文摘
摘要目的:研究拉莫三嗪在缓解疼痛的功效与糖尿病神经病变有关。
方法:作者随机分配59名患者接受拉莫三嗪(滴定从25到400毫克/天)或安慰剂在六周时间。主要结果测量指标是自动记录每天两次的疼痛强度与0到10的数字疼痛量表(NPS)。次要疗效措施包括日常消费的救援止痛药,麦吉尔疼痛问卷(成功),贝克抑郁量表(BDI),残疾的痛苦指数(PDI)和全球评估疗效和耐受性。
结果:24 29例(83%)接受拉莫三嗪和22 30(73%)接受安慰剂的病人完成了研究。每日NPS lamotrigine-treated组从6.4±0.1减少到4.2±0.1和对照组的6.5±0.1,5.3±0.1 (p< 0.001为拉莫三嗪剂量的200、300和400毫克)。成功的结果,PDI和BDI两组中均保持不变。的全球评估疗效青睐拉莫三嗪在安慰剂治疗,两组和不良事件概要文件是类似的。
结论:拉莫三嗪是有效和安全的缓解疼痛与糖尿病神经病变有关。
神经异常放电可能是神经性疼痛的主要原因。1初级传入神经元的自发活动被发现在糖尿病大鼠2和背角的老鼠实验周围神经病变。3此外,现在有证据表明,兴奋性氨基酸,尤其是谷氨酸,扮演一个关键的角色在脊髓背角兴奋过度NMDA受体的作用。4、5⇓
抗癫痫药拉莫三嗪的至少有两个antinociceptive属性:它稳定的神经膜通过阻断电压特异性钠离子通道的激活和抑制突触前谷氨酸释放。6动物研究已经证明的能力拉莫三嗪降低痛觉过敏与体外大鼠糖尿病。7、8⇓开放在人类身上的研究表明,拉莫三嗪可以减少痛苦的糖尿病神经病变,9三叉神经痛,10复杂区域疼痛综合征1型的症状,11耐火材料和慢性神经性疼痛的病因复杂。12痛苦的艾滋病毒相关神经病变和中央卒中后疼痛缓解了拉莫三嗪但不是安慰剂对照试验。13、14⇓我们报告一个审判的镇痛疗效拉莫三嗪在痛苦的糖尿病神经病变。初步结果是早些时候报道。15
方法。
病人。
研究伦理委员会批准Rambam医疗中心在海法,以色列。所有的病人提供入学前书面知情同意。病人被认为是合格的,如果1)他们有一个既定的诊断糖尿病(1或2型);2)没有改变了他们的前3周内抗高血糖药药物筛选;3)周围神经病变的证据表明了至少两三个措施:病史,b)神经系统检查,或c)不正常的神经传导测试结果;4)疼痛归因于糖尿病神经病变存在了至少6个月;和5)平均疼痛强度至少4 11个数字疼痛量表(NPS);0到10;10 0意味着没有痛苦,意味着最糟糕的痛苦)记录每天两次(早晚)在随机化前一周。排除标准包括1)年龄18岁以下或75岁以上; 2) impaired renal or liver function; 3) known epilepsy; 4) presence of other painful conditions; 5) receipt of anticonvulsants, antidepressants, or membrane-stabilizing agents for reasons other than pain relief, or use of opioids; and 6) participation in any clinical trial within 30 days before screening.
设计。
这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组,单中心试验和包括三个阶段:一个7天的筛选阶段,一个8周,双盲治疗阶段,和后处理阶段2周。
筛选阶段。
信提供的信息研究被送往初级护理医师,神经学家,糖尿病诊所,和在以色列北部疼痛诊所。广告在当地的报纸上刊登通知公众self-referral的机会。研究资格决定在第一个两次:第一次访问期间,获得知情同意和医疗历史,医学和神经系统检查,肝脏和肾脏功能测试和血液样本,糖化血红蛋白(HbA1c),和空腹血糖水平。主题会议初步入选标准要求记录他们的疼痛强度和消费救援止痛药的日记。患者服用止痛剂(包括抗惊厥药物、抗抑郁药、细胞膜稳定剂和阿片类药物)被要求停止使用这些药物至少3天前开始使用日记。在第二次访问,最终资格是由回顾日记和血液检测的结果。
随机化。
只有符合所有入选标准的患者被随机分配接受拉莫三嗪或安慰剂。随机化是在四块根据电脑生成的随机双盲的方式代码。
治疗阶段。
治疗开始的每日剂量25 mg 2周,2周增加到50毫克/天,随后到100年,200年,300年,和每个剂量400毫克/天,另一个星期。剂量是每天一次在前2周,每天两次剩下的6周。在安慰剂组患者接受相同数量的相同相似的安慰剂片根据时间表。拉莫三嗪和安慰剂药片被葛兰素请提供,美国。病人被允许使用救护性治疗,包括简单的止痛药(扑热息痛或dipyrone)和非甾体类抗炎药物。
后处理阶段。
8周治疗期后,研究药物被停止。病人被允许继续救援药物的使用,并要求继续每天的日记,额外的2周。
疗效和安全性的措施。
主要疗效参数是患者的疼痛强度评分记录每天两次(早晚),使用0到10 NPS。16病人被要求记录下他们的“现在疼痛强度”,不采取任何救援药物治疗至少2个小时录音时间。次要疗效参数包括救援的每日记录镇痛消费,以及完成麦吉尔疼痛问卷(成功),17贝克抑郁量表(BDI),18和残疾的痛苦指数(PDI),19之前和结束时治疗阶段。此外,患者要求治疗阶段完成年底的全球评估疗效和耐受性的药物,他们接收,使用0到10的规模。对于每个参数,8到10分被认为是高,4 - 7为中度,0到3低。血糖和糖化血红蛋白水平也在治疗前和治疗结束时测量阶段。病人被认为在四个独立的办公室访问在治疗期间后处理阶段的最后分发/收集研究药物和日记以及不利影响的评估。
统计分析。
基于先前的研究与痛苦的糖尿病神经病变,20%到25%的拉莫三嗪和安慰剂之间的疗效差异被认为有临床意义。样本大小每组25科目被发现足以提供80%的电力检测这样的差别根据莱尔公式。20.统计分析与执行SAS (SAS研究所,卡里,NC)。每日NPS在周,平均分析重复测量方差分析。比较的预处理(基线)上周与每个随后的一周的治疗和使用Dunnett后处理阶段进行的测试。成功、BDI和PDI以及血糖和糖化血红蛋白水平,被配对的评估t以及,比较基线和治疗结束后的分数。性别差异和全球评估分数通过卡方检验进行比较。被分配的统计意义p= 0.05水平。数据意味着±SEM。
结果。
病人。
160年59筛选病人被随机分配接受积极治疗(29)或安慰剂(30)。lamotrigine-treated组,两个病人被取消因为缺乏合规(不完整的每日日记),并不包括在最终的分析。三个其他病人撤回同意:两个因为不良事件的发生,要求离开的人研究经过4周的治疗“个人原因。“数据有效性(NPS)这三个受试者被包含在分析到他们的研究。安慰剂组,四个患者退出研究,并不包括在最终的分析中,三个因为缺乏合规(不完整的日记)和一个因为协议违反(打开紧急眩目的代码)。其他四个科目没有完成治疗阶段有以下原因:车祸人第五周的治疗,两个因为不良事件,要求阻止她参与的一项研究对“个人原因”在治疗的第五周。这四个对象数据的点离开研究包括在分析中。因此,基线糖尿病有关的数据和痛苦的措施,人口,主要结果措施,不良事件可以从53科目(拉莫三嗪,27岁;安慰剂,26)。二级结果的分析措施(成功,PDI BDI和全球评估)只包括46个科目(拉莫三嗪,24;完成整个治疗的安慰剂,22)。
两组没有显著不同数量的病人登记,性别比例、重量、类型的糖尿病,和初始糖尿病严重程度,以糖化血红蛋白和空腹血糖。然而,糖尿病lamotrigine-treated组的持续时间明显长于,安慰剂组(13.9±1.7年和9.6±1.1年)。所有患者远端对称的腿部疼痛涉及stocking-like分布。失去的感觉是由24个主题指出lamotrigine-treated组和安慰剂组的21组。刺痛的感觉是由23个患者lamotrigine-treated组和安慰剂组的21组。周围神经病变的神经检查结果异常,指示性(例如,减少脚踝的反应,感觉损失),在所有的病人被发现。神经传导测试进行9个科目在每组和在所有情况下都是积极的。基线数据提出了糖尿病和疼痛表1。
功效。
意味着疼痛强度逐渐从6.4±0.1预处理一周下降到4.2±0.1拉莫三嗪组治疗期间,并在预处理从6.5±0.1,5.3±0.1在安慰剂组治疗期间(图1)。两组之间的差异意味着疼痛强度是重要的拉莫三嗪剂量的200,300和400毫克。痛苦的最大减少基线lamotrigine-treated组为37%,对照组20%。疼痛减少50%在过去3周的治疗中检测出12例接受拉莫三嗪和只在5接受安慰剂(p= 0.05)。
图1所示。每周疼痛强度(均值±SEM) lamotrigine-treated(黑色标签)和安慰剂组(开放标签)组。*p< 0.001。数字在括号中表示数量的患者包括在分析每一个剂量水平。L =拉莫三嗪;P =安慰剂。
七个病人lamotrigine-treated组记录每日摄取的至少一个平板镇痛(至少七个平板电脑/周)在基线阶段,只有两人使用类似数量的救援止痛剂在过去4周治疗的阶段。安慰剂组中,只有三个需要至少每天一片基线,但是这三个仍在使用相同数量的治疗阶段。
BDI的成功和PDI成绩没有显著改变从基线到治疗结束阶段的任何组(表2)。全球执行的有效性评估病人的治疗阶段表明七22受试者lamotrigine-treated组(32%)认为毒品是非常有效的,9(41%)认为这是温和的,6(27%)低(图2)。安慰剂组,2 21受试者(10%)认为这是高度有效,7例(33%)为中度,12(57%)低(p= 0.07,卡方检验)。相比之下,18个受试者每组(拉莫三嗪,81%;安慰剂,86%)指出,药物收到高度容忍。
讨论。
这项研究的结果清楚地表明,拉莫三嗪减弱痛苦的糖尿病神经病变在每天200到400毫克的剂量,并有明显镇痛效果优于安慰剂。相同的拉莫三嗪剂量范围被认为是有效的在其他几个试验的糖尿病神经病变,9三叉神经痛,10复杂区域疼痛综合征1型,11慢性难治性神经性疼痛的病因,12痛苦的艾滋病毒相关神经病变,13和中央卒中后疼痛。14并不是所有的本研究中的患者对治疗。6个病人认为拉莫三嗪是有一个低程度的有效性,并可能被归类为“nonresponders。“类似群nonresponding糖尿病神经病变患者的痛苦,也在前一个开放性试验确定。9第二类包括九个病人认为拉莫三嗪是比较有效的。第三类包括七个病人认为拉莫三嗪是高度有效的。可能如果镇痛不足已经达到300到400毫克的剂量,剂量滴定的增加还会是安全的21和有效的。优越的,更高的拉莫三嗪剂量的止痛效果,然而,通过控制临床试验尚未证实。
缓解疼痛的大小实现与拉莫三嗪在当前研究比较发现与gabapentine最近的研究22和曲马多。23在所有三个研究中,活性药物疼痛分数大约减少了40%到45%,而安慰剂15%到20%。此外,拉莫三嗪的不良事件概要文件是类似于安慰剂(除了两名患者的皮疹发展)。拉莫三嗪因此可以被视为一个有效和安全代理治疗痛苦的糖尿病神经病变,只要是缓慢滴定。
神经性疼痛的病理生理的过程还不清楚。建议的机制之一,这样的痛苦是自发活动的代再生细口径初级传入纤维。此类活动已被证明在神经损伤的大鼠模型1和糖尿病。2这个活动需要钠流入神经。此外,现在有证据表明,通过释放兴奋性氨基酸,尤其是谷氨酸,这反过来,NMDA受体起作用,细口径的活动传入可能导致脊髓背角神经元兴奋过度。3、4⇓拉莫三嗪抑制谷氨酸的释放,可能通过稳定神经膜阻断电压特异性钠离子通道的激活。6因此,拉莫三嗪的antinociceptive作用可能发生在外围(例如,主传入)和中央(如脊髓)水平。不变的血糖和糖化血红蛋白水平也表明,拉莫三嗪镇痛是由神经而不是生化机制。
最近的报告表明,拉莫三嗪可能心境稳定作用和抗抑郁性能在双相情感障碍患者。24日,25⇓不变的BDI lamotrigine-treated组的分数表明,拉莫三嗪对其镇痛效果独立于它的心境稳定效果。缺乏成功的改善和PDI可能可以归因于这样一个事实:大多数患者持久,棘手的痛苦。在相对较短的治疗期的有效剂量(实际上,只有3周)太短,产生一个将反映这些参数的改进。延长治疗期可能会导致这些参数的改善。
确认
在葛兰素的支持下,公园,数控。
- 收到了2000年10月20日。
- 接受2001年3月27日。
引用
信:快速的网络通信
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诉成Bril, j .英国,通用富兰克林et al。
首页神经学,2011年4月11日
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