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2004年8月10日,gydF4y2Ba ;63 (3)gydF4y2Ba 文章gydF4y2Ba

14-3-3蛋白质的敏感性测试不同亚型的零星克雅二氏症gydF4y2Ba

r·j·卡斯特拉尼gydF4y2Ba,gydF4y2Bam·科鲁奇gydF4y2Ba,gydF4y2Baz谢gydF4y2Ba,gydF4y2Baw .邹gydF4y2Ba,gydF4y2Bac·李gydF4y2Ba,gydF4y2Bap . ParchigydF4y2Ba,gydF4y2Ba美国CapellarigydF4y2Ba,gydF4y2Bam·帕斯托雷gydF4y2Ba,gydF4y2Bam·h·拉赫巴尔gydF4y2Ba,gydF4y2Bas . g .陈gydF4y2Ba,gydF4y2Bap . GambettigydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2004年8月9日,gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000135153.96325.3BgydF4y2Ba
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文摘gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba14-3-3蛋白的增加在CSF作为诊断测试克雅氏病(CJD),但14-3-3的敏感性和特异性测试是有争议的。争议的原因之一可能是最近建立了异质性的零星库贾氏症。CSF 14-3-3蛋白之间的关系和零星的库贾氏症亚型,杰出的电泳淌度蛋白酶K-resistant朊蛋白(PrP)gydF4y2BaScgydF4y2Ba)和基因型朊病毒蛋白基因的密码子129年,尚未阐明。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba作者研究了14-3-3蛋白测试90年零星库贾氏症患者。PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba类型(1型或2型)和基因型多态密码子129年每个病人测定。朊病毒基因序列突变被排除在外。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba作者的研究结果表明,14-3-3测试的敏感性较高患者的分子特性的经典零星库贾氏症患者比nonclassic库贾氏症亚型。似乎与PrP的区别gydF4y2BaScgydF4y2Ba类型和129密码子的基因型。疾病持续时间在14-3-3测试之前可能也有影响,因为这是经典短零星库贾氏症。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba克雅二氏症临床亚型解释时应考虑14-3-3测试的结果。gydF4y2Ba

克雅氏病(CJD),最常见的人类朊病毒疾病,特点是亚急性神经恶化,大脑灰质的海绵状变性,积累蛋白酶K-resistant朊蛋白(PrP)gydF4y2BaScgydF4y2Ba)。大多数库贾氏症病例发生零星,没有朊蛋白基因(gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba)突变和没有接触外源性朊病毒的历史。最近的研究的零星库贾氏症(sCJD)从我们的实验室已经确定特定疾病亚型蛋白酶电泳淌度的基础上K-resistant PrPgydF4y2BaScgydF4y2BaPrP,这是截然不同的gydF4y2BaScgydF4y2Ba1型和2型gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba基因型在129密码子。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba在最常见的sCJD分子亚型,PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba是1型,患者纯合子蛋氨酸129密码子(sCJDMM1)。这种亚型,连同sCJDMV1分子亚型,与经典关联库贾氏症的临床表型,特点是先进的发病年龄和快速课程和演示,包括认知能力下降和脑电图周期性大幅波(PSW)排放。结合,sCJDMM1 sCJDMV1 sCJD∼占所有病例的70%。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba与少典型库贾氏症相关的其他分子亚型的临床表型,通常有一个年轻的发病年龄(sCJDVV1),在演示(sCJDMV2和sCJDVV2)共济失调,较慢的过程,缺乏PSW脑电图检查。gydF4y2Ba

临床表现的异质性使得sCJD挑战性的诊断。额外的混杂因素是缺乏可靠的诊断测试除了脑组织的病理组织检查。取得了相当大的努力,确定可靠的标记sCJD使用脑脊液或外围组织。而PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba还有待持续脑脊液中发现,其他标记,包括14-3-3蛋白、s - 100蛋白特异性神经元烯醇酶,和τ蛋白,已报告为sCJD的诊断非常有用。gydF4y2Ba3 - 6gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba其中,CSF 14-3-3测试中最一致的结果表明sCJD病人,尽管其他一些神经系统疾病也被证明与CSF 14-3-3蛋白的增加。gydF4y2Ba7 - 10gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba

14-3-3蛋白属于酸性30-kDa蛋白质的一个高度保守的家庭,扮演着重要的角色在细胞分化、增殖和信号转导。gydF4y2Ba11-22gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba它也已被证明能够调节病原反应酶在儿茶酚胺和5 -羟色胺的生物合成。gydF4y2Ba23日,24日gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba14-3-3蛋白在老鼠的大脑,以及它的同源蛋白gydF4y2Ba果蝇gydF4y2Ba突触前已本地化,剑头,表明神经传递的作用。gydF4y2Ba25日,26日gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba

有限的数据对14-3-3蛋白在诊断的敏感性和特异性sCJD是可用的。最初描述的CSF 14-3-3库贾氏症显示敏感性96%,特异性96%。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba不包括痴呆症+最近中风患者后,特异性增加到99%。然而,病人选择基于临床数据,如在上述研究中,可能导致一个代表经典的表型,这只由∼70%的病人,在排除非典型的病人。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba因此,更严格的描述sCJD患者表示,包括确认sCJD的诊断和sCJD亚型的决心,敏感性和特异性之前画公司的结论。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba调查人员在德国已经在类似的方式收集数据,最近报告了他们的发现有限数量的病人。gydF4y2Ba28、29gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba

我们已经确定的14-3-3蛋白水平的CSF附加特征明显肯定证明和sCJD检查患者CSF 14-3-3蛋白和sCJD分子亚型之间的关系和比较14-3-3蛋白的敏感性测试的经典与sCJD其他亚型的亚型。gydF4y2Ba

方法。gydF4y2Ba

病人的选择。gydF4y2Ba

研究的90名患者选择检查国家朊病毒疾病病理学监测中心(NPDPSC)∼3年,获得premortem CSF和固定和不固定的脑组织获得尸检或活组织检查(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。11 90名受试者的研究最初在博洛尼亚的神经科学系,意大利,NPDPSC后续分析。十五岁的90名患者检查后在美国国立卫生研究院14-3-3蛋白从几个病人和对照组比较分析在两个中心确定结果的恒常性。sCJD亚型的诊断是绝对成立于所有患者PrP的免疫印迹分析gydF4y2BaScgydF4y2Ba从大脑样本和gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba测序建立PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba类型、129密码子的基因型和排除致病突变的存在(见gydF4y2Ba表2gydF4y2BasCJD命名法和gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba分子遗传类型与相应的表型特征)。gydF4y2Ba1、2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba

表1gydF4y2Ba零星的病例库贾氏症检查显示为道达尔和细分的6个分子亚型,与相应的灵敏度14-3-3蛋白测试gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba

表2gydF4y2Ba术语和缩写词用于识别零星库贾氏症和相应的疾病表型的亚型gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba

表3gydF4y2Ba零星的库贾氏症的分子亚型与相应的表型特征gydF4y2Ba

分子遗传分析。gydF4y2Ba

的编码区gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba在所有病人放大PCR如前所述,gydF4y2Ba1、2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba和产品可视化在1%琼脂糖凝胶来检测潜在的插入突变或缺失。突变也排除了直接测序gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba。基因密码子129在所有患者检查与限制性内切核酸酶消化gydF4y2Ba规划的gydF4y2Ba我或测序gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba编码区。gydF4y2Ba

PrP的免疫印迹分析gydF4y2BaScgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

免疫印迹分析PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba1型和2型执行所述使用大脑皮层单独或连同其他大脑区域。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba

14-3-3蛋白免疫印迹分析。gydF4y2Ba

14-3-3蛋白分析与小最初描述的修改。gydF4y2Ba27gydF4y2BaCSF在1 ml整除离心机在14000年gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C 5分钟,40μL上层清液加入20μL样品缓冲和煮10分钟。后钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page) 12% Tris-glycine Mini-gels (Novex,沃兹沃思,哦),蛋白质被转移到止动剂P转移膜(微孔、Billerica MA)。膜被孵化与多克隆抗体的β-isoform antirabbit 14-3-3蛋白(圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA),其次是二次抗体(驴antirabbit免疫球蛋白G (Ig)结合辣根过氧化物酶;Amersham,皮斯卡塔韦,新泽西州),使用增强化学发光+开发的检测系统(Amersham)。所有样品都是在重复运行连同以下控制:积极从确认库贾氏症主题(可检测14-3-3蛋白质),负(探测不到14-3-3蛋白质证实non-CJD科目),和模糊(从non-CJD受试者有微量的14-3-3蛋白质)。14-3-3测试被认为是积极的只有当14-3-3免疫反应性相当与积极的控制。gydF4y2Ba

统计分析。gydF4y2Ba

的χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试是用来比较14-3-3测试的敏感性不同的亚型。当χ的假设gydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试是违反,确切概率法是使用。最后,两个示例gydF4y2BatgydF4y2Ba以及用于比较的平均持续时间在14-3-3测试之前和总持续时间之间的经典和nonclassic组。所有gydF4y2BapgydF4y2Ba值是基于一个双边显著性检验。gydF4y2Ba

结果。gydF4y2Ba

基因型。gydF4y2Ba

所有患者分类基础上与sCJD没有致病性突变后测序的朊蛋白基因(gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba开放阅读框,缺乏历史支持医源性库贾氏症的诊断,以及缺乏历史和免疫印迹数据表明新变异型克雅氏病。的基因密码子129透露58 MM患者,22 VV病人,和10 MV病人(见gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba类型。gydF4y2Ba

所有90名患者脑组织呈阳性蛋白酶K-resistant PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba1型或2型(gydF4y2Ba图gydF4y2Ba)。54个(60%)的患者与PrP有关gydF4y2BaScgydF4y2Ba1型,其余36例(40%)患者与PrP有关gydF4y2BaScgydF4y2Ba2型(见gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图gydF4y2Ba

图。免疫印迹分析蛋白酶K-resistant朊蛋白(PrP)gydF4y2BaScgydF4y2Ba)在大脑和14-3-3在脑脊液蛋白质。PrP(左)检测gydF4y2BaScgydF4y2Ba在零星的克雅二氏症患者的大脑(sCJD)。脑匀浆是由两个患者sCJD MM1和VV2表型和non-CJD控制病人。样本(PK−)未经处理或处理蛋白酶K (PK +),然后变性在十二烷基硫酸钠(SDS)样品缓冲和运行在SDS-polyacrylamide凝胶电泳(PAGE)凝胶(12%)。在西方发现了PrP乐队墨迹使用anti-PrP单克隆抗体3 f4。分子量的位置标记显示在左边。在PK-untreated样本(通道1、3和5),广泛的PrP乐队观察在所有科目分子量25至35 kDa。与PK处理后,三个PK-resistant PrP乐队gydF4y2BaScgydF4y2Ba代表diglycosylated monoglycosylated, unglycosylated形式出现在sCJD MM1(巷2)和sCJD VV2(巷4)病人而不是消极的控制(巷6)。MM1病人(巷2)显示PrP的电泳淌度模式gydF4y2BaScgydF4y2Ba1型,其特点是21 kDa unglycosylated带迁移,而VV2病人显示电泳淌度的PrP模式gydF4y2BaScgydF4y2Ba2型,特点是unglycosylated乐队在19 kDa迁移。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba(右)14-3-3蛋白的检测CSF sCJD患者。脑脊液样本sCJD科目(MM1和VV2)和控制病人,每次运行一式两份,分析了14-3-3蛋白的存在对西方墨迹使用一种对14-3-3蛋白多克隆抗体的方法详细描述部分。14-3-3蛋白在30 kDa迁移,发现在两个sCJD病人,MM1(车道7和8)和VV2(车道9和10),但不是在控制病人(车道11和12)。gydF4y2Ba

51例(56%)患者sCJDMM1或1/2 MV1分子亚型,与经典的sCJD(见相关gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。26例(29%)有sCJDVV2和sCJDMV2分子亚型与混乱的表型相关。10例(11%)有sCJDMM2,与长时间的表型特征,皮质的疾病,没有肌阵挛,和严重的海绵状结构,3例患者(3%)有sCJDVV1表型“早发性”。sCJDVV1病人通常也缺乏私人养老院工作人员通过脑电图和有一个相对较长的疾病持续时间与MM1 / 1/2 MV1患者相比,证明他们的包容nonclassic类别。gydF4y2Ba

14-3-3在脑脊液蛋白质。gydF4y2Ba

14-3-3测试是积极的在78年的90年sCJD病人检查,对应于一个总体敏感性为87%(见gydF4y2Ba图gydF4y2Ba(左)和gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。当90名患者被分为六个sCJD分子子组根据PrP相结合gydF4y2BaScgydF4y2Ba类型和基因密码子129,14-3-3的敏感性测试在这些团体MM1, 94% (45/48);1/2 MV1, 100% (3/3);MV2, 57% (4/7);VV2, 84% (16/19);平方毫米,70% (7/10);和VV1, 100% (3/3;看到gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)。当我们检查了14-3-3测试灵敏度作为PrP的函数gydF4y2BaScgydF4y2Ba类型,我们发现高,94%(51/54科目),与1型PrP协会gydF4y2BaScgydF4y2Ba比2型PrP联系gydF4y2BaScgydF4y2Ba,75%(27/36的病人;gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01;gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba)。相反,当我们检查了测试作为基因型的函数gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba密码子129无论PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba类型,我们发现14-3-3测试在MM患者的敏感性为90% (52/58),VV患者(19/22),86%和70%的MV患者(7/10;gydF4y2BapgydF4y2Ba= NS)。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba

表4gydF4y2BaPrP 14-3-3的敏感性测试gydF4y2BaScgydF4y2Ba类型和零星的库贾氏症表型gydF4y2Ba

因为14-3-3蛋白测试是用来建立一个临床诊断,适当结合sCJDMM1似乎和1/2 MV1分子亚型,由经典sCJD临床表型特征(例如,先进的发病年龄,快速,演讲中,认知或视觉障碍和PSW EEG),和单独的这两个亚型从其他sCJD分子亚型,通常缺乏PSW和肌阵挛gydF4y2Ba1、2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba在演讲,更异构(例如,著名的共济失调或脑干迹象,慢慢进步的认知能力下降,发病年龄和早期)。混乱的亚型,sCJDVV2 sCJDMV2, nonclassic变异中相对普遍,占∼24%的零星库贾氏症病例。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba他们属于nonclassic变异,因为1)缺乏私人养老院工作人员和在疾病早期肌阵挛;2)认知能力下降,出现只经过几个月的疾病;3)经常长疾病持续时间;4)脑干和小脑表示,可能延迟诊断;和5)不同的神经病理学绝对区别于经典的亚型。gydF4y2Ba1、2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba总体而言,在经典sCJD 14-3-3蛋白的敏感性测试为94%(48/51)患者比例为77%(30/39)与nonclassic表示(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.025;看到gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

经典的分离nonclassic表型不同疾病进一步合理的时间在这两个子组的病人检查在我们的研究中。平均总疾病持续时间在我们所有的患者为5.6±5.5个月的平均持续时间在14-3-3测试之前3.6±4.0个月(gydF4y2Ba表5gydF4y2Ba)。相反,总持续时间和14-3-3测试前的平均持续时间分别为3.7±3.3个月和2.3±2.1个月的经典主题。两人都是不同的(gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.006,gydF4y2BapgydF4y2Ba从8.7±7.1 = 0.001)月总持续时间和6.2±5.7月之前14-3-3的测试持续时间nonclassic病人(见gydF4y2Ba表5gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba

表5gydF4y2Ba14-3-3测试和总之前疾病持续时间gydF4y2Ba

试图回答这个问题是否14-3-3-negative患者对临床症状不同,我们从八14-3-3-negative患者来说,收集临床资料详细的临床记录是可用的(gydF4y2Ba表6gydF4y2Ba)。虽然缺乏14-3-3-negative患者排除了统计评价,各种临床症状可涉及的皮质功能障碍(如认知能力下降,视觉幻觉,演讲和语言困难)表示,可参考的迹象,脑干(如眩晕)和小脑(如共济失调)。两个病人被描述为在脑电图私人养老院工作人员,而其他四人则非特异性的脑电图变化。患者的两个私人养老院工作人员,一个是MM1(预期),而另一个是平方毫米。有些病人肌阵挛,尽管惊吓肌阵挛不是专门寻求或报道的14-3-3-negative病人。- 14-3-3测试不能占的疾病持续时间在抽样之前因为疾病持续时间的范围在抽样之前14-3-3-negative患者3个星期到11个月之间。有趣的是,七八14-3-3-negative患者是女性。这是否将被证明是值得注意的,需要进一步的研究。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba

表6gydF4y2Ba14-3-3-negative对象数据gydF4y2Ba

讨论。gydF4y2Ba

我们报告14-3-3蛋白的敏感性测试,一个共同的但仍然有争议的CSF测试用于库贾氏症的临床诊断,sCJD不同分子亚型的变化。我们观察到一个更高的敏感性的分子亚型患者对应患者的典型表型sCJD与相应分子亚型患者相比nonclassic表型(94% vs 77%)。这在很大程度上是PrP的函数gydF4y2BaScgydF4y2Ba1型和2型,因为14-3-3测试是积极的,94%的与PrP sCJD科目gydF4y2BaScgydF4y2Ba1型和2型PrP sCJD的75%gydF4y2BaScgydF4y2Ba,而无显著差异在14-3-3敏感基因型在密码子129年发现(90%(52/58),86%(19/22)和70%(7/10)毫米,MV, VV基因型)。因此,PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba类型可能有更大的影响力比14-3-3蛋白测试gydF4y2Ba含有朊gydF4y2Ba密码子129基因型。这个结论被发现还建议14-3-3 sCJDMM1测试灵敏度出现不同的病人(94%)和sCJDMM2病人(70%),谁有相同的MM 129基因型,但不同的PrPgydF4y2BaScgydF4y2Ba类型,尽管显然需要更多的平方毫米的病人建立的意义。gydF4y2Ba

两项研究类似于我们之前执行。最近的两项研究gydF4y2Ba28gydF4y2Ba灵敏度96%患者的14-3-3测试的经典的分子概要和nonclassic表型患者敏感性67%,虽然分离成经典和nonclassic团体,我们为目的所做的临床相关性,并没有强调在这个研究。此外,当这些数据结合本研究的经典14-3-3敏感性之间的差距和nonclassic sCJD亚型变得更大,更高的意义。潜在的错误当比较数据从不同的实验室获得承认;然而,整体结果的相似性是值得注意的。同样,83%和50%敏感性sCJDVV2和sCJD MV2患者观察到在上述研究中,与各自的敏感性比较14-3-3蛋白在这项研究中,分别为84%和57%。鉴于这些sCJD亚型的小数字,没有结论是否MV2病人sCJD分子变异之间的敏感性最低可以达到。还应该指出,统计比较在14-3-3测试灵敏度nonclassic组由少量杜绝这样的病人,即使数据汇集从可用的研究。未来的研究有更多的病人应该阐明潜在的敏感性的差异罕见nonclassic子组。gydF4y2Ba

鉴于朊病毒疾病的罕见和监测中心在几个国家的存在,分析大量的朊病毒疾病患者需要比较的数据在不同的实验室。90名患者的研究在这项研究中,15人获得与美国国立卫生研究院合作,,获得来自博洛尼亚大学的11人。因此,采取了许多措施来保证数据的可比性。首先,使用的技术,包括选择主要抗体,在这三个中心都是相同的。其次,14-3-3蛋白的评估病人来自美国国立卫生研究院的检查与NPDPSC并行。美国国立卫生研究院和NPDPSC结果相同的结果。第三,调查人员训练在NPDPSC(最大功率和南卡罗莱纳州)进行的实验室检测11例病人的神经科学在博洛尼亚,和数据分析了在NPDPSC基于本研究中概述的标准。我们认为这些措施确保最大的实验室之间的可比性和整体的可靠性数据,因为它是在逻辑上不可能执行所有测试在一个中央位置。此外,良好的可比性研究之间甚至是一个较小的研究提出的类似的参数显示几乎相同的数据。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba因为技术是相同的,最可能的混杂变量在14-3-3分析研究将阈值水平之间建立了积极的和消极的反应。在我们的研究中,类似于其他的研究,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba我们需要积极的模棱两可的反应中遇到一些负面的控制,以提高特异性。经典的高百分比的积极反应库贾氏症在这项研究和协议与其他研究表明适当的灵敏度是保持这种方法。gydF4y2Ba

虽然我们的14-3-3数据敏感性与文献一致当nonclassic亚型排除在外,最近的一项研究问题的总体敏感性14-3-3测试sCJD的诊断。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba在这项研究中,作者指出53%的敏感性14-3-3测试32 sCJD患者。相反,低数量的研究患者(32例,其中18分析免疫印迹分析),在七个不同中心执行的测试是使用各种方法和阈值水平的积极性,零星的疾病和缺乏家庭的情况下没有通过基因检测,以及sCJD变异并不占排除与本研究比较深入。此外,尽管改变阈值水平的积极性,比如三明治immunochemiluminometric化验,必然影响灵敏度,我们保持一个明确的标准,积极的反应,仍然展示优秀的经典sCJD亚型的敏感性。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba这表明,敏感性在50 - 60%的区间可能导致部分包含任意高阈值的量化技术,除了等其他可能的因素包含更多的家族病例14-3-3负面或支持nonclassic病人转诊的偏见。这进一步说明一个问题:14-3-3蛋白在脑脊液是一个给定的数据点数量的病人,不能孤立地解释。gydF4y2Ba

14-3-3测试的不同敏感性的基础在不同sCJD亚型不能被识别。四个sCJD分子subtypes-MM1 1/2 MV1、VV1和MV2-that组合的敏感性88%(58积极/ 66总病人)脑皮层组织病理学评分,结合海绵状变性的半定量的分数,获得astrogliosis,神经元丢失,1.7(0到2.5级)。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba相比之下,在sCJDVV2, 14-3-3测试的灵敏度为84%,组织病理学评分为0.7,相比与其他四个亚型。这一发现表明,14-3-3的敏感性测试不一定相关的严重性sCJD大脑皮层组织病理学。同样,在sCJDMM2, 14-3-3的敏感性是70%,而这个亚型的脑皮层组织病理学评分高(1.95)。相反,sCJDMM2的海绵状变性大,经常支流,液泡和形态不同于细海绵状变性,存在于所有其他亚型。14-3-3测试灵敏度是否存在相关大脑皮层和细海绵状变性程度还有待确定。疾病持续时间或疾病进展的速度可能是另一个因素影响的敏感性14-3-3测试。总的来说,nonclassic sCJD亚型有大大延长疾病持续时间和临床诊断可能更困难,因为他们有更多的异构表示和低频的肌阵挛和典型的脑电图变化。由于这些原因,库贾氏症的诊断有可能在较长的时间间隔比经典sCJD发生之后。在这项研究中,14-3-3蛋白显著后执行测试(6.2±5.7个月)比经典nonclassic sCJD亚型(2.3±2.1个月)。因此,长期疾病持续时间或较慢的发展可能有负面影响的敏感性14-3-3测试。 In the present study, however, the range of disease duration before 14-3-3 sampling from 3 weeks to 11 months suggests that a negative test cannot be accounted for by disease duration. Similarly, the clinical signs in 14-3-3-negative patients did not specifically differ from the 14-3-3-positive patients. Further conclusions regarding the 14-3-3-negative patients are precluded by the small number of such patients and will require continued evaluation.

这项研究的结果表明,14-3-3测试更有利于患者的诊断比nonclassic典型临床表现。这强调病人的需要适当的回顾历史时解释14-3-3测试。在早期研究报告优秀的敏感性、特异性和预测价值14-3-3的测试中,各种可能的假阳性结果指出,这似乎是与病人的选择。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba在这方面,值得注意的是14-3-3的准确性测试似乎减少临床的确定性水平降低。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba同样,没有痴呆患者的CSF 14-3-3蛋白检测在一项研究中,被发现是不可靠gydF4y2Ba10gydF4y2Ba报告广泛的血管、炎症和神经退行性疾病的14-3-3测试是积极的。因此,14-3-3的上下文中解释时测试是有用的临床评价和其局限性的理解。gydF4y2Ba

我们的数据在14-3-3敏感性sCJD亚型与这个结论一致。总体来说,它们显示的测试是可靠的诊断的经典sCJD,而它可能是错误的-在相当数量的情况下的临床表现nonclassic sCJD。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

由美国疾病控制中心UR8 / CCU515004-01,美国国立卫生研究院的ag - 14359 - 02年,和查尔斯·s·布里顿基金。gydF4y2Ba

作者感谢Kimbra肯尼博士和已故的克拉伦斯•吉布斯博士在中枢神经系统研究的实验室,国家神经疾病和中风研究所,国家卫生研究院,提供的情况下,和安妮Fortino协助手稿准备。gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2003年7月2日。gydF4y2Ba
  • 接受gydF4y2Ba2004年5月14日。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

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