文摘
治疗急性脑缺血的时间窗口已经成为一个重要的问题自第一有效治疗中风患者的药物已成为可用。统计分析相关的动物研究表明,不可逆转的焦受伤开始几分钟,在6小时内完成。将会有实质性的困难,试图获得准确的估计时间缺血导致永久性损伤的病人,除非是克服技术障碍。实证估计的治疗中风的窗口可以获得适当的临床试验设计,但最佳的护理将继续需要紧急治疗。
超过80%的中风引起的缺血性和动脉阻塞或灌注不足的压力。治疗这个问题,几个策略可能会使我们能够去除血管阻塞,提供神经保护和恢复功能。许多物质被发现减少损害在小心控制的动物模型治疗中风发病后及时管理。然而,在急性缺血性中风患者中,只有组织纤溶酶原激活物(tPA)已被证实为神经系统改进。其他研究中造成最失败的一个重要因素是治疗久病之后神经损伤是不可逆的。大脑有高代谢率和低能量储备,因此,当需要大脑输入阻塞,迅速破坏。激动人心的结果在实验模型常常发表,和精心设计的几个病人试验已经完成或正在进行中。这些研究的结果可能会混淆或相互矛盾的,本文的目的是提供一个概述的一些关键的时间窗口问题中风治疗的机会。
全球缺血。只有几分钟的心脏骤停,溺水附近或低血压在外科手术足以导致不可逆的缺氧脑病。同样,快速损害已经证明在许多动物模型。1全球的确切时间缺血,可以容忍不生产任何持久的损害人类的不坚定但可能是大约5分钟。人们普遍认为大脑没有什么办法可以挽救在这样一个短暂的时期。然而,心脏复苏术程序能够保持足够的拯救一些患者脑血流量。需要做更多的工作来决定哪些类型的脑保护治疗可以安全地管理主要系统性问题时治疗。巴比妥类药物的试验期间脑保护心脏骤停是不成功的,2但有毒药物越来越少,这种策略不应该被抛弃。
在全球脑缺血,没有血液流向大脑。缺氧缺血,血液流动仍然存在但大脑缺氧,导致几乎相同的问题。并不是所有的大脑结构也同样容易受到如此严重的侮辱。这种不均匀性称为选择性的脆弱性,建立,由经典neuropathologic观察,最脆弱的部分大脑的海马锥体神经元,三到五层的大脑皮层、小脑浦肯野细胞。全球缺血是如此具有破坏性,因为有些高度敏感地区复杂的思考和沟通过程的关键。这种类型的损伤病人缺氧脑病发展一些脑干活动保存,保持营养功能,但智慧是迷路了。因此,培训一般人群复苏技术和维护高质量的紧急医疗系统保健的全球脑缺血的支柱,因为机会之窗在此设置是如此短暂。
局部缺血。幸运的是,大多数中风并非灾难性的如此之快。局灶性缺血,充足的血流量是迷失在结束,可能会更易于治疗。只有部分的大脑受伤,病变通常局限于大脑的一侧,和最脆弱的地区往往幸免。然而,损失的时间进程是没有完全定义。
理解所涉及的问题在局灶性缺血的发展,重要的是讨论几个概念。如果延长几个小时局灶性缺血,破坏变得完全闭塞血管的分布。的图显示了这个过程的时间进程。y轴表示某种程度的伤害(或受伤的概率),如体积损伤或神经功能的损失程度;标注在x轴是缺血的时间。神经损伤曲线从原点开始,表明如果没有缺血,没有问题。如果相对短暂缺血,很可能恢复流不会造成永久性的损伤。这发生在短暂性脑缺血发作。在长时间的缺血,神经损伤曲线上升迅速。在右上角,曲线变得水平在它接近梗塞的最大数量,是可能的。更多的缺血不能产生任何额外的障碍。
TIA的常用的定义是一个短暂的缺血,导致症状出现后在24小时内完全恢复神经的临床检查。3大多数tia在几分钟内解决。目前许多临时缺血性发作诊断tia导致组织损伤成像技术可以显示。这些应该被归类为中风。然而,当定义在1950年代制定,确认测试患者无法生活,所以选择了24小时的限制有些随意。许多脑细胞可能产生的瞬态船与血栓闭塞,迅速分解。其他原因可能包括短暂的血管痉挛,血液流动的相对损失由于全身性低血压与船部分受到更严重的破坏动脉粥样硬化或另一个局部异常,和电现象如焦癫痫或扩散性抑制可能被误认为是真正的脑细胞死亡。甚至扩展tia可能并不总是引起组织破坏。
为了理解缺血性损伤的光谱的图形解释,我在点CR标志着图,这表明所需的时间摧毁5%的组织风险或5%的受试者将开发的点检测功能丧失。缺血时间短于这包括所有tia和非常小的中风。点CR因此显示,实际上,缺血兼容的最大持续时间完全恢复(CR)。
点的坐标NR指定最大伤害的95%,最低的时间没有恢复(NR)。从理论上讲,一个连续函数,完全符合整个频谱神经损伤的渐近接近100%(即。,它从未得到,虽然它可以是一个希望)。95%点方便实验目的,因为它本质上表明一个冲程完成。任何治疗后制定了缺血持续时间会做不好,如果有重要的副作用,病人将放置在风险不可能从中受益。
的等50位于损伤曲线的中点。它代表了时间(有效的时间)的缺血,导致half-maximal损害。这一点类似于ED50在药理学实验。4这是一个非常有用的数字数据分析,因为它至少可变性神经损伤曲线上的任意一点。水平线穿过这一点的那个点的方差(标准误差)。其他点的变化曲线比较大,特别是在CR(等标准错误05年)和NR(等95年)是相当大。实验目的,比较等50值曲线从组织得到可以使用不同的治疗方法最有效地确定治疗效果的差异(使用最小数量的科目)。
有两种方法来计算缺血持续时间之间的关系和损伤的程度。在动物实验中,它通常可以诱导缺血预定时间(独立变量)和评估响应。如果结果指标(因变量)是连续的(即。、体积等相关病变大小、神经元计数,和大脑重量),可以使用一种适合s形(s型)的统计方法使用逻辑斯蒂方程剂量反应曲线。5、6如果结果测量量子(即。相关的一些属性,如神经信号的存在与否或死亡),我们可以用一个量子剂量反应分析结果数据分析技术。4根据数据的类型,技术可以提供一个有意义的估计的相关关系。如下所示,两种方法产生类似的估计的容许时间缺血。
动物研究。动物研究是很重要的因为各种各样的原因,和许多模型模拟临床问题。因此,它们有助于阐明的基本机制损伤、药物功效筛选研究,初步评价潜在的副作用。我相信这些实验是特别有价值的测试相对有效性的各种类型的治疗方法。大量的研究已经出版,估计窗口的治疗提供依据。然而,这样的调查有重要的限制,当尝试推断他们的结果对人类的问题。
大多数中风模型研究是进行麻醉的动物。有证据表明,麻醉独立代理可以提供神经保护,但它是可能的,所有的这些药物在减少神经损伤的影响是间接的。7、8中风模拟使用麻醉剂的需要人工控制呼吸、温度、酸碱平衡、血压。仔细控制生理变量有助于减少实验误差,限制实验的成本。然而,这些类型的操作可能会改变一些动物缺血的自然反应。很难简洁地总结发现的大量的文献关于功效的窗口(Medline列表478相关的文章和评论从1994年到1996年),但似乎范围从几分钟到24小时。
几个模型已经开发使用植入的设备,可以操纵后受试者已经从麻醉中醒来。这使得有可能诱发中风病患在动物。只有少数文章使用这些技术包含病变发展的时间进程。大多数调查者使用麻醉中风模型使用一个缺血持续时间。这种类型的协议将减少损伤程度的变化,但提供的有限信息治疗时间窗。
Pulsinelli和那9研究瞬态两国在麻醉大鼠的半球缺血。在麻醉下,椎动脉被烧灼和可逆的钩把松散颈总动脉。第二天,扣子都没有进一步收紧麻醉产生four-vessel阻塞。组动物的颈动脉闭塞10,20或30分钟然后再灌注是允许的。老鼠被允许存活72小时,进行了组织学研究。我再分析中给出的数据,研究表明半球缺血损伤的比例在每个缺血时间使用逻辑斯蒂方程的连续变量。5结果所示表。缺血产生half-maximal损伤的平均持续时间为19.1分钟皮层和海马结构的12.7分钟。CR和NR点的估计也列表和建议不可逆损伤开始几分钟,一个小时内完成。这个模型产生一种全球脑缺血没有通常的系统性后果心脏骤停。CR和NR点只是近似,但它们确实给估计类似我们可能合理预期严重缺血性中风患者。
琼斯等人。10缺血的影响发表在清醒猕猴属病毒猴子。他们麻醉学科和植入一个陷阱在大脑中动脉结扎。动物从手术中恢复过来,绳索被收紧了15分钟3小时或永久。动物神经功能评分、区域血流量测定使用氢清除技术,2到3周后,动物被杀,neuropathologic进行研究。我使用了量子剂量反应分析方法重新计算神经学和病理异常的时间进程。4缺血,导致临床赤字的长度一半的猴子所示为41.0分钟表。CR点是4.5分钟,NR点,374分钟。当探测neuropathologic损伤的存在作为端点,诱导损伤的缺血时间一半的动物是88.2分钟。CR在19.5分钟,NR在398分钟(图解说明,请参阅图)。病变是高度可变大小的系统(尽管损伤卷没有报道)区域血流量测量的结果。非常大的标准差neuropathologic和行为变量是典型的此类模型单一血管闭塞的脑循环。强烈建议大量抵押品流在某些科目。
从1982年开始,我和我的同事开始出版一系列的文章中,我们评估神经功能在一个兔脊髓缺血模型。植入一个遮光板的兔子腹主动脉周围安排外部访问,和动物然后从麻醉中醒来。脊髓缺血是引起阻塞的动脉远端肾动脉。血流阻塞在后肢,但阻塞的动脉几个小时不会导致永久损伤脊髓以外的结构。兔子成为截瘫的主动脉闭塞,这是永久如果血流阻塞维持足够长的时间。缺血时间选择生产所有程度的损伤,并且结果与量子剂量反应分析数据分析技术。结果未经处理的对照组的典型调查11提出了在表。所需的时间缺血造成永久性截瘫一半的动物是22.8分钟,CR和NR four-vessel鼠阻塞的结果是相似的。
最后,温斯坦等。12在大脑中动脉植入充气船遮光板的猫。经过手术准备,动物恢复7到10天。猫受到阻塞组不同时间不到1小时到永久性的,和动物的神经状态记录起始后的10到12天闭塞。本文中提出的数据重新计算可以使用quantal-dose响应分析方法。结果显示等50对神经损伤和CR点是211分钟,268分钟NR, 340分钟。
这些可容忍的时间缺血的猴子和猫是大大超过那些老鼠大脑和兔脊髓。然而,主要区别在模型。可能最重要的是,老鼠和兔子模型产生非常严重的缺血与潜在的抵押品流。大鼠four-vessel阻塞模型,血液流向前脑小于3%的控制血管阻塞。13在兔脊髓缺血模型中,尾脊髓血流量小于正常缺血期间的2%。14在猫的大脑血流量测量没有报道,但梗塞的平均尺寸为41.9±22.0%的半球(平均数±标准差)。也没有检测到梗塞组织学检查在14个猫受到阻塞长达3小时。测量区域的血流量猴子是高度可变的。然而,单一容器局部脑缺血模型可以很好地代表了时间的最常见的类型的人类焦点中风比老鼠或兔子模型。
在试图推断的结果有问题任何动物调查人类的障碍。此类研究中使用的动物通常是年轻和健康的实验之前,而大多数中风患者是老年人和伴随的慢性疾病,包括高血压和动脉粥样硬化。小动物的代谢率比大型物种如人类,所以葡萄糖和氧气耗尽的利率可能有所不同。此外,人类疾病是比动物更变量模拟,因为模型,是努力规范实验条件。然而,动物实验的结果相当符合时间进程可能会从病人的经验。即病变开始开发后最初几分钟内缺血的发病和至少有一个机会打捞神经功能如果大约6小时内开始治疗。除了上面所引的猴子和兔子的数据,一些动物研究已经进行详细评估神经功能丧失的主要意图。也有可能有些麻醉动物准备将提供有用的治疗窗的估计。过程监控船舶的状态或评估大脑组织的生存能力,特别是成像技术,可能变得可用,但这些方法还没有被证明是准确的。
人类的研究。基本上是没有准确的数据,允许测量铬、NR、等50对人类焦点中风。在全球缺血,可以估计期间停止血液流向大脑相当不错,但这并不适用于局部缺血。是极难获得这些信息的局部病变,因为除了在不同寻常的情况下,我们没有现成的方法来快速识别网站的血管阻塞或连续监测相关的局部血流量在缺血的早期阶段。在过去的几年中,许多中风试验试图招募患者在发病后的最初几个小时内。15—研究者收集了前瞻性信息,可以用于评估这些点。评估病人发病后不久使症状出现的时间估计比回顾性研究安全,和结果测量是真正潜在的快速进入学习。但阻挡船的状态是不确定的,因此准确测定缺血的时间是不可能的。
最终,最实用的方法建立治疗患者的窗口将专门设计的临床试验。目前,它是不可能在这样的试验,以确定缺血持续时间的确定性,因此人类脑缺血耐受绝对不能以这种方式。可以估计,合理的临床准确性,缺血的发作。收集数据的频率恢复溶栓治疗后应该提供一个有用的近似的容许时间缺血中风患者。拥有高方差的结果必然会因为许多患者不及时恢复神经功能,即使他们接受溶栓治疗。16在长时间的缺血、使用溶栓可能禁忌由于颅内出血的风险增加,17日这类药物会给人类有限的缺血耐受的信息。
试图使用神经保护药物评估中风的治疗窗口可能会更加复杂。虽然这些药物还没有改善中风患者的神经功能,可以减少二次损坏或促进再生动物模型。假设这些代理最终被证明是有用的,他们不会给一个精确的测量脑缺血的宽容,因为他们不重开血管堵塞。因此,可能需要进行单独试验的窗口neuroprotectives的有效治疗每一个类。
一个明确的含义的动物文学和损伤曲线所示图是治疗中风患者的需要,一种加速的需要。卒中后患者迅速发病可能维持不太严重的伤害。如果治疗推迟到附近的恢复是不可能的,潜在的有效的药物将很少有机会提供好处。
临床试验设计的目的,我们需要设置一个临时窗口的疗法。目前大多数临床研究认为长达6个窗口,因为可用的动物数据倾向于支持这一想法。短时间治疗窗口可能更可取的一种新药的疗效评价。目前,tPA已被证明是有效的只有在发病后3小时内服用。16如果一种药物未能提供好处当管理迅速中风发作后,它不太可能是有效的在长时间缺血。一些制药公司认为需要快速起始治疗的严重障碍,销售和windows测试再治疗。然而,试验非常昂贵和费时,未能优化治疗条件和获得良好的结果在最初几个研究可以提前终止的药物的发展。如果方法可以大幅度扩展窗口找到有效的治疗方法,治疗更多的病人将候选人。我们可以希望这样的增加将是有可能的,但我认为它不太可能基于我们目前对脑缺血损伤的病理生理学的理解。行程管理正在成为一个医疗紧急情况,即使开发延迟治疗的方法,最好的结果可能会获得紧急启动治疗。
脚注
由美国国立卫生研究院的资助支持警察甲NS28121 RO1 NS23814,退伍军人事务部绩效评审奖,和Genentech公司。
收到1997年7月17日。1997年9月18日接受的最终形式。
