n = 71),奥地利(n = 31)、法国(n = 270)、德国(n = 351),意大利(n = 79)、西班牙(n = 79),英国(n = 122)。这些病人报告的分类表1。脑脊液样本的病例分为“不库贾氏症”与其他神经疾病作为控制。
14-3-3蛋白被发现在91%的患者明确的或可能的零星库贾氏症,45%的新变异型克雅氏病(nvCJD)和库贾氏症患者的97%含有朊突变(见表1)。测试是积极的只有两个五Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS)患者和负在所有致命的家族失眠症患者(FFI)。
在对照组中,只有∼9%的测试是积极的。
随访。
完成805例临床随访数据(零星的库贾氏症和对照组)。在剩下的,没有后续可能由于研究设计的限制在特定国家。平均随访时间从1.8变化到6.5个月(平均)两国之间,根据研究设计(范围0.25 - 48个月)。
怀疑库贾氏症患者的初始临床分类时通知国家注册如下(表2)。三百一十三名患者列为疑似病例库贾氏症;其中,282 14-3-3的水平检测CSF。二百一十一名患者的诊断可能的库贾氏症,脑脊液呈阳性14-3-3 151年。二百五十九281的病人没有完成零星的标准库贾氏症(“不是库贾氏症”)没有可衡量的CSF水平的14-3-3。
进一步分析结果的基础上进行后续调查每个初始诊断分类群(见下文)。
后续在疑似病例库贾氏症。
“可能库贾氏症”的诊断可靠性高。在随访期间,库贾氏症的诊断排除仅在11个病人;大约一半的剩余的被证实死亡。在剩余的患者,诊断分类没有变化,因为没有进行大脑解剖或病人仍然活着。的11个假阳性患者脑电图,14-3-3蛋白在脑脊液检测的3。然而,在其中的一个,有高脑脊液蛋白质含量和血钙过多,导致多发性骨髓瘤的诊断。在四个广告,患者诊断后尸检。
后续可能的库贾氏症病例。
这个小组的分析是特别的实际意义,很大一部分的零星的典型PSWC库贾氏症患者从未出现。百分之九十三的病人在他大脑的尸检证实库贾氏症或开发典型PSWC随访中(因此升级到“可能库贾氏症”)的水平检测脑脊液中14-3-3。14-3-3蛋白也被发现在73%的患者诊断为“库贾氏症”并没有改变在随访期间,因为尸体解剖没有完成或者因为病人仍然活着。14-3-3蛋白被发现只有13%的病人在库贾氏症的诊断排除的是谁。
“不是库贾氏症”个案随访研究。
只有一小部分患者最初列为“不库贾氏症”的通知是零星的库贾氏症病例。有趣的是,五,七人积极的结果为14-3-3。
比较脑电图及脑脊液的诊断价值发现。
计算的敏感性与脑电图和14-3-3结果或两者,我们使用库贾氏症患者临床诊断为“可能”或“可能”案件,随后被证实在neuropathologic考试。因此,评价的特异性,我们只使用“可能”或“可能的”库贾氏症患者最终排除神经病理或临床恢复(表3)。
积极14-3-3试验更敏感、更具体的存在PSWC脑电图。14-3-3测试给一个假阳性的结果只有7的43例(1每个缺氧、中风、代谢脑病,多发性骨髓瘤,广告,脑缺血发作频繁,和1患者疾病持续时间> 5年没有确诊),而PSWC被认为在11 43“不是库贾氏症”患者(1多发性骨髓瘤和脑缺血和频繁的癫痫发作,4 AD患者和5没有明确的神经病理诊断)。
PSWC患者的脑电图及脑脊液检测14-3-3水平,库贾氏症的临床诊断是在除3例尸检确诊。这三个病人的诊断多发性骨髓瘤,广告,和频繁的癫痫脑缺血。相比之下,28日的60名患者的临床诊断“库贾氏症”(EEG)没有PSWC,也不利于14-3-3,最终分类“不是库贾氏症”(表2)。
库贾氏症的临床诊断的敏感性增加从97%到66的一个积极的14-3-3导致诊断标准(表4)。虽然这个过程似乎与特异性降低(从65%到74),值得注意的是绝大多数假阳性结果由于存在PSWC脑电图。PSWC的阳性预测值EEG与14-3-3的检测CSF可比。阳性预测值最高时达到脑电图和14-3-3蛋白是积极的:百分之九十八的病例是由神经病理学证实的。最高的预测价值的缺失库贾氏症是调查都是消极的(负面预测值79%)。
讨论。
临床和neuropathologic表型变异的分子基础库贾氏症最近被描述。12零星的病例库贾氏症临床时间较短和典型PSWC在脑电图中被确认为不同的子群。然而,脑电图是很少在其他典型库贾氏症亚型,导致需要改进在这些形式的疾病诊断标准。PrP病理对碘氧基苯甲醚的检测Sc在零星的中枢神经系统尚未可能外库贾氏症nvCJD相比,PrPSc已检测到淋巴组织。13、14⇓尽管库贾氏症的尸检率相对较高,43 - 85%,10很大一部分的情况下,库贾氏症的诊断仍取决于临床标准。这些标准需要具有较高的敏感性和特异性,以保证准确的疾病的监测,确保高水平的流行病学数据的可比性和可靠性在不同的国家。
已经提出的一些调查证实库贾氏症的临床诊断。在标准由Masters et al。2脑电图检测PSWC是用来支持库贾氏症的临床诊断快速进行性痴呆患者和各种神经信号。神经元或星形的蛋白质含量增加研究库贾氏症患者的CSF,即14-3-3蛋白,6、7、11、15 - 17⇓⇓⇓⇓⇓特异性神经元烯醇酶和s - 100。15日,18 - 20⇓⇓⇓脑CT不显示特定模式库贾氏症,但脑部MRI可能在零星的库贾氏症和nvCJD诊断有用的。4、5、21⇓⇓提出了其他方法,包括躯体感觉诱发电位,retinography, SPECT,和宠物,22但是这些方法并没有被充分评估大量的情况下。
数据的敏感性和特异性PSWC脑电图和14-3-3蛋白在脑脊液已报告在回顾性研究,但他们是基于用例实现建立临床诊断标准或神经病理证实。6、7⇓然而,测试的敏感性和特异性最好的评估的前瞻性研究。
目前的前瞻性研究表明,14-3-3蛋白的检测脑脊液中敏感和特定的零星库贾氏症的诊断。家族库贾氏症患者轴承200密码子或210密码子突变,14-3-3化验有类似的诊断价值。相比之下,14-3-3蛋白在FFI没有检测到,只在GSS非同寻常。这两个条件可能很难诊断临床由于非典型临床征象,通常与长期疾病持续时间和缺乏PSWC。23尽管如此,CSF分析14-3-3蛋白不是有用的痴呆患者的筛选试验,作为蛋白质的非特异性标记神经元损伤。然而,在怀疑库贾氏症的背景下,它的存在有助于证实病例的诊断和区分这些情况下广告和其他条件。假阳性结果可能发生在患者大脑缺氧,脑出血,中枢神经系统炎症性疾病,和血脑脊液样本。这些条件可以而且应该被排除在外CSF等临床评估和适当的调查分析和脑成像。
后续分析“可能库贾氏症”组中展示了高可靠性的临床分类。类似的“库贾氏症”案例分析允许三个结论:1)14-3-3蛋白的检测强烈支持库贾氏症的诊断在这个特定的子群。2)海拔14-3-3的检测脑脊液中蛋白质可能会先于PSWC脑电图。3)- CSF 14-3-3没有PSWC脑电图强烈支持另一种诊断。分析的情况下不履行那些14-3-3的库贾氏症诊断标准,但积极的透露,小心后续需要这个测试可以发现疾病在非常早期的阶段。
总的来说,我们的结果表明高库贾氏症的临床诊断的准确性。在我们的分析中,392年只有34 14-3-3测试是积极的控制对象,当试图排除库贾氏症患者临床可能性相对较低。14-3-3测试的效用是进一步加强临床上下文解释时,尽可能多的这些“假阳性”的发现是由于疾病,并不会形成库贾氏症的鉴别诊断,如蛛网膜下腔出血或炎症性疾病。子组的患者在后续的详细信息,297年313年的最终诊断为“不是库贾氏症”患者CSF负了14-3-3,给94%的高特异性。
包含的积极14-3-3脑脊液化验诊断标准会导致更高的灵敏度。在这个大的框架监测研究中,只有少数的库贾氏症病例并没有显示脑电图特征或积极CSF 14-3-3蛋白质。此外,14-3-3蛋白检测在一些患者在疾病的早期阶段,前典型的脑电图改变,这表明他们可能比EEG早期疾病标记。的重要性,脑电图和CSF积极时,最高的阳性预测值。在98%的情况下,临床诊断证实了神经病理学(阳性预测值;表3)。缺少库贾氏症的最高预测价值实现当调查都是负的(负面预测值79%),表明在日常临床实践中,替代诊断应考虑在这样的病人。
尽管这项研究的结果证明有价值的诊断准确性“可能”库贾氏症患者使用建立诊断标准,类别“可能库贾氏症”的敏感性增加的14-3-3化验结果。此外,本研究还表明,很大比例的情况下根据建立标准列为“可能库贾氏症”(没有PSWC EEG)做的,事实上,患有库贾氏症。为例”库贾氏症”常常被排除在研究库贾氏症诊断有效性的问题,因为一个特定的需要在这群的情况下提高诊断精度。显然这一组的14-3-3 CSF测试似乎是最实际的好处分类患者因为没有尸检,库贾氏症可能不是诊断在这些情况下。我们提出新的分类库贾氏症病例的诊断标准。
确认
承认
作者感谢所有在德国医生通知德国库贾氏症疑似病例监测单元和帮助获取脑脊液标本。特别感谢是给Maja Schneider-Dominco手稿准备数据管理和帮助。作者感谢答:绿色、e·汤普森·布朗和英国的m·哈林顿研究开展14-3-3分析。他们也感谢Drs。Bevivino和Q.G.刘博士来分析样品和p . Cortelli FFI患者的脑脊液样本的研究在意大利。女士也承认是Clemencia Plitt库贾氏症援助的国家注册和Drs。阿尔伯特·Saiz和胡斯托Carcia de Yebenes支持在实验室工作研究在西班牙巴塞罗那和马德里。在奥地利14-3-3蛋白质研究中,作者感谢林Gatterbauer博士有价值的帮助和DI Dita Drobna优秀的技术援助。他们也感谢博士Christa Jarius诊断评估的病人。
脚注
这项研究是通过欧盟委员会资助(bmh4 - 98 - 3727)。德国的研究是由联邦卫生部的资助(Bundesministerium皮毛一厢情愿,广州325 - 4471 02/15)。这项研究在英国是由卫生部和苏格兰办公室卫生。研究在意大利是部分支持的国家注册克雅二氏症,史Superiore di Sanita由意大利卫生部和社会服务部门的意大利卫生部。这项研究在西班牙是95/1835和99/1332赠款支持从洋底de Inestigaciones疗养地。奥地利研究14-3-3蛋白是由联邦科学和交通(项目广州70.026 / 2-pr / 4/98)。奥地利参考中心人类传染性海绵状脑病是由联邦劳工部,健康,和社会事务。澳大利亚克雅二氏症注册表是由联邦卫生部和家庭服务。
- 收到了1999年9月7日。
- 接受的最终形式2000年6月6日。
