文摘
1型antineuronal核自身抗体(ANNA-1,也称为“anti-Hu”)是一个标记的神经系统自身免疫性高度与小细胞肺癌(SCLC)。确定症状和体征的光谱的频率以及成人癌症患者血清反应阳性的ANNA-1,我们回顾了162个连续的患者(67%的女性)确认为ANNA-1-positive全面免疫荧光筛选试验。在这些患者的21%,抗体测试要求的医生不是ANNA-1。的随访期间,癌症被发现在142名患者(88%)。10这些缺乏证据的SCLC(4有前列腺癌,3乳房癌,1前列腺癌和黑色素瘤,淋巴瘤,1和1肺鳞状细胞癌)。证明SCLC的132名患者(81%),17岁有一个或多个共存的恶性肿瘤(6肾癌,4另一个肺原发性癌,3前列腺癌,3乳腺癌和4各种肿瘤)。SCLC诊断的128例患者(97%)出现多种症状。SCLC被确定在10个病人胸部核磁共振后一个模棱两可的胸片和CT;支气管镜检查在28、纵隔镜检查或开胸;和7尸检。 Neurologic signs in decreasing frequency were neuropathy (sensory> mixed somatic > autonomic > cranial [especially cranial nerve VIII] > motor), cerebellar ataxia, limbic encephalitis, polyradiculopathy, associated Lambert-Eaton myasthenic syndrome, myopathy, myelopathy, opsoclonus/myoclonus, motor neuronopathy, brachial plexopathy, and aphasia. Nineteen patients had a solely gastrointestinal initial presentation, including gastroparesis, pseudo-obstruction, esophageal achalasia, or other dysmotility. We conclude that seropositivity for ANNA-1 can expedite the diagnosis and treatment of otherwise occult cancer in patients, especially tobacco abusers, with varied neurologic and gastroenterologic presentations. The search for SCLC should not end on discovering a different neoplasm.
血清阳性1型antineuronal核自身抗体(ANNA-1,也称为“anti-Hu”)是一种有价值的标志小细胞肺癌(SCLC)在成年病人与亚急性神经或gastroenterologic症状和重大的历史吸烟。1 - 7神经系统和胃肠道症状的发病通常先于肿瘤的诊断。亨森和Urich8与临床病理的相关性得出结论,最常见的神经系统症状与SCLC多种感官neuronopathy (PSN)和多种脑脊髓炎(PEM)。调查人员在斯隆-凯特琳癌症中心第一次描述了antineuronal核自身抗体在PSN患者血清和脑脊液。1、2、9他们的发现证实了梅奥诊所的研究人员,4并与其他SCLC-related ANNA-1很快就在协会神经综合症。10ANNA-1的免疫球蛋白抗体特异性识别蛋白质的相对分子量35到40 kD,1、11用神经元和SCLC细胞表达,1,11 - 14组成一个家庭的RNA结合蛋白(Hel-N1,住房和城市发展部,HuC和Hel-N2)的特点是RNA识别主题∼80个氨基酸。15 - 17日这些蛋白质被认为是在神经系统的开发和维护,因为限制表达的神经元,其同源性果蝇蛋白质Elav。12
在肿瘤细胞和神经元,ANNA-1特异性的抗原会计高度集中在细胞核,细胞质少丰富,核仁中所没有的。1、7、11、13、14、18Altermatt et al。14免疫组织化学证明ANNA-1自身抗体的特异性结合神经元在中枢和周围神经系统,包括感官和自主神经节,肌间神经丛和肾上腺髓质。这些自身抗体可能不致病,但抗原的广泛分布在神经系统的多样性反映了多种症状,且有迹象显示在ANNA-1-seropositive已报告的病人。
这项研究的162名患者进行频谱的症状和体征以及癌症的频率在成人患者发现血清反应阳性的ANNA-1全面免疫荧光检测分析的多种自身抗体。大多数患者没有已知癌症血清学检查的时候,五分之一的情况下ANNA-1 (anti-Hu)是一个偶然的发现,没有被测试医生要求。来自我们的研究得出的结论是,适当的血清学检验基于一个升值的临床症状和体征的多样性遭遇ANNA-1血清阳性的可能性增加了一个神秘的早期检测和治疗小细胞肺癌。
方法。我们回顾204年记录顺序成人患者的症状或体征提示多种神经过程,其血清被发现阳性ANNA-1通过一个全面的间接免疫荧光法检测在梅奥诊所的神经免疫学实验室化验。742例患者排除在进一步考虑因为信息不足或由于神经的可能性或gastroenterologic症状可能是二次转移或可识别的代谢,感染,血管或医源性的原因。剩余的162名患者的数据进行了分析。七十名患者已经检查了梅奥诊所,和其他信息92年是通过电话采访,形成字母,检查医生以外的情况下发送的记录。因此,两组病人,“梅奥”和“non-Mayo”,比较评估推荐偏见。
控制从38的同龄健康受试者血清和68 SCLC患者没有明显的神经系统障碍ANNA-1抗体筛查。血清阳性被严格定义的免疫组织化学标准7:(1)免疫球蛋白的特征模式绑定到细胞质和细胞核中央和周边神经元,(2)保留的核仁和non-neuronal细胞,和(3)神经反应不吸收均相非神经组织传播有关。18
结果。除了2 162例患者的血清反应阳性的ANNA-1是白人,1是非洲裔美国人,1是东方。女人当家作主的2:1的比率。梅奥的平均年龄是第七个十年(63年,39到83之间;non-Mayo 66年46到81)。吸烟史是积极的在梅约99%的患者和97%的non-Mayo患者来说,信息是可用的(不可用的30%)。病人随访信息可供59梅奥(范围,2 - 108个月)和69 non-Mayo患者53个月(范围,2)。死亡人数为28梅奥和29 non-Mayo患者被报道。
血清中位数ANNA-1效价是1:3,840 1:256,660(范围,一60)。所有38的同龄健康对照组血清反应阴性的;6%的68 SCLC没有明显的神经系统障碍患者血清反应阳性的。
在ANNA-1-positive SCLC的频率和其他恶性肿瘤患者。的随访期间,恶性肿瘤在共有142名患者被确认梅奥(91%的患者和85%的non-Mayo患者)。在少数病人(non-Mayo梅约4%,8%),主要恶性肿瘤被发现没有SCLC的证据。这些病例包括四个前列腺癌,三个乳腺癌,前列腺癌和黑色素瘤,淋巴瘤,和肺鳞状细胞癌。
小细胞肺癌是最常见的肿瘤与ANNA-1血清阳性。它被发现在87%的梅奥患者和77%的non-Mayo患者;这是局限于纵隔梅约93%的患者和85%的non-Mayo病人。值得注意的是,SCLC没有在最初的检查发现在62%的梅奥患者或non-Mayo病人的51%。然而,更积极搜索文档后血清阳性产生肿瘤的证据。核磁共振的胸部显示一个明确的质量在10 45患者模棱两可的结果在胸部x光相片或CTs。在7个患者没有证据表明肿瘤侵入性调查,SCLC通过支气管镜检查发现,纵隔镜检查,或开胸。在21个病人nondiagnostic支气管镜检查,SCLC被更多的入侵过程发现,纵隔镜检查或开胸。七个病人在生活中缺乏任何SCLC的证据被发现SCLC尸检,而另外三个病人缺乏甚至SCLC尸检的证据。
一个不相关的主要恶性肿瘤与SCLC共存的患者13% (表1)。在六个病人肾细胞癌是识别,和四个第二原发肿瘤的肺。
神经系统表现。ANNA-1-positive患者的症状和体征的进化是亚急性(< 6个月)在78%的梅奥和73%的non-Mayo病人。只有不到3%的患者,症状发展在24小时内。慢性演示(> 6个月)发生在non-Mayo病例的梅奥病例的20%和13%。38例(63 64梅奥的患者(98%)78年和75年non-Mayo例[96%]),多种障碍之前的诊断癌症,新的或复发。这些病人包括132 SCLC患者和10人SCLC的另一个癌症被发现没有证据。之间的平均延迟表示和梅奥组的肿瘤诊断是11个月(范围,3周8年)和8个月non-Mayo组(范围,2周,3年)。之前的4名患者癌症的诊断多种疾病都有小细胞肺癌。二十个病人被认为有一个副肿瘤综合征没有可识别的癌症。在这组症状包括16个神经,1只胃肠道和3神经和gastroenterologic。
最常见的初始神经表现两组神经病变(表2)。小脑症状报告提出的问题更频繁地在non-Mayo病人比在梅奥病人(18%比3%)。表3总结了神经系统的总光谱多种表现。在大多数患者症状和体征多焦点的。降低频率,与ANNA-1相关的神经系统疾病血清阳性如下:神经病变(感觉>混合体细胞>自主>运动)、小脑综合症,边缘脑炎、颅神经病变(特别是感音神经性听力损失),Lambert-Eaton肌无力的综合症,polyradiculopathy,肌病,臂plexopathy,脊髓病,电机neuronopathy、运动障碍、失语。所有患者诊断为边缘脑炎据报道认知能力下降;然而,不到60%经验的癫痫发作。
胃肠蠕动障碍。大多数病人(non-Mayo梅约87%,89%)出现神经症状;然而,12%的患者呈现给肠道蠕动障碍的胃肠病学家。总的来说,38例(23%)发达胃肠蠕动障碍的疾病。胃轻瘫是最常见的,但频谱肠道蠕动障碍包括所有级别(表4)。这些症状通常是独立的心血管或交感神经功能障碍,通常是没有躯体神经病变的初始或引人注目的证据。
CSF的发现。41 ANNA-1-seropositive患者CSF概要文件是可用的(表5)。异常被发现在27 (66%);7这些患者仅海拔蛋白质。值得注意的是,18岁患者脑脊液异常神经迹象局限于周围神经系统。
治疗反应。免疫抑制剂治疗49例包括肾上腺皮质激素,使用血浆置换,静脉注射免疫球蛋白或环磷酰胺。没有病人改善。
讨论。多种疾病是构成临床医生诊断困境而臭名昭著。广泛的神经系统和胃肠道症状,且有迹象显示我们有记录与ANNA-1血清阳性强调这些患者临床表现的异质性,谁通常有神秘小细胞肺癌。他们的临床表现可能模仿其他疾病。例如,亚急性感觉神经病变可能与干燥综合征19吡哆醇或过度摄入,20.和障碍区别PEM已经报道的患者并无明显的癌症。21
尽管SCLC的诊断是男性比女性更频繁的在3:1(从1.8:1),22我们的研究证实了先前的报告2、3ANNA-1-seropositive SCLC患者中,女性占主导地位。这个观察是一致的频率越大妇女的自身免疫性疾病,并提供洞察SCLC人类免疫反应的免疫因素。
在大多数病人,SCLC没有在最初的检查发现。更积极的搜索后,发现ANNA-1血清阳性,包括核磁共振的胸部,在大多数情况下导致了SCLC的诊断。确认需要纵隔镜检查或开胸后nondiagnostic支气管镜检查。这些发现强调了小尺寸和有限的传播SCLC患者多种自身免疫。的发现ANNA-1血清阳性在烟草施虐者应该开始积极寻找胸部和纵隔恶性肿瘤,但要记住,原发性小细胞癌在某些情况下可能是在一个偏远的肺外的网站。23
少数ANNA-1-positive肿瘤患者在我们的研究中有非小细胞肺癌。前列腺癌和黑色素瘤均报道胡锦涛表达抗原,24但淋巴瘤和乳房癌并不知道胡锦涛表达抗原。一个重要的发现是一个无关的原发恶性肿瘤的13%频率共存与SCLC ANNA-1-positive病人。肾细胞癌,肿瘤最常见的第二,以前我们实验室所指出的共存与SCLC患者在两个Lambert-Eaton肌无力的综合征,25无论是其中ANNA-1是积极的。肾细胞癌和小细胞肺癌都有一个间质缺失染色体的短臂上。3。26原发性肺腺癌的共存和三ANNA-1-positive SCLC患者符合一位论派理论的起源鳞状细胞癌,腺癌,小细胞肺癌。然而,这一理论并不能解释bronchioalveolar癌的发现与SCLC第四ANNA-1-positive病人。如果找到主要肿瘤除了SCLC ANNA-1-positive病人,可能证明继续寻找SCLC治疗的影响。
我们找到了一个更广泛的神经症状与光谱ANNA-1血清阳性比早期提出的报告。1 - 4神经病变,最常见的表现,更频繁的在梅奥比non-Mayo患者组患者。这可能反映出对梅奥诊所推荐偏见的大型周围神经实践和一个可能的错误分类的病人的迹象时“小脑”有感觉性共济失调由于large-fiber神经病变。
的发现亚急性听力损失是最常见的颅神经病变与ANNA-1血清阳性是一种新型的观察。听觉症状或病理学很少被报道患有多种疾病。-耳鼻喉科专家,ANNA-1血清阳性为底层SCLC烟草施虐者提供了一个宝贵的标记呈现急性或亚急性感音神经性听力损失。如果正面,这个简单的测试将明确区分多种听力损失和其他原因突然感音神经性听力损失。
ANNA-1被证明是一个极其有价值的标志神秘SCLC与胃肠蠕动障碍障碍病人,尤其是自主失败是缺乏更广泛的证据。慢性肠pseudo-obstruction一直被公认为SCLC的多种的伴奏,- 34但是pseudo-obstruction ANNA-1协会5和更广泛的频谱蠕动障碍疾病6在1991年首次承认。ANNA-1和pseudo-obstruction协会在1993年被证实。35目前协会研究报告ANNA-1焦肠道蠕动障碍涉及任何级别的。这些疾病的多种基础可以识别早期适当的血清学检验。临床胃肠病学家,多种自身免疫血清学的检测提供了一种有价值的辅助诊断手段来确定一个潜在的SCLC的可能性与多样的胃肠蠕动障碍疾病患者。额外的血清学标记包括n型钙通道抗体39和神经乙酰胆碱受体抗体。40
没有病人谁我们回顾了受益于免疫抑制剂治疗类固醇,环磷酰胺,血浆置换,或静脉注射免疫球蛋白。改善的报告患者多种小脑变性与高剂量的静脉治疗后正常捐赠免疫球蛋白36被病人的困惑也用5 -氟尿嘧啶治疗,一个代理能引起一种可逆小脑性共济失调。另一个ANNA-1-positive亚急性多种小脑综合症和Lambert-Eaton综合症患者与SCLC据报道静脉注射免疫球蛋白治疗后改善。37然而,我们观察到的机构自发地改善患者小脑功能的一个几乎相同的表示唯一的SCLC治疗化疗。格劳等。38报道七ANNA-1-positive SCLC患者和PEM血浆置换后没有改善神经和/或强的松,环磷酰胺或化疗。一般穷人应对免疫抑制剂治疗并不反驳这些疾病的自身免疫性基础,而是符合快速、不可逆损伤神经元。
总之,多种症状的光谱与ANNA-1血清阳性比普遍认为的更广泛。血清阳性与烟草的历史负责的一个成年病人滥用授权积极寻找胸部和纵隔恶性肿瘤直接。核磁共振成像可能合理的高检测有限SCLC的可能性。寻找SCLC不应该结束与另一个主要的发现肿瘤。ANNA-1血清阳性与任何吸烟者亚急性胃肠蠕动障碍应该提醒底层SCLC的胃肠病学家,多余的不必要的手术。
脚注
由格兰特ca - 37343来自美国国家癌症研究所。
1996年11月15日收到。1997年6月19日接受的最终形式。
