文摘
目的:评估风险的多发性硬化症(MS)复发,MRI活动,在系统性感染T细胞反应(SI)患者。
方法:作者前瞻性研究患者60女士20患者MRI评估顺序初始访问,和2和12周后。收集血液样本首先感染症状和2、5、12、24周后,和il - 4、il - 10、il - 12, IFN-γ,TNFα,VLA-4, LFA-1, MMP-9, MMP-2测量后感染性抗原(Ag)刺激。
结果:复发的风险增加在SI和MRI观察活动。IFN-γ数量、TNFα和白介素分泌细胞,血清浓度MMP-9,表达VLA-4和LFA-1 PBMC病毒或细菌Ag)刺激时收集的样本中,更高的SI恶化相关。Transwell分析表明,可溶性因子产生病毒刺激对髓特异性T细胞活性几乎没有影响。相比之下,PBMC病毒刺激存在同源髓Ag)诱发最大效应反应20到30倍低于Ag)。
结论:有显著关联系统性感染和女士复发的风险,MRI活动增加,T细胞活化。此外,传染性病原体髓磷脂增加特定的t细胞对同源Ag)的敏感性。
多发性硬化(MS)的临床过程是高度可变,但患者通常表现为急性发作的复发模式稳定的周期(缓解)紧随其后。自身免疫性疾病发病机制中发挥重要作用。1、2因此,人们普遍认为激活和克隆扩张autoreactive T细胞髓鞘抗原致敏(Ag)是至关重要的步骤的起始和维护中枢神经系统炎症反应导致髓鞘破坏。2一些调查人员提出,感染可能是一个或触发在女士的发病病因学的因素。3微生物诱导特定为自己的Ag)强烈的免疫反应,但微生物感染也可以触发对self-Ags反应,促进炎症反应。4、5因为没有单一微生物已被确定为一个明确的病原体在女士,一个更可能的解释感染的流行病学环境观测是引入一个促炎的偏见在MS患者的免疫反应,能引发疾病活动和加剧。
我们前瞻性研究60复发缓和多发性硬化症患者,复发后女士系统性感染的风险评估。疾病活动估计从攻击速度以及症状的数量(Gd)钆增强MRI的研究中观察到的病变。此外,与侵染诱导T细胞反应相关疾病发作了,以及潜在的机制,可能引发细胞激活和克隆扩张autoreactive T细胞通过特定的传染性Ag)。
方法。
患者和研究设计。
60一个明确的临床诊断患者的复发汇款根据难题的标准进行了研究前瞻性女士(41岁女性和19岁男性)。平均年龄为34.6±10.6年(范围19岁到54岁),意味着扩大残疾状态量表(eds)评分为3.0±1.3(范围从0到4.5),疾病和平均持续时间为4.4±2.5年(范围1到10年)。没有收到类固醇或免疫抑制剂药物前至少3个月的研究,和52名患者(87%)接受免疫调节疗法(interferon-β和醋酸glatiramer)。招聘的时候从一群经常每隔两个月随访患者被要求尽快联系中心他们感染或神经损伤的症状,和访问安排在72小时内。第一个事件后,患者在门诊所看到每隔两个星期前2个月,此后每隔2个月。在任何新的或疑似感染复发的情况下,一个额外的访问是72小时内安排。这些额外的访问之后,控制任命2,4,6,8周后。患者评估常规和额外的访问通过一个全面的神经系统检查,其中包括物理评估疾病活动和eds得分。此外,病人被要求记录的任何新的症状或感染女士的日记,综述了在每一个神经病人的评估。在研究结束的很明显,所有临床事件在日记已报告给了注册中心根据指令。 The cohort was followed for a total of 4,908 patient-weeks, with an average of 20.45 ± 3.5 months per patient. The at risk period (ARP) associated with symptomatic infections was defined as the period ranging from 2 weeks prior to 5 weeks after the first symptom of each reported infection.6任何女士攻击发生在那个时期被认为是暂时与感染有关。
感染被定义为鼻炎,喉咙痛、流感样症状、肌痛、发热、尿路感染,或腹泻持续超过24小时。泌尿感染被定义为存在的发热、发冷、排尿困难,增加需要空白,耻骨弓上的疼痛,和病理尿液或积极的文化。
恶化被定义为一个新的症状的发展,或恶化的预先存在的症状,神经系统检查确认,持续至少48小时之前稳定或改善持续至少30天。神经功能恶化只是暂时没有考虑与一段热恶化。主要产发作”指的是那些改变的功能得分超过2分,或恶化至少1点至少在以下四个系统之一:锥体、脑干、小脑、或视觉,相比之前的访问。长时间发作被定义为那些eds恶化持续了超过3周,持续恶化,那些eds恶化持续3个月或更长时间。
子群的20例(14妇女和6人),大脑MRI检查在第一次访问,以及2和12周后,使用1.5 T标记单元(通用电气、密尔沃基、WI)。这些患者的平均年龄是35±10.8年(范围19岁到51岁),意味着eds得分为2.8±1.0(范围从0到3.5),平均病程4.0±2.3年(范围1到9年)。因此,没有观察到人口和疾病特征的差异之间的人口和人口60名患者。5毫米的轴向片与t2加权得到,质子密度(PD),快速自旋回波(FSE),液体衰减反转恢复(天赋)-和t1序列,前后Gd-DTPA管理局(0.1更易/公斤)。Postcontrast图像完成后15分钟内注入造影剂。新和Gd总数提高损伤评估。虽然有些病人提出了多个临床感染复发,每个主题研究只在其中一个事件序列磁共振扫描。
35 rt - pcr的病人,抽血化验或细菌培养鉴定特定微生物感染的原因是评估免疫变化过程中infection-associated发作。没有观察到人口和疾病特征的差异之间的人口和人口60名患者。这些患者无法确定在一个特定的病原体的免疫评价并不包括在研究。控制对象是从健康个体中,同事或者家人,对年龄和性别匹配每个女士病人正在研究,以及医学患者研究ARP之外。
上呼吸道感染、代理商调查包括鼻病毒、腺病毒、副流感病毒病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、流感病毒、冠状病毒。尿液标本最初筛选通过直接检查用革兰氏染色法,然后定量细菌培养和抗菌谱是通过样本接种在适当的媒体。微生物调查包括大肠杆菌,变形杆菌,金黄色葡萄球菌,粪肠球菌,肺炎克雷伯菌,Pseudomona绿脓杆菌。对于日常文化,粪便样本被追究的存在沙门氏菌,志贺氏杆菌,弯曲杆菌spp。大肠杆菌,E粪,年代球菌。粪便样本和直肠拭子是用于测试轮状病毒,腺病毒,艾柯病毒和柯萨基病毒。此外,在某些情况下凳子滤液进行了测试艰难梭状芽胞杆菌毒素。
Ag)准备。
在各自的靶细胞病毒传播感染复数为0.1至0.005。在海拉细胞腺病毒、鼻病毒准备;副流感病毒病毒和呼吸道合胞病毒是猴肾细胞的准备;流感病毒A和B是MDCK细胞的增长。从并行控制Ags准备文化未感染的细胞。所有的细胞系和病毒从美国获得股类型文化集合(写明ATCC;马里兰州洛克维尔)。病毒性Ag)准备,目标前的生长介质被细胞完全汇合的,细胞表与汉克的缓冲区,然后洗和单层细胞培养吸收特定病毒的34至36°C。接种物被1到2小时后,在这段时间里,文化被洗再次与汉克的缓冲区,和re-fed维护媒介。细胞培养显示细胞病变效应从接种的玻璃瓶被移除,并感染细胞培养基中细胞溶解,使用三个冻结(-70°C)和解冻周期(在37°C)。 They were then clarified by centrifugation to yield viral Ag, and stored in aliquots at –70 °C. Before use, infectious viruses in the viral Ag preparations were inactivated by exposure to UV light for 30 minutes. Virus inactivation was confirmed as lack of virus infectivity in plaque assays using specific cell lines.
暴露于细菌Ag)免疫反应过程中使用准备从感染进行调查大肠杆菌,P君子兰,E粪(所有从写明ATCC,罗克维尔市,MD),和P绿脓杆菌(Goteborg大学文化收藏、瑞典)。细菌接种在L·伦诺克斯肉汤或血琼脂培养一夜之间,收获在PBS,洗,然后暂停的浓度为109/毫升。细菌被暴露于紫外线光持续15分钟;证实了破坏缺乏增长在适当的生长介质在金属堆焊,UV-treated细菌制剂被储存在-70°C。
对于每一个主体,优化每个病毒或细菌的浓度Ag测定初步实验和被定义为最大增生性反应获得PBMC与广泛的刺激后Ag浓度。在控制实验中未受感染的患者PBMC与最优浓度的病毒或细菌刺激Ag)和增殖以及IFN-γ分泌评估。这些病人显示任何针对病毒或细菌Ags的免疫反应,表明免疫原性或促有丝分裂的污染物的准备工作是自由的。
MBP83 - 102和MOG63 - 87使用一个自动化的多肽合成仪合成肽,其纯度被高压液相色谱分析评估。
免疫评估。
病人在一个特定的微生物被确认为感染的原因,获得血液样本在第一次访问和2、5、12、24周。外周血单核细胞(PBMC)是由密度梯度离心法分离Ficoll-Hypaque (Pharmacia LKB,乌普萨拉,瑞典),刺激与最佳浓度的特定的细菌或病毒Ag)和生产的细胞因子和粘附分子的表达。此外,基质金属蛋白酶浓度也评估血清样本获得在这些相同的访问。
细胞因子的生产。
PBMC的数量分泌il - 4、il - 10、il - 12, TNFα,和IFN-γ单细胞研究评估的决议酶联immunospot有关酶联免疫斑点)(化验,使用商用设备,如前所述。7il - 4、il - 10 TNFα,有关酶联免疫斑点检测试剂盒购自研发系统IFN-γ(明尼阿波利斯、锰)、有关酶联免疫斑点从Diaclone检测工具和il - 12(法国比)。在这项研究中有关酶联免疫斑点试验用于检测il - 12的是特定p70异质二聚体,il - 12的生物活性形式。细胞因子分泌细胞的数量被减去计算点的数量获得0 Ag)背景控制文化在文化接触点的数量获得刺激Ag)。数据表示为每10点算数量5单核细胞。
测量的粘附分子。
VLA-4, LFA-1表情T细胞是评估使用流式细胞术如前所述。8简而言之,免疫荧光染色的表面标记是由孵化PBMC anti-CD3-PE饱和量的组合,和FITC-conjugated anti-CD11a (LFA-1α),或anti-CD49天(α4整合素)单克隆抗体。同形像统计图匹配的鼠单克隆抗体作为消极的控制。所有抗体都从正欲获得(免疫细胞化学系统,圣何塞,CA)。T细胞是封闭的前锋在CD3 +细胞和侧灯光发散性质。结果评估的阳性细胞百分比和平均荧光强度的指标给定每个细胞粘附分子的密度。
基质金属蛋白酶的测量。
MMP-2和MMP-9测量血清样本使用商用ELISA试剂盒(Biotrak,阿灵顿高地,IL)根据制造商的指示。ELISA系统被设计用来检测自由pro-MMPs TIMPs基质金属蛋白酶复杂化。检测极限MMP-2 0.40 ng / mL,并为MMP-9 0.60 ng / mL。
Transwell分析。
五万PBMCs隔离2周后首次接触病人被安置在每个transwell板的上院(合演,康宁,纽约),其次是刺激使用最佳浓度的细菌,病毒,或控制。下室2×1045×104T细胞系特定MBP83 - 102或撤走63 - 87生成,如前所述,9培养在10的存在吗32×103adherent-irradiated自体PBMC APC,然后用不同数量的同源肽刺激。细胞的增殖、细胞因子的生产和细胞毒性镀下室都调查。扩散是由一个标准的60个小时3H-Thymidine合并分析,如前所述。9细胞因子的生产是由胞浆内染色,细胞毒性是衡量的标准51Cr释放化验。
细胞内细胞因子染色。
在众议院transwell盘子,MBP83 - 102或撤走63 - 87特异性T细胞与不同浓度的刺激同源多肽在48至96小时内,和生产用细胞内细胞因子染色。培养细胞被洗染色缓冲和Fc受体阻止使用20%的正常人血清。Anti-CD3-FITC (becton dickinson)增加了30分钟,然后细胞用4%多聚甲醛固定。细胞被洗两次,resuspended在流式细胞仪透化作用的解决方案(正),和孵化与细胞因子抗体或同形像控制30分钟,在0.25到1.0的最优浓度(pretitratedμg / 106细胞)。下面的单克隆抗体phycoerythrin-conjugated胞浆内细胞因子得到从PharMingen (CA)圣地亚哥:鼠标反IgG1 IFN-γ,鼠标反IgG1 TNFα,又鼠反IgG2a il - 10。IL-17染色,孵化鼠标反IgG1 IL-17(研发系统)随后孵化与phycoerythrin-conjugated山羊anti-mouse IgG1抗体(Caltag实验室,旧金山,CA)在1/50稀释15分钟。细胞被洗两次,通过流式细胞术分析。T细胞是封闭的前锋在CD3 +细胞和侧灯光发散性质。
细胞毒性试验。
五万PBMCs培养在参议院transwell板的存在和缺乏最佳浓度的细菌,病毒,或控制。在众议院transwell板,5×104MBP83 - 102或撤走63 - 87特异性T细胞培养在2×10的存在3附着自体PBMC APC,刺激与同源多肽在最后10μg /毫升的浓度。48小时后洗髓peptide-specific T细胞,镀在96 - u型微量滴定板(配角),并进行细胞毒性检测活动标准的6个小时51Cr释放试验,利用自体髓肽脉冲EBV-transformed B细胞作为目标。100到200的整除μg /毫升的MBP83 - 102和MOG63 - 87肽用于脉冲目标细胞。效应/目标比例为1:20。自发溶解一般在总数的20%51Cr公司。
统计分析。
恶化率与使用χARPs进行评估2测试。这种方法也被用来评估与加重亚型的相关性。Mann-Whitney测试用于评估磁共振成像参数的差异,差异的方差分析研究免疫标记在不同时间点测量及其与临床的关系。
结果。
感染和急性加重的风险。
总共有127感染记录在53例(88%),代表平均1.2感染/年。百分之五十二的感染发生在上呼吸道,尿路的42.5%,5.5%在胃肠道。127年传染病发作观察,可以记录感染的原因在73年(57%;见表上e 1首页网站www.首页neurology.org)。尿液文化是积极的,89%的患者尿路感染。rt - pcr、抽血化验,或者细菌培养确定35%的特定微生物引起的上呼吸道感染,和29%的代理负责胃肠道感染。共有124名急性加重发生49例(82%),导致恶化率平均每年1.2事件。这个人口的复发率观察治疗期间是1.68一年。52 127感染(41%)明显观察到与恶化有关。在这个人口可以文档的原因感染36的传染性52集(69%)。更高比例的传染性病原体的发现患者的尿路感染(90%),而,rt - pcr、抽血化验和细菌培养阳性,39%的患者上呼吸道感染和胃肠道感染患者的33%。所示表1ARP是与恶化的速度,增加三倍,相比之下,没有风险。当一个窄的时间窗口被认为是在感染(前2周2周后每个报告的第一症状感染)的风险增加到4.1(95%可信区间2.79到6.08;p< 0.0001)。符合观测的数据,大部分的攻击(73%)发生在第一次发病2周后临床感染(图1)。期间相比之下,星期3,星期5在感染后恶化率比例较低(或1.3;95% CI 0.71到2.39;p= 0.48)。病毒和细菌感染也同样与加重有关。此外,复发发生在ARP造成更严重和持续的赤字比加重发作ARP(外表2)。
共有59集对应于41个(48%)患者接受甲基强的松龙(MP)在研究治疗。统计分析执行一次MP-treated发作已被排除继续显示一个协会之间的感染和急性加重的发生或加重的亚型。数量不足的患者未接受免疫调节治疗(n = 8)在这项研究排除了适当的统计分析这种治疗对调查结果的影响。
在20个病人接受免疫调节药物(17),三个顺序进行了核磁共振成像,第一个就神经损伤报道与临床感染,第二个2周后,第三个12周后。所示图2,核磁共振研究证明增加Gd-enhancing病变在星期2的平均数,而值第一次接触和观察到第12周(p< 0.001)。同样,Gd-enhancing病变明显的平均数量大的时候第一次接触,而在第12周的观察。核磁共振成像病变患者之间均匀分布。此外,在14例(12下免疫调节治疗)Gd-enhancing病变在exacerbation-associated感染发作期间观察到的比较发生在ARP之外。这些14个病人构成子群的顺序进行了核磁共振的20名患者。没有观察到的差异在这14个病人之间人口或疾病特点和整个组的患者MRI研究,或源人口60名患者参加了这项研究。在星期2,意味着Gd-enhancing病变恶化时观察到的数量与感染有关的价值高于观察ARP(外p< 0.001;图2)。没有明显差异的病变观察到初始接触或两组在12周。
患者T细胞反应在系统性感染。
生产细胞因子和粘附分子表达的时间进程分析PBMC与特定的病毒或细菌Ag)刺激后执行期间在ARP发作和non-ARP攻击。结果在不同的患者,与不同的Ags刺激后,显示范围广泛。图3说明了一个代表性的案例。也观察到类似的结果27额外感染事件。所示图3,il - 12的数量,通过C TNFα,和IFN-γ分泌细胞收集的样本中,明显高于ARP发作期间,相比non-ARP袭击有关,或正常控制,最高产量在2周后出现感染。相比之下,无显著差异il - 4和il - 10分泌细胞数量的观察组间在同一时期。同样,特定的微生物Ag)刺激后,在LFA-1α和VLA-4表达显著增加T细胞收集的样本中,发现ARP发作期间,期间相比,那些获得non-ARP攻击或控制学科研究在同一时期(图3,D和E)细胞表达粘附分子的百分比显示趋势类似于平均荧光强度。然而,这些值没有显著差异,当病人组比较。TNFα,有趣的是,就像观察il - 12和IFN-γ生产、粘附分子的表达最高也观察到在2周后出现感染。此外,如图3 f中,观察到了相似的变化MMP-9血清水平。相比之下,在整个研究血清MMP-2浓度保持稳定。没有显著区别与醋酸glatiramer接受interferon-β和那些接受治疗的病人被观察到。
图3。(a - c)的纵向随访白介素,IFN-γ,TNFαsecreting-cells每105PBMC,多发性硬化(MS)患者和对照组,处于危险时期(ARP)和non-ARP发作,有关酶联免疫斑点试验确定。(D, E)时间进程的分析意味着LFA-1α和VLA-4注册每个细胞荧光强度在MS患者和控制,在ARP和non-ARP发作。(F)在不同时间点血清浓度MMP-9女士在随访期间患者和控制,在ARP和non-ARP发作。图展示了一个代表病人。分析进行了一式三份和数据提出了对应于平均值±SEM。
旁观者髓特异性T细胞的激活被认为发生在病毒或细菌感染由于局部细胞因子的生产。Transwell因此进行实验,以评估是否增强局部细胞因子的生产后由PBMCs autoreactive传染性Ag)刺激可能导致进一步激活T细胞和细胞因子分泌的改变他们的模式或影响其细胞毒性的能力(图4 - 6)。MBP, MOG-specific T细胞系刺激在下议院的轻快的transwell板高频同源肽的浓度。从第2周PBMCs postinfection被刺激的特定传染病Ag)在参议院镀。3H-thymidine myelin-specific细胞增加了在过去的60小时试验的12到24小时期间,和评估在收获细胞增殖。所示图4一刺激PBMCs传染性Ag)在缺乏具体刺激autoreactive T细胞的生长没有影响MBP - MOG-specific T细胞。形成鲜明对比,当PBMCs刺激特定传染病和autoreactive T细胞同源self-Ag同时,扩散有显著增加,而刺激通过self-cognate肽。这些结果表明,除了存在传染性Ag)提供的非特异性刺激增殖所需的autoreactive T细胞激活同源Ag)。类似的结果观察与病毒刺激后,革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌Ag) (表3)。我们下一个检查是否TCR-mediated T细胞激活的强度是影响非特异性刺激传染性Ag)提供的。见图4 bMBP-peptide浓度提供最大的特异性T细胞系增殖的一种传染性Ag)刺激浓度明显低于所需的刺激与self-cognate肽。
图4。(一)MBP83 - 102旁观者刺激病毒抗原的分析。MBP扩散83 - 102特异性T细胞系,在存在和缺乏微生物刺激的情况下,评估在transwell实验材料与方法中描述。“细胞”代表一个未受感染的细胞溶解产物用于病毒Ag)控制做准备。数据显示的平均值±SEM的三个独立的实验。类似的结果观察61 T细胞系来自12个不同的病人。(B)使用类似条件的之前的实验中,扩散MBP83 - 102特异性T细胞是评估使用不同数量的同源多肽。数据显示意味着±SEM的三个独立的实验。类似的结果观察38 T细胞系来自12个不同的患者,与病毒或细菌抗原刺激后(革兰氏阳性和革兰氏阴性)。
图5。生产TNFαIFN-γ,il - 10, IL-17 MBP83 - 102特异性T细胞系在transwell评估实验材料与方法中描述,在存在和没有传染性Ag)刺激。数据代表三个独立实验的均值±SEM。类似的结果观察22额外T细胞系来自7个不同的患者,与病毒或细菌抗原刺激后(革兰氏阳性和革兰氏阴性)。
图6。MBP引起的细胞毒性83 - 102和MOG63 - 87T细胞系的存在和没有前一个微生物刺激。细胞毒性试验进行中描述的材料和方法。两个独立的实验之一产生相似的结果。类似的结果也观察到24额外T细胞系来自7个不同的患者,与病毒或细菌抗原刺激后(革兰氏阳性和革兰氏阴性)。
接下来我们分析不同细胞因子的表达水平由单个细胞,存在和没有传染病Ag)刺激。测量TNFαMBP和IFN-γ生产83 - 102和MOG63 - 87特异性T细胞系使用细胞内染色也证实在传染病Ag)刺激,肽浓度提供最大cytokine-expressing细胞百分比明显低于刺激所需的浓度与self-cognate肽,复制扩散实验结果观察到(图5中,A和B)。相比之下,il - 10只产生强烈的识别信号的条件下最大同源多肽刺激,和不会受到传染的存在Ag)刺激(图5 c)。有趣的是,通过MBP IL-17生产83 - 102和MOG63 - 87特异性T细胞是由微生物引起的刺激,但不会受到刺激与同源多肽。相比之下,IL-17产生T细胞的有丝分裂原,即PMA / ionomycin PHA和一个(图5 d)。
额外的实验来确定细胞毒性的MBP83 - 102和MOG63 - 87T细胞系也受到传染性Ag)刺激。如图所示为扩散之前,TNFα,IFN-γ生产,提供最大的肽浓度细胞毒性反应显著低于病毒或细菌的存在刺激刺激所需的浓度比独自self-cognate肽(图6中,A和B)。
讨论。
了多方面的证据表明,女士,就像其他自身免疫性疾病,可能是由微生物引起的感染。3然而,试图建立一个直接感染流行病学关联和病因一直受到女士的可能性完全清除涉及传染病发生很久以前免疫病理或自身免疫的发展。然而,临床和流行病学的证据仍然支持发展之间的联系的感染和自身免疫性疾病的发作或恶化等。3、6、11
尽管这项研究的地理区域执行中间女士的发病率,而大多数的患者(87%)接受了免疫调节治疗,显著升高相对危险度(RR = 3.2)急性加重女士在ARP还观察到,在之前报道的范围值下降(1.3到3.4)。6、12 - 15这项研究还显示,急性加重相关传染病发作导致更严重和持续的神经功能恶化。高攻击频率和更长期复发与不完全恢复与贫穷相关的结果。16、17之间的关系恶化的速度和程度的残疾支持观察显示,高水平的疾病的MRI病灶发展预测临床结果更糟糕。18此外,复苏时最大的复发的几率下降2至4周内;反之,增加攻击持续时间似乎减少复苏的潜力。19
之间存在联系infection-associated加重故障BBB和MRI炎症活动的证据仍然是有争议的。13、14我们的研究结果表明显著增加的平均数量Gd-enhancing病变观察到星期2,在感染相关性急性加重。缺乏活动增强MRI观察感染后患者女士在先前的研究14也许是由于时间的差异或严重的传染性事件本身,或者特定传染病的性质与复发相关。
这个未来的探索性研究的主要弱点是缺乏致盲的判断发生和复发的严重程度及其与感染的关系。然而,病人被要求记录任何新的女士或感染的症状日记,当时每个神经评估访问期间。虽然这信息不能替代协议致盲,它允许验证患者的主观反应,并提供足够的证据符合研究。
传染性病原体的机制可能激活autoreactive T细胞分为不同的类别:第一个调用病毒和宿主之间大Ags称为分子拟态。20、21或者,可能诱发或激活autoreactive T细胞的感染机制常见许多传染性病原体,如暴露在高水平的炎症细胞因子在网站,或生产有能力修改淋巴细胞的趋化因子迁移模式。这种机制被称为“旁观者”机制。22 - 24最后,微生物超级抗原可以引起非特异性T细胞刺激以及表达特定Vβ段,包括易感细胞特定self-Ag。25
这里给出的结果表明,尽管微生物感染似乎能够诱导促炎细胞因子分泌模式,细胞因子本身不太可能推动经济扩张或功能激活的T细胞在没有同源抗原。这些观察扩展从先前的研究在动物模型中发现,表明il - 12的异位表达,2,或TNFα胰腺β细胞不自发激活anti-self /病毒T细胞,未能打破抗原特异的宽容CD8 T细胞。然而,一旦自身免疫是由感染引起的淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒),Ag-specific anti-self /病毒诱导T细胞,导致更严重的胰岛素依赖型糖尿病。代谢途径女士的冠状病毒模型的证据,进一步表明,CD4 T细胞在中枢神经系统脱髓鞘要求Ag)识别,因为,尽管能够进入CNS旁观者CD4 T细胞未能引起髓鞘脱失,因为他们只有部分激活。29日有趣的是,我们的数据也表明,存在一个传染病,MBP - MOG-peptide特异性T细胞系被激活肽浓度远低于那些成功激活所需的同源多肽。autoreactive T细胞的体外多动症会从不同的T细胞受体的耦合,增加应对监管- 2通过IL-2Rα链的表达,或从一个总体增加活动性upregulation后不同costimulatory分子。这些不同的假设是目前正在接受调查。
我们的数据显示没有区别病毒和细菌感染与复发有关。几项研究描述重要的先天和适应性免疫系统激活特定组件的细菌和病毒的结构,即,LPS, non-methylated CG-rich DNA (CpG), or double stranded RNA, which may have a role in triggering events that lead to self-specific immune response induction.30.然而,与我们的研究结果相比,之前的研究表明,大多数的传染性疾病,引发女士攻击通常上呼吸道或胃肠道在自然界中,大概病毒。尿路感染还没有发作有关。6、12、14调和这些差异可以辩称,这些差异可能是由于不同的患者群体的遗传背景登记在这些研究中,或传染性病原体的性质与疾病活动增加有关。
脚注
附加材料与本文可以发现首页网站。去www.首页neurology.org和向下滚动8月22日发行的目录找到本文的标题链接。
这篇文章曾发表在电子格式作为加快E-Pub 7月26日,2006年www.首页neurology.org。
披露:作者报告没有利益冲突。
收到2005年12月23日。
2006年3月27日接受的最终形式。
